1. Inmunoglobulinas e.v.
en enfermedades autoinmunes
Antonio Vidaller Palacín
Servicio de Medicina Interna

2. Aumento de las aplicaciones terapéuticas en
enfermedades autoinmunes:
– Hematológicas
– Sistémicas
– Neurológicas
– Otras
A pesar de su éxito terapéutico y su amplio uso, no se
conoce con exactitud su mecanismo de acción.
45% de su uso en indicaciones “no aprobadas”
Introducción

3. Auto-anticuerpos naturales
Existen en el suero de los individuos sanos
Sin existir inmunización previa deliberada
Independientes de Ag externos
Suelen ser de clase IgG
Son más polirreactivos
Interaccionan con los idiotipos
Pueden inducir remielinización?
Inhiben las células B autoreactivas
Pueden eliminar moléculas, células y tumores

4. Mecanismos de acción

5. A) Intervención a nivel macrofágico

6. B) Intervención en células dendríticas
C) Intervención a nivel de linfocitos-T

7. D) Intervención a nivel de linfocitos-B

8. E) Bloqueo expresión citocinas, quimiocinas y
moléculas de adhesión

9. F) Interferencia activación complemento
G) Neutralización de superantígenos

10. H) Neutralización de Ac. Patógenicos
I) Neutralización de citocinas
L) Balance subpoblaciones T-helper

11. I) Neutralización de citocinas
J) Secuestro de autoantígenos
K) Inducción citotoxicidad celular mediada Ac.

12. NEJM 22 Nov 2012

13. NEJM 22 Nov 2012

14. NEJM 22 Nov 2012

16. TRATAMIENTO CON IGIV
Enfermedades inmuno-hematológicas
Enfermedades autoinmunes sistémicas
Enfermedades inmuno-neurológicas
Otras enfermedades con alteraciones inmunes

17. Enfermedades
HEMATOLÓGICAS

18. ANEMIAS
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNE
Respuesta variable
Faltan estudios controlados
SÍNDROME DE EVANS (A.H.A + plaquetopenia)
Respuesta buena
APLASIA SERIE ROJA

19. INJERTO CONTRA HUESPED
HIPOGAMMAGLOBULINEMIA EN LLC
HIPOGAMMAGLOBULINEMIA en TMO.

20. PÚRPURA TROMBOPÉNICA IDIOPÁTICA
DEFINICIÓN
Plaquetopenia, púrpura y sangrado
(debido a la producción de Ac. anti-plaquetas y la
destrucción autoinmune de las mismas y
probablemente a la producción deficitaria)

21. Petequias cutáneas Hemorragias
PÚRPURA TROMBOPÉNICA IDIOPÁTICA

22. Púrpura de Henoch-Schönlein

23. Diagnostico diferencial PTI
Falso recuento de plaquetas bajas
Causas mas comunes de trombocitopenia
Otras causas de trombocitopenia que imita PTI
Embarazo: gestacional, preeclampsia
Trombocitopenia inducida por farmacos
Infecciones virales
Hiperesplenismo por hepatopatía crónica
Mielodisplasia
Aplasia pura megacariocítica adquirida
Trombocitopenias congénitas
PTT-SHU
CID crónica
EDTA-dependiente

24. PTI AGUDA
INDICACIONES:
- Sangrado activo /importante
- <20.000 plaquetas
- No respuesta a CS en 4 sem
- Contraindicación CS
DOSIS:
400 mg/kg/d x 2d o
800 mg/kg/d (1 dosis)
INDICACIONES:
- Sangrado activo /importante
- <20.000 plaquetas
- No respuesta a CS en 2 sem
- Contraindicación CS
DOSIS:
400 mg/kg/d x 5d o
1 g/kg/d x 2d
INDICACIONES:
- Sangrado activo /importante
- <10.000 plaquetas
- 2-3 trimestre
DOSIS:
400 mg/kg/d x 5d

25. PTI CRÓNICA
TRATAMIENTOS CONVENCIONALES
Corticoides
Inmunosupresores
Esplenectomía
Romiplostin y eltrombopag
RESPUESTA: niños 62% buena respuesta
adultos, peor resultado
30% refractarios ( fármacos + esplenectomía )
50% episodios de sangrado
TRATAMIENTO CON IGIV: 400 mg/kg/d x 5 d o 1g/kg x 2 d (adultos)

26. ”
“Response to high dose intravenous
immune globuline in immune
thrombocytopenic purpura and
splenectomy

28. Response to high dose intravenous immune globuline in immune
thrombocytopenic purpura and splenectomy
AUTHORS:
Álvarez-Soto A; Vidaller A; Capdevila O; Petit J*; Masdevall C**.
Departments of Internal Medicine and Surgery **, Hospital Universitari de Bellvitge.
L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona. Spain.
*Department of Clinical Haematology. Institut Català d´Oncologia. L’Hospitalet de
Llobregat. Barcelona. Spain.
Correspondence and phone calls should be addressed to:
Ana Álvarez Soto
Department of Internal Medicine. Hospital Universitari de Bellvitge. Feixa Llarga
s/n . L´Hospitalet del Llobregat. Barcelona. 08907. Spain.
Telephone number : +34686384754
E-mail: aas_72@hotmail.com
Keywords: idiopathic thrombocytopenic purpura; splenectomy; intravenous
immune globulin.

29. ABSTRACT
Objective
Splenectomy is the most effective treatment for idiopathic thrombocytopenic purpura
(ITP) patients who fail to respond to initial medical therapy. We analysed the positive
predictive value of response to intravenous immune globulin (IVIG) in ITP
splenectomized patients.
Subjects and Methods
A chart record analysis of 88 ITP patients treated with splenectomy between 1990 and
2004 in a third level hospital setting was done. We reviewed only ITP patients
previously treated with IVIG. The response to IVIG was evaluated at the third day
after infusion; and response to splenectomy at one, six and twelve months. Patients
were classified as responders (>50 x 109
platelets/L) and non-responders (<50 x 109
platelets/L).

30. Table 1. Patient´s characteristics (n=44).
Gender (male/female) 17/27
Median age at splenectomy (years) 51.6 (18-78)
Median platelet count before IgG administration (x 109
/L) 20.25
Median platelet count three days after IgG administration (x 109
/L) 111
Median platelet count at splenectomy (x 109
/L) 107.5.
Responders to IVIG (no. of patients and %) 34 (72.3)
Responders 6 months after splenectomy (no. of patients and %) 33 (75)
Responders 12 months after splenectomy (no. of patients and %) 35 (79.5)
IVIG = intravenous inmune globulin.

31. Table 2. Response at six and twelve months of splenectomy according to
response to previous high dose of intravenous immune globulin treatment

32. Results
A total of 44 patients were included with a median age of
51.6 years (range 18-78) at the time of splenectomy. Ten out of
the 44 patients did not respond to IVIG. Five of the IVIG
responders failed to respond to splenectomy at one and 6
months, and three at 12 months. Sensitivity of IVIG response
as a predictor of the response to splenectomy was 80.5%,
87.8% and 88.6% at one, six and twelve months after
splenectomy, respectively. Specificity was 37.5%, 50% and
62.5% at one, six and twelve months after surgery.

33. Interpretation and conclusions
IVIG adminstration is an independent positive predictive
value of response at six and twelve months after
splenectomy. A good response to IVIG treatment is usually
associated with a positive response to splenectomy, but
even if therapy with IVIG has failed, splenectomy can be
effective.

34. Enfermedades AUTOINMUNES
SISTÉMICAS

35. Niños < 9 años
(A) Bilateral, non-exudative conjunctivitis with perilimbal sparing -
"conjunctival injection".
(B) Strawberry tongue and bright red, swollen lips with vertical
cracking and bleeding.
(C) Erythematous rash involving perineum.
(D) Erythema of the palms, which is often accompanied by painful,
brawny edema of the dorsa of the hands.
ENFERMEDAD DE KAWASAKI

36. (E) Erythema of the soles, and swelling dorsa of the feet.
(F) Desquamation of the fingers.
(G) Erythema and induration at the site of a previous vaccination
with Bacille Calmette-Gurin (BCG).
(H) Perianal erythematous desquamation.
COMPLICACIONES CARDIOVASCULARES:
10-25% ( VASCULITIS )
Linfadenopatías cervicales
ENFERMEDAD DE KAWASAKI

38. TRATAMIENTO CON IGIV ENFERMEDAD DE
KAWASAKI
ESTUDIO MULTICENTRICO RANDOMIZADO
(Newburger et al.)
Grupo A: nº casos: 84
IGIV 400 mg/Kg x 4d + AAS 100mg/Kg x2s
Grupo B: nº casos: 84 : AAS
RESULTADOS: Grupo A: Disminución Tª, leucocitosis y
neutrofilia. Aneurismas: 4%
Grupo B: Aneurismas: 18%
Otros estudios confirman estos resultados
IGIV, en dosis única de 2gr/kg. Debe administrarse
dentro de los 10 días primeros

39. IGIV EN LA DERMATOMIOSITIS
TRATAMIENTO HABITUAL: corticoides 80-100
mg/kg/d +/- inmunosupresores
(PRINCIPALES ESTUDIOS IGIV)
Cherin. Am J Med.Cherin. Am J Med. 1991: 20 casos
Dalakas. N Engl J Med.1993: 15 casos
ensayo controlado
dosis: 2 gr/kg/d x 2 días / mes
buena respuesta

44. IGIV EN EL LUPUS ERITEMATOSO
SISTÉMICO
DEFINICION: enfermedad autoinmune que afecta a
mujeres jóvenes, con múltiples afectaciones sistémicas:
piel, riñón, SNC, alteraciones hematológicas...Múltiples
autoanticuerpos y diversas anomalías inmunes han sido
identificadas (disminució de IL2, IL10, Complemento;
positividad para ANA, DNA, Sm.... )
TRATAMIENTO HABITUAL: corticoides y/o
inmunosupresores (+/- RTX), según gravedad

45. VASCULITIS SISTÉMICAS
DEFINICIÓN: las vasculitis sistémicas comprenden
un amplio grupo de síndromes caracterizados por
inflamación y necrosis de las paredes de los vasos
sanguíneos, con oclusión de su luz.
La clínica dependerá del tipo de vaso afecto
(pequeño, mediano o gran calibre)
Vasculitis ANCA +
Vasculitis ANCA - (peor respuesta ?)
TRATAMIENTO: corticoides, citostáticos, antiCD20
Intravenous immunoglobulin as adjunvant therapy for Wegener’s granulomatosis. Cochrane Database Syst Rev. 2013.

49. IGIV EN LAS VASCULITIS
↓ de los ANCAS
Efecto beneficioso probablemente por:
modificación daño vascular mediado por C
modulación de la red idiotipo-antiidiotipo
disminución producción citocinas
Principales estudios
Jayne.Lancet.1991: 9 casos; 1 Churg-Strauss
Jayne. J Autoimmunity: 16 casos

50. Enfermedades
NEUROLÍGICAS con
componente autoinmune

51. POLINEUROPATIA INFLAMATORIA
CRONICA DESMIELINIZANTE
(CIDP)
• Hasta la fecha: 284 pacientes han sido
tratados con Ig e.v. (Cochrane Review)
– Estudios controlados y randomizados con
diferentes dosis de Ig G e.v.
• Se aconseja tto. con Ig G e.v. 2g/Kg en 2-5
días para los pacientes con afectació
GRAVE o MODERADA
• + corticoides

52. NEUROPATIA MOTORA MULTIFOCAL
• NO responde al tto. con corticoides o RP
• Pocos estudios controlados y randomizados
• RECOMENDACIONES:
– Ig G e.v. 2g/Kg en 2-5 días, como 1ª linea
– Si responde favorablemente, deberá establecerse la
frecuencia del tratamiento de mantenimiento, según la
respuesta individual
• 1g/Kg cada 2-4 semanas
• 2g/Kg cada 4-8 semanas

53. NEUROPATIA DESMIELINIZANTE CON
PARAPROTEINEMIA (Banda Mo)
• Gammapatia monoclonal de significado incierto (MGUS) IgG, IgA,
IgM
• Se documenta BM en el 10% de los pacientes con neuropatia
periferica, que no es secundaria a otra enfermedad
• El 60% es del tipo IgM, y se define como neuropatia DISTAL
SIMÉTRICA desmielinizante
• Los que tienen BM IgG o IgA, se caracterizan por una afectacion
más PROXIMAL
• RECOMENDACIONES:
– IgG e.v. como tto. inicial en la PNPP IgM - BM

54. OTRAS ENFERMEDADES:
SINDROMES PARANEOPLÁSICOS:
– EATON-LAMBERT:
• Solo existe un estudio placebo-control
OTRAS ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS:
– Esclerosis Multiple: 2ª o 3ª linea
– Epilepsia resistente: 2ª linea

55. GUILLAIN-BARRÉ SD - TTO
• 1978:
– Mortalidad 10%
– Recambio plasmático (RP)
• 1989: diversos estudios
• 1992: estudios randomizados comparando Ig G
i.v. con RP; similares resultados con menos
efectos secundarios
• RECOMENDACIONES:
– Ig G i.v. 0.4g/Kg/ 5 dias o RP pueden usarse como 1ª
opción en el G-B
– RP con Ig G i.v. como combinación, no produce beneficio
extra
– Si existe recidiva tras tto. con Ig G i.v. deben ser tratados
con nueva tanda de IgG

56. IGIV EN EL TRATAMIENTO DEL
SÍNDROME DE GUILLAIN-BARRÉ

57. IgIV PF
n= 17 7
SEXO H/M 13/4 5/2
EDAD 49.1 +/- 17.5 49.57 +/- 11.9
EF inicio TTO 4 (2-5) 4 (2-5)
Tiempo evol. Inicio TTO 9.82 +/- 8.62 7.7 +/- 3.15
CMAP < 20% 4/17 1/5
Ventilación mecànica 4 2
Características de los pacientes (p=NS)

58. IgIV (17 pac.) PF (7pac.)
Elevación enzimas hepáticos 7 2
Hepatitis NA/NB 1 1
Rash 4 1
Infecciones 5 3
Alt. ritmo cardíaco 2 (FA, TPSV) 1 (FA)
Insuf. renal 0 2
Hiponametria 1 0
HTA 2 0
Proteinuria 1 0
Abandono tratamiento 3 2
Éxitus 1 1
Complicaciones de ambos grupos de tratamiento

62. MIASTENIA GRAVIS
DEFINICIÓN : enfermedad autoinmune que afecta la transmisión
neuromuscular mediante la producción de Ac. anti-receptor de
acetilcolina ( placa motora )
TRATAMIENTOS CONVENCIONALES
corticoide
inmunosupresores
timectomía
plasmaféresis

63. MIASTENIA GRAVIS
TRATAMIENTO CON IGIV
Nº de casos : > 60 ( inicio 1982 )
Respuesta favorable: 78%
- mejoría rápida
- duración: 49-90 días
Disminución título de Ac: 50%
Aumento CD16, CD8
No se recomienda como único tratamiento
Faltan estudios placebo/control

66. Otras enfermedades con
alteraciones inmunes

67. Dermatitis bullosa (sobretodo pénfigo)
Enfermedad autoinmune, caracterizada clínicamente por vesículoampollas
y erosiones localizadas en la piel y/o mucosas. Los paciente presentan
autoanticuerpos IgG circulantes en sangre periférica dirigidos contra
diferentes proteínas de los desmosomas, produciendo una rotura de las
uniones intercelulares entre los queratinocitos, y la aparición posterior de
ampollas.

68. Síndrome de fatiga crónica
Asma infantil ( Dosis: 2gr/kg/d x 2 dias. Disminución corticoides )
AR juvenil ( Disminución síntomas generales )
Enfermedad de Crohn
Abortos recurrentes ( ACA +, ACA - )
SIDA infantil
Enfermedad de Alzheimer (autoAc frente a Abeta)
Intravenous Ig as a treatment for Alzheimer’s disease. Drugs 2010 (>360 casos tratados)
Naturally ocurring antibodies as therapeutics for neurologic diseases. AdvExpMedBiol 12
Immunotherapy for Alzheimer’s disease. Immunotherapy 2012
- Vacunas no eficaces por efectos 2arios.
- En estudio bapineuzumab y solanezumab: Ac monoclonal contra A-b-amiloide

69. Journal of Clinical Immunology, Vol. 24, No. 2, March 2004 (© 2004)
IVIG for Autoinmune, Fibrosis, and
Malignant Conditions: Our Experience
with 200 Patients
YEHUDA SHOENFELD1,2,3
and ILAN KRAUSE1

71. Alzheimer