Enfermedad relacionada con igg4

UNIVERSIDAD TÉCICA DE MANABÍ
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ESCUELA DE MEDICINA
INMUNOLOGÍA
DESCRIPCIÓN GENERAL DE LA ENFERMEDAD RELACIONADA CON
IGG4
AUTORA: PAOLA LISBETH FONSECA ALCÍVAR
INTRODUCCIÓN
La enfermedad relacionada con la
inmunoglobulina G4 (IgG4-RD) es una
condición mediada por el sistema
inmune cada vez más reconocida que
comprende una colección de trastornos
que comparten características
patológicas, serológicas y clínicas
particulares. Anteriormente se pensaba
que estos trastornos no estaban
relacionados. Las características
comúnmente compartidas incluyen
hinchazón tumoral de los órganos
afectados, un infiltrado
linfoplasmacítico enriquecido en células
plasmáticas positivas para IgG4 y un
grado variable de fibrosis que tiene un
patrón "storiform" característico.
Además, se encuentran concentraciones
séricas elevadas de IgG4 en 60 a 70 por
ciento de los pacientes con IgG4-RD.(1)
La mayoría de los pacientes responden a
los glucocorticoides, particularmente en
etapas tempranas de la enfermedad. En
algunos subconjuntos de enfermedades
de órganos (p. Ej., Pancreatitis), la
capacidad de respuesta de los
glucocorticoides se ha considerado un
criterio de diagnóstico para el trastorno.
Sin embargo, muchos pacientes
experimentan una enfermedad recurrente
durante o después de los estrechamientos
de glucocorticoides, y la morbilidad por
glucocorticoides es sustancial.
Las principales presentaciones de esta
condición proteica, que a menudo afecta
a más de un órgano, incluyen:
● Pancreatitis autoinmune tipo 1
(relacionada con IgG4) (AIP).
● Enfermedad de la glándula salival, que
puede presentarse como un
agrandamiento importante de las
glándulas salivales o como una
sialoadenitis esclerosante. La
constelación de agrandamiento lagrimal,
parótida y submandibular anteriormente
se denominaba enfermedad de Mikulicz
(o síndrome de Mikulicz). La hinchazón
aislada de la glándula submandibular se
denominó tumor de Küttner.(2)
● Enfermedad orbitaria, a menudo
complicada por proptosis debido al
agrandamiento de la glándula lagrimal,
la participación de los músculos
extraoculares u otro pseudotumor
orbital.
● Fibrosis retroperitoneal, que con
frecuencia ocurre en el contexto más
amplio de la periaortitis crónica y, a
menudo, puede afectar los uréteres, lo
que produce hidronefrosis y lesión renal.
El nombre preferido para la condición
general es la enfermedad relacionada con
IgG4. Sin embargo, se han empleado
múltiples nombres para describir esta
entidad. (3)Éstas incluyen:
● enfermedad relacionada con IgG4

● Enfermedad sistémica relacionada con
IgG4
● Síndrome IgG4
● enfermedad asociada a IgG4
● Enfermedad esclerosante relacionada
con IgG4
● Enfermedad esclerosante sistémica
relacionada con IgG4
● Enfermedad autoinmune relacionada
con IgG4
● Síndrome linfoproliferativo
multiorgánico positivo a IgG4
● enfermedad Hyper-IgG4
● Síndrome plasmático relacionado con
IgG4 sistémica
● Síndrome esclerosante relacionado con
IgG4 sistémica
● fibroesclerosis multifocal
● fibroesclerosis idiopática multifocal
Este tema proporcionará una descripción
general de las manifestaciones clínicas,
el diagnóstico y el tratamiento de la
enfermedad relacionada con IgG4 y
varias de sus entidades componentes. La
pancreatitis autoinmune tipo 1 (AIP,
pancreatitis relacionada con IgG4) y la
colangitis esclerosante relacionada con
IgG4 se discuten en detalle por separado
(ver "pancreatitis autoinmune"), al igual
que varias de las otras afecciones
asociadas con este trastorno. (Consulte
las revisiones de temas apropiadas).(4)
DEFINICIÓN E HISTOLOGÍA
Las características de la enfermedad
relacionada con inmunoglobulina G4
(IgG4-RD) son infiltraciones
linfoplasmacíticas densas con
predominio de células plasmáticas
positivas para IgG4 en el tejido afectado,
generalmente acompañadas de fibrosis y
la mayoría de las veces por flebitis
obliterante y aumento del número de
eosinófilos. Los niveles séricos de IgG4
son elevados (> 135 mg / dL) en
aproximadamente dos tercios de los
pacientes, mientras que una minoría
considerable de pacientes tienen
concentraciones séricas de IgG4
normales incluso antes del tratamiento, a
pesar de la presencia del típico cambios
histopatológicos en el tejido. Una buena
respuesta terapéutica inicial a los
glucocorticoides es característica,
particularmente si no se ha sobrevenido
la fibrosis tisular excesiva.(4)
La fibrosis asociada con IgG4-RD tiene
un patrón "storiform" característico,
tipificado por una apariencia de rueda de
carro de los fibroblastos dispuestos y
células inflamatorias. La eosinofilia
moderada del tejido también es común.
EPIDEMIOLOGÍA
La enfermedad relacionada con
inmunoglobulina G4 (IgG4-RD)
generalmente ocurre con mayor
frecuencia en hombres de mediana edad
y mayores. Esto es cierto para afecciones
como la pancreatitis autoinmune tipo 1
(relacionada con IgG4) (AIP), la fibrosis
retroperitoneal, la nefritis
tubulointersticial (TIN) relacionada con
IgG4 y muchas otras manifestaciones
orgánicas. Sin embargo, la distribución
del sexo difiere un tanto con respecto a
los pacientes con afectación de los
órganos de la cabeza y el cuello. Como
ejemplos, en pacientes con sialoadenitis
relacionada con IgG4 y enfermedad
oftálmica relacionada con IgG4, los
hombres y las mujeres parecen verse
afectados de manera más equitativa.(5)
En un estudio de 114 pacientes con
IgG4-RD, se compararon aquellos con

afectación limitada a una de varias
regiones (cabeza y cuello, torácica,
hepatopáncreatobiliar y retroperitoneal)
y aquellos con afectación sistémica (más
de una región) con respecto a varios
grupos demográficos y características
clínicas; las edades de los pacientes en
todos los grupos fueron similares, con
medias de 59 a 68 años (rangos 42 a
79).(6)Todos los grupos, aparte de los
pacientes con afectación de cabeza y
cuello, eran predominantemente
hombres (75 a 86 por ciento), pero el
grupo con solo enfermedad de cabeza y
cuello se dividió casi por igual (48 por
ciento hombres).
Más allá de estas afirmaciones generales,
la epidemiología de IgG4-RD requiere
una definición más detallada.
Inicialmente, el estudio de la condición
sufría de falta de definiciones,
nomenclatura incompleta y falta de
reconocimiento entre los médicos y
patólogos. Estos déficits se están
superando gradualmente y deberían
facilitar una comprensión más completa
de la epidemiología de la enfermedad.
Aunque la enfermedad ocurre con mayor
frecuencia en los hombres, el grado y la
gravedad de la enfermedad parecen ser
similares en hombres y mujeres. En una
serie de 125 pacientes con IgG4-RD
biopsiada, el número de órganos
implicados, el grado de elevación de
IgG4 en suero y el daño de IgG4-RD no
difirieron entre pacientes masculinos y
femeninos.(7)
PATOGENIA
La patogénesis de la enfermedad
relacionada con la inmunoglobulina G4
(IgG4-RD) es poco conocida; hallazgos
consistentes con un trastorno
autoinmune y un trastorno alérgico están
presentes. Se ha postulado que la IgG4
tiene un papel en la tolerancia a los
alérgenos y en las respuestas a ciertos
agentes infecciosos, pero su función
fisiológica es poco conocida. No se ha
identificado un objetivo autoantigénico
específico, y no está claro si los
anticuerpos IgG4 son patógenos. Un
consenso emergente sostiene que los
anticuerpos IgG4 en esta enfermedad no
son patogénicos, sino que representan
una respuesta de baja regulación a otro
proceso (s) primario (s). Las elevaciones
en las concentraciones de IgG4 en suero
y tejido no son específicas para IgG4-
RD; también se encuentran en trastornos
tales como la enfermedad de Castleman
multicéntrica, trastornos alérgicos,
granulomatosis eosinofílica con
poliangeítis (Churg-Strauss), sarcoidosis
y un gran número de otras
enfermedades.(7)
Los hallazgos en IgG4-RD que sugieren
autoinmunidad han sido particularmente
evidentes en pacientes con pancreatitis
autoinmune tipo 1 (IgG4), el trastorno
prototípico relacionado con IgG4,
incluida una asociación con un genotipo
específico de antígeno de
histocompatibilidad clase II. Los
anticuerpos antinucleares y los factores
reumatoides a veces están presentes, y se
han descrito autoanticuerpos contra la
lactoferrina y la anhidrasa carbónica II.
Algunos estudios han sugerido un
posible papel para el mimetismo
molecular que involucra a Helicobacter
pylori. Se informó la deposición de
complejos inmunes en el páncreas, los
riñones y algunos otros tejidos
afectados(8). Sin embargo, los estudios
de autoanticuerpos han sido
inconsistentes, y no hay evidencia
definitiva del papel de la autoinmunidad
en esta enfermedad.
La evidencia de una respuesta alérgica
incluye niveles elevados de citoquinas

Th2 en los tejidos afectados y mayores
cantidades de IgE sérica [19]. Además,
los pacientes con IgG4-RD tienen una
mayor prevalencia de rinitis alérgica y
asma bronquial. Hay un mayor número
de células T reguladoras (Tregs) en la
sangre periférica y un aumento de los
niveles de citocinas producidas por
Tregs, incluida la interleucina (IL) -10 y
el factor de crecimiento transformante
(TGF) -beta en los tejidos afectados. Las
citocinas Th2, Tregs e IL-10 ayudan a la
producción de IgG4. Hasta el 40 por
ciento de los pacientes con IgG4-RD
tienen una eosinofilia periférica. Sin
embargo, dos estudios han demostrado
que las células circulantes de memoria
Th2 en IgG4-RD están restringidas a un
subconjunto definido de sujetos que
tienen atopia concomitante.(9)
La identificación de una célula T
citotóxica CD4 + en IgG4-RD parece ser
un importante avance en la comprensión
de la fisiopatología de la enfermedad.
Las células T CD4 +, las células más
abundantes dentro de los tejidos
afectados, están dispersas a lo largo de
las lesiones de IgG4-RD. Una población
clonalmente expandida de linfocitos T
citotóxicos CD4 + tanto en la sangre
periférica como en las lesiones fibróticas
de pacientes con IgG4-RD sugiere que
estas células son fundamentales para la
enfermedad. Estas células T citotóxicas
producen productos tales como la
granzima B y la perforina. Además, la
IL-1,(10) TGF-beta e interferón-gamma
elaborados por estas células son todos
mediadores potencialmente importantes
de la fibrosis que forma una parte tan
dominante de la histopatología en IgG4-
RD. Las células T citotóxicas CD4 +
tienen SLAMF7, una molécula no
descrita previamente en las células T, en
su superficie. La molécula SLAMF7 se
ha descrito previamente solo en células
del linaje de células B.
Tomados en conjunto, esta información
sugiere la hipótesis de que las células T
citotóxicas CD4 + que orquestan la
enfermedad se sustentan por la
presentación continua de antígenos por
las células B y los plasmablastos. Una
respuesta de células T auxiliares
foliculares que está separada de los
linfocitos T citotóxicos CD4 + es
probable que sea responsable del
desarrollo de centros germinales dentro
de los ganglios linfáticos (y órganos
implicados)(10) y la producción de
citoquinas (por ejemplo, IL-4) que
conducen al Conmutador de clase IgG4,
que culmina en la creación de
plasmablastos que secretan IgG4 y
células plasmáticas de larga vida. La
depleción de células B a menudo no
conduce a la normalización completa de
las concentraciones séricas de IgG4
incluso después de la remisión clínica, lo
que implica que las células plasmáticas
de vida larga continúan produciendo esta
inmunoglobulina (y apoyando el
argumento, además, de que IgG4 en sí
misma no conduce la enfermedad).(11)
MANIFESTACIONES CLÍNICAS:
La enfermedad relacionada con la
inmunoglobulina G4 (IgG4-RD) puede
afectar uno o varios órganos. Los
pacientes a menudo se presentan con
desarrollo subagudo de una masa en el
órgano afectado (por ejemplo, un
pseudotumor orbital, una masa renal
similar a carcinoma de células renales,
lesiones nodulares en el pulmón) o
dilatación difusa de un órgano (p. Ej., El
páncreas). Múltiples órganos se ven
afectados en 60 a 90 por ciento de los
pacientes con IgG4-RD.(12) Los tejidos
afectados comparten características
patológicas particulares, aunque algunos

de ellos, como la fibrosis storiform, no se
encuentran tan comúnmente en los
tejidos como las glándulas salivales y los
ganglios linfáticos.
La linfadenopatía es común y los
síntomas de asma o alergia están
presentes en aproximadamente el 40 por
ciento de los pacientes. Los pacientes a
menudo se sienten bien en el momento
del diagnóstico y generalmente carecen
de fiebre.(13) Sin embargo, los pacientes
con enfermedad multiorgánica a menudo
pierden cantidades sustanciales de peso
(de 20 a 30 libras (alrededor de 9 a 14 kg)
durante meses) antes de identificar el
diagnóstico correcto. Los médicos
también deben estar atentos a la
posibilidad de que IgG4-RD pueda
imitar enfermedades reumáticas
autoinmunes como el lupus eritematoso
sistémico, el síndrome de Sjögren (SS) o
la granulomatosis con poliangitis. IgG4-
RD a menudo se reconoce
incidentalmente en base a un hallazgo
radiológico o examen histopatológico de
una muestra de tejido.(14)
IgG4-RD ha sido visto como poco
común, pero las manifestaciones de esta
enfermedad son cada vez más
reconocidas en casi todos los sistemas de
órganos. Muchas de las observaciones
iniciales con respecto a esta condición se
realizaron en pacientes con pancreatitis
autoinmune (AIP), que a menudo se
presenta como una masa pancreática o
como una ictericia obstructiva indolora,
y se puede confundir con el cáncer de
páncreas. Informes adicionales se han
centrado en pacientes con afectación de
la glándula salival y lagrimal,
anteriormente denominada enfermedad
de Mikulicz (o síndrome de Mikulicz),
que alguna vez se pensó que era un
subconjunto de SS.(12) Dichos pacientes
pueden presentar, por ejemplo,
agrandamiento de la parótida prominente
o de la glándula submandibular. Los
términos dacrioadenitis relacionada con
IgG4 y sialoadenitis relacionada con
IgG4 ahora se usan en lugar de la
enfermedad de Mikulicz. La
dacrioadenitis y la sialoadenitis
relacionadas con IgG4 no ocurren
invariablemente juntas.(7)
Trastornos asociados a IgG4-RD: las
afecciones descritas previamente que
representan manifestaciones de IgG4-
RD y la nomenclatura, cuando no se
indica de otro modo, incluyen:
● AIP tipo 1 (relacionado con IgG4)
● Colangitis esclerosante relacionada
con IgG4
● Enfermedad de Mikulicz
(dacrioadenitis y sialoadenitis
relacionadas con IgG4)
● Sialadenitis esclerosante (tumor de
Küttner, enfermedad de la glándula
submandibular relacionada con IgG4)
● Seudotumor orbital inflamatorio
(inflamación orbital relacionada con
IgG4 o pseudotumor inflamatorio
orbital)
● Dacrioadenitis esclerosante crónica
(agrandamiento de la glándula lagrimal,
dacrioadenitis relacionada con IgG4)
● Un subconjunto de pacientes con
fibrosis retroperitoneal "idiopática"
(enfermedad de Ormond) y trastornos
relacionados (fibrosis retroperitoneal
relacionada con IgG4, mesenteritis
relacionada con IgG4)
● Aortitis esclerosante crónica y
periaortitis (aortitis o periaortitis
relacionadas con IgG4)
● Tiroiditis de Riedel (enfermedad
tiroidea relacionada con IgG4)

● Neumonitis intersticial relacionada
con IgG4 y pseudotumores inflamatorios
pulmonares (enfermedad respiratoria
relacionada con IgG4)
● Enfermedad renal relacionada con
IgG4 (incluida la nefritis
tubulointersticial [TIN] y la
glomerulonefritis membranosa [GN]
secundaria a IgG4-RD)
● hipofisitis relacionada con IgG4
● paquimeningitis relacionada con IgG4
● Enfermedad destructiva de la línea
media relacionada con IgG4(15)
Las estimaciones de la frecuencia
relativa de diferentes manifestaciones
dependen de la perspectiva particular de
la enfermedad índice que se estudia.
Como ejemplo, un estudio de pacientes
con AIP encontró una participación
extrapancreática frecuente, que incluía
linfadenopatía hiliar (80 por ciento),
lesiones del conducto biliar
extrapancreático (74 por ciento),
lesiones lagrimales y de las glándulas
salivales (39 por ciento), hipotiroidismo
(22 por ciento) y retroperitoneal fibrosis
(13 por ciento). Por el contrario, se
encontró AIP en solo el 17 por ciento de
los pacientes estudiados con enfermedad
lagrimal, parotídea o submandibular
relacionada con IgG4, y nefritis
intersticial (17 por ciento) y neumonitis
intersticial (9 por ciento) también se
observaron en este grupo.(7)
Linfadenopatía: la linfadenopatía
asintomática relacionada con IgG4 es
frecuente y ocurre en el 80 por ciento de
los pacientes con AIP. La linfadenopatía
generalmente se observa junto con otras
manifestaciones clínicas o de laboratorio
del síndrome, pero puede ser la
manifestación inicial o única. Las
biopsias de los ganglios linfáticos a
menudo son problemáticas de interpretar
con respecto al diagnóstico de IgG4-RD
porque rara vez sufren la fibrosis
storiform que es tan altamente
característica de IgG4-RD, y se pueden
encontrar grandes cantidades de células
plasmáticas IgG4 + en múltiples
enfermedades en las cuales IgG4-RD no
es el diagnóstico. Siempre que sea
posible, la biopsia debe realizarse en
órganos distintos de los ganglios
linfáticos con el fin de establecer el
diagnóstico de IgG4-RD.(16)
En un estudio de 114 pacientes con
afectación orgánica variada, la
linfadenopatía estaba presente en el 41
por ciento de los pacientes. Los síntomas
ocasionalmente ocurren debido al efecto
de masa de los ganglios agrandados; los
nodos individuales generalmente no
tienen más de 2 centímetros de diámetro,
pero pueden llegar a medir hasta 5
centímetros. Por lo general, participan
múltiples grupos de ganglios linfáticos;
los mediastinales, hiliares,
intraabdominales y axilares son los más
comunes y se pueden ver fácilmente al
explorar con galio. La linfadenopatía
generalmente no es sensible y los nodos
en sí mismos son elásticos en lugar de
duros.
Se pueden observar cinco patrones
histológicos, que presentan abundantes
células positivas para IgG4; la mayoría
tiene infiltración de eosinófilos. La
histología es similar a otros tejidos
afectados, excepto que generalmente no
hay esclerosis ni flebitis. Los patrones
incluyen:
● Tipo I - Enfermedad de Castleman
multicéntrica
● Tipo II - Hiperplasia folicular
● Tipo III - Expansión interfolicular

● Tipo IV - Transformación progresiva
de centro germinal
● Tipo V: tipo pseudotumor inflamatorio
nodal
Los pacientes con linfadenopatía pueden
presentar IgG4 sérica elevada, IgG e IgE
séricas, hipergammaglobulinemia
policlonal y elevaciones en la velocidad
de sedimentación globular (ESR).
El diagnóstico diferencial en pacientes
con linfadenopatía generalizada incluye
sarcoidosis, enfermedad de Castleman
multicéntrica, infección (p. Ej.,
Tuberculosis) y linfoma u otra neoplasia
maligna. La linfadenopatía relacionada
con IgG4 se distingue de estas afecciones
por la modesta ampliación de los
ganglios linfáticos, las distinciones
histológicas en la biopsia, la falta de
características constitucionales y la
respuesta clínica generalmente llamativa
a los glucocorticoides. Los pacientes con
adenopatía hiliar bilateral pueden
simular sarcoidosis. (17)
Pancreatitis autoinmune: AIP tipo 1
(relacionada con IgG4) es la forma
prototípica de IgG4-RD. La prevalencia
de esta condición en Japón se ha
estimado en 0,82 por cada 100.000
personas, pero es probable que esta sea
una subestimación a medida que
aumenta el reconocimiento clínico de
este trastorno. Se han distinguido dos
tipos de AIP; la forma asociada con
IgG4-RD es tipo 1 AIP, también
denotada como pancreatitis esclerosante
linfoplasmacítica. AIP se discute en
detalle por separado.
Se ha estimado que el AIP representa el
2 por ciento de los pacientes con
pancreatitis crónica. A menudo se
presenta como una masa pancreática o
como una ictericia obstructiva indolora y
se puede confundir con el cáncer de
páncreas. Algunos pacientes con AIP
tipo 1 presentan una pancreatitis aguda,
recurrente o crónica, y la AIP se asocia
frecuentemente con la diabetes mellitus.
La mayoría de los pacientes tienen otra
afección relacionada con IgG4
concomitante, como colangitis
esclerosante relacionada con IgG4,
linfadenopatía o afectación de las
glándulas salivales o lagrimales. (18)
La diferenciación de AIP de
adenocarcinoma de páncreas a veces es
difícil sobre la base de presentaciones
clínicas. La ictericia sin dolor, por
ejemplo, es común a ambos. Muchos
pacientes se han sometido a
procedimientos de Whipple debido a la
preocupación por el cáncer de páncreas.
También se pueden encontrar células
plasmáticas positivas para IgG4 en el
tejido pancreático enfermo en estas
condiciones, aunque en menor grado que
en AIP. Los niveles elevados de IgG4 en
suero (> 135 mg / dL) también se pueden
observar en algunos pacientes con cáncer
de páncreas, aunque por lo general son
menos del doble del límite superior de lo
normal; por lo tanto, el aumento de los
niveles séricos de IgG4 por sí solo no se
puede utilizar para excluir un
diagnóstico de neoplasia maligna
pancreática. Las características
radiológicas del AIP de tipo I incluyen la
ampliación difusa del páncreas, lo que
lleva al páncreas descriptivo "en forma
de salchicha" y a un halo de edema que
rodea el órgano. Ambas características se
aprecian más fácilmente en la tomografía
computarizada (TC) abdominal.(19)
Colangitis esclerosante relacionada con
IgG4: una forma de colangitis
esclerosante que es clínicamente distinta
de la colangitis esclerosante primaria
puede ocurrir como parte de la IgG4-RD.
La colangitis esclerosante relacionada
con IgG4 es la manifestación

extrapancreática más frecuente de la AIP
tipo 1 (relacionada con IgG4), presente
en más del 70 por ciento de estos
pacientes. También rara vez ocurre en
ausencia de pancreatitis. Las distinciones
entre la colangitis esclerosante primaria
y la colangitis esclerosante relacionada
con IgG4 son cruciales debido a los
pronósticos drásticamente diferentes en
estas condiciones. Desafortunadamente,
la distinción clínica entre colangitis
esclerosante primaria y / o
colangiocarcinoma y colangitis
esclerosante relacionada con IgG4 puede
ser difícil debido a que las biopsias
realizadas mediante
colangiopancreatografía retrógrada
endoscópica (CPRE) rara vez son lo
suficientemente profundas como para
definir las características
histopatológicas de IgG4-RD. Aunque
faltan criterios de diagnóstico
claramente definidos para la colangitis
esclerosante relacionada con IgG4, la
diferenciación de la colangitis
esclerosante primaria se basa en la
biopsia tisular con infiltrados de células
plasmáticas IgG4 + y fibrosis intersticial
grave, niveles séricos de IgG4
aumentados y respuesta característica a
los glucocorticoides. La presencia de
manifestaciones clínicas de IgG4-RD en
órganos extra-biliares también puede ser
un indicio importante de la presencia de
IgG4-RD.(7)
Un estudio sugiere que los pacientes con
colangiocarcinoma, a diferencia de la
colangitis esclerosante relacionada con
IgG4, tienen más probabilidades de
presentar ictericia obstructiva, aumento
de tamaño del páncreas y linfadenopatía.
Los pacientes con colangiocarcinoma
también generalmente tienen
concentraciones más altas de bilirrubina
sérica, niveles más altos de CA 19-9 y
obstrucción completa de los conductos
hiliar o biliar como lo demuestra la
CPRE. Un punto de corte superior al
límite superior normal de normalidad
para las concentraciones séricas de IgG4
(es decir,> 135 mg / dl) también puede
ser útil para distinguir IgG4-RD del
colangiocarcinoma; cuanto mayor es la
concentración sérica de IgG4, mayor es
la probabilidad de que el paciente tenga
IgG4-RD en lugar de una neoplasia
maligna del tracto biliar. (12)
Implicación de la glándula salival y
lagrimal: la afectación de la glándula
salival (parótida o submandibular) es una
característica común de IgG4-RD. Los
pacientes pueden presentar
agrandamiento de la glándula lagrimal y
parótida, anteriormente llamado
enfermedad de Mikulicz, y / o
agrandamiento de la glándula
submandibular, anteriormente llamado
tumor de Küttner o sialoadenitis
esclerosante. Estas entidades, a menudo
erróneamente consideradas como
subcategorías del síndrome de Sjögren
(SS), ahora podrían clasificarse como
subcategorías de sialoadenitis
relacionada con IgG4. Muchos de los
pacientes descritos previamente con SS
en asociación con AIP e IgG4-RD
pueden haber tenido una de estas
afecciones en lugar de SS
verdaderas.(20)
Casi el 40 por ciento de los pacientes con
pancreatitis relacionada con IgG4
también tienen afectación de la glándula
salival o lagrimal. Por el contrario, se
detecta AIP en aproximadamente el 17
por ciento de los pacientes que presentan
sialoadenitis. La sialoadenitis a menudo
se presenta antes del AIP en pacientes
que desarrollan ambas afecciones. A
diferencia de AIP y otras formas de
IgG4-RD, los pacientes con compromiso
salival y lagrimal incluyen un número
comparable de hombres y mujeres. Los

hallazgos patológicos en sialoadenitis y
dacrioadenitis relacionadas con IgG4
son típicos de los de otros pacientes con
IgG4-RD, incluido el infiltrado
linfoplasmacítico con células positivas
para IgG4. Fibrosis y flebitis obliterante
a veces están presentes en muestras de
tejido derivadas de glándulas
submandibulares y poco comunes en las
derivadas de glándulas salivales menores
labiales. El aumento de los niveles
séricos de IgG4 e IgE también está
presente. Estos hallazgos
histopatológicos y de laboratorio
distinguen la sialoadenitis relacionada
con IgG4 de SS. Se pueden observar
niveles bajos de complemento en
cualquier condición y son
particularmente comunes entre pacientes
con afectación renal concomitante en
IgG4-RD.
Se han identificado pacientes que
cumplen los criterios tanto para SS como
para IgG4-RD. El aumento de los niveles
séricos de IgG4 (> 135 mg / dl) estuvo
presente en el 7,5 por ciento de una
cohorte de 133 pacientes con SS primaria
bien definida [59]. Los pacientes con
niveles elevados de IgG4 mostraron una
mayor frecuencia de características
clínicas IgG4-RD (pancreatitis
autoinmune, colangitis autoinmune y
nefritis intersticial) y menores tasas de
autoanticuerpos antinucleares, anti-Ro /
SSA y anti-La / SSB. Además, el 2,3 por
ciento de los pacientes estudiados tenían
un mayor número de plasmocitos IgG4
(+) en las biopsias labiales de glándulas
salivales menores. La mayoría de estos
pacientes probablemente representan
pacientes con IgG4-RD clasificados
erróneamente como SS.
Las características clínicas y de
laboratorio que caracterizan a la
sialoadenitis relacionada con IgG4 y
también ayudan a distinguirla de SS
incluyen:
● Menos pacientes con boca seca, ojos
secos o artralgias (38, 33 y 16 por ciento
versus 87, 94 y 48 por ciento,
respectivamente). A pesar del marcado
agrandamiento lagrimal y de las
glándulas salivales, estos pacientes
experimentan una sequedad
relativamente leve de los ojos y de la
boca.
● Una frecuencia más alta de rinitis
alérgica y asma bronquial (41 y 14 por
ciento frente a 7 y 3 por ciento,
respectivamente).
● Una frecuencia más alta de AIP y
nefritis intersticial (17 y 17 por ciento
frente a 0 y 7 por ciento,
respectivamente).
● Baja frecuencia de autoanticuerpos,
incluyendo factor reumatoide,
anticuerpos antinucleares, anti-SSA y
anti-SSB (27, 23, 2 y 0 por ciento versus
87, 90, 100 y 100 por ciento,
respectivamente).
También se han identificado pacientes
con enfermedad oftálmica relacionada
con IgG4, principalmente con la
glándula lagrimal (dacrioadenitis
relacionada con IgG4). La afectación
bilateral de la glándula lagrimal es típica,
aunque el inicio de la enfermedad clínica
en las dos glándulas puede ser
asincrónico. La afectación concurrente
de las glándulas salivales es común. Los
hallazgos histológicos y serológicos son
similares a los observados en pacientes
con sialoadenitis y en otros tejidos.
IgG4-RD también parece representar del
25 al 50 por ciento de los pseudotumores
orbitarios, incluidos los diagnosticados
originalmente, antes del reconocimiento
de IgG4-RD, como hiperplasia linfoide

benigna orbital. Dependiendo de los
criterios de diagnóstico utilizados, IgG4-
RD representa entre aproximadamente 5
y 25 por ciento de los casos
diagnosticados originalmente como
inflamación orbitaria idiopática no
granulomatosa. IgG4-RD también se
reconoce como una causa de miositis
orbitaria (miositis orbitaria relacionada
con IgG4) y es la miositis orbitaria la que
con mayor frecuencia conduce a la
proptosis en pacientes con esta
enfermedad.
No es seguro si IgG4-RD predispone al
desarrollo de linfomas del tejido linfoide
asociado a la mucosa anexial (MALT) o
de otros linfomas. Se han informado
varios casos de este tipo, pero se
requieren estudios adicionales. Un
estudio ha indicado que una historia de
malignidad puede ser en sí misma un
factor de riesgo para el desarrollo de
IgG4-RD, en lugar de lo contrario.
Fibrosis retroperitoneal y trastornos
relacionados: la fibrosis retroperitoneal
es uno de los subconjuntos más
frecuentes de IgG4-RD. Varias pequeñas
series de casos sugieren que IgG4-RD es
responsable de la mayoría de los casos de
fibrosis retroperitoneal previamente
considerada como "idiopática". La
fibrosis retroperitoneal relacionada con
IgG4 es particularmente probable que
afecte a la aorta infrarrenal y afecte
simultáneamente a las arterias ilíacas.
Puede haber un cambio inflamatorio y
fibrótico crónico que puede afectar a los
tejidos regionales, como los uréteres, y
llevar a una uropatía obstructiva. En
algunos casos, el síndrome es sensible a
los glucocorticoides. El diagnóstico de
IgG4-RD en este contexto puede ser un
desafío debido a los cambios fibróticos
avanzados que se observan típicamente
en esta condición. La fibrosis
retroperitoneal se discute en detalle en
otra parte
DIAGNÓSTICO:
el diagnóstico de la enfermedad
relacionada con la inmunoglobulina G4
(IgG4-RD) se basa en los hallazgos de la
biopsia que demuestran los hallazgos
histopatológicos característicos y la
tinción inmunohistoquímica. Estos
hallazgos incluyen la infiltración de
tejido linfoplasmacítico principalmente
de células plasmáticas positivas a IgG4 y
linfocitos, acompañada de fibrosis que
tiene características storiformes y, a
menudo, por flebitis obliterante y
eosinofilia tisular modesta (imagen 9).
Sin embargo, los infiltrados
linfoplasmacíticos IgG4 también pueden
observarse en afecciones que simulan
neoplasias similares a IgG4-RD0,
granulomatosis con poliangitis,
enfermedad de Castleman y otras
afecciones. Deben medirse los niveles
séricos de IgG4, y los niveles elevados
aislados son una ayuda significativa en el
diagnóstico, aunque no son diagnósticos.
Las características de tinción
histopatológica e inmunohistoquímica
de IgG4-RD son sorprendentemente
similares en diferentes tejidos,
independientemente del órgano o tejido
implicado.
Indicaciones para la evaluación
diagnóstica: se debe considerar la
posibilidad de IgG4-RD en pacientes con
uno de los patrones característicos de
afectación de órganos o tejidos. Los
pacientes con alto riesgo de tener IgG4-
RD son aquellos con cualquiera de los
siguientes:
● pancreatitis de origen desconocido
● Colangitis esclerosante

● Agrandamiento bilateral de las
glándulas salivales y / o lagrimales
● fibrosis retroperitoneal
● pseudotumor orbital o proptosis
La probabilidad de IgG4-RD para los
pacientes que presentan al menos una de
estas afecciones aumenta
significativamente si también hay altos
niveles séricos de IgG4, síntomas
alérgicos u otros procesos fibróticos.
Estudios de diagnóstico: el diagnóstico
de IgG4-RD requiere hallazgos
característicos en la biopsia del tejido
afectado, pero es posible identificar la
participación de órganos adicionales a
través de una historia cuidadosa, un
examen físico, pruebas de laboratorio de
rutina y estudios de imágenes
seleccionados. La evaluación para IgG4-
RD debe incluir una historia clínica
integral, un examen físico y una
investigación de laboratorio
seleccionada, junto con estudios
radiológicos apropiados. Además, la
tinción de tejidos obtenidos previamente
(p. Ej., Glándulas salivales) para IgG4
puede proporcionar información útil.
Obtenemos las siguientes pruebas para
establecer el diagnóstico inicial:
● Biopsia de tejido: el procedimiento
específico depende de qué órgano diana
se biopsiará y si está presente una masa
discreta. Una biopsia de aguja central a
menudo es adecuada, pero las
aspiraciones con aguja fina no
proporcionan tejido adecuado. Estamos
de acuerdo con el consenso de los
expertos de que la confirmación del
diagnóstico por biopsia es importante
para la exclusión de malignidad y otros
trastornos que pueden simular IgG4-RD.
En presencia de una característica
histopatológica anormal del síndrome y
características clínicas compatibles con
el diagnóstico de IgG4-RD,
generalmente no realizamos biopsias
adicionales de otros órganos,
particularmente si se ha producido una
mejoría en estas otras áreas con el
tratamiento con glucocorticoides.
● IgG4 sérico: el nivel sérico de IgG4 se
elevó por encima del límite superior de
lo normal (> 135 mg / dl) en el 86 por
ciento de 114 pacientes en un estudio. El
grado de elevación de IgG4 se
correlaciona imperfectamente con el
grado de actividad de la enfermedad,
pero a menudo es un parámetro útil a
seguir en pacientes individuales. La
concentración sérica de IgG4 tiende a
aumentar con el número de órganos
implicados y generalmente disminuye
después del tratamiento con
glucocorticoides.
● Plasmablastos sanguíneos como
biomarcadores: las concentraciones de
plasmablastos sanguíneos pueden ser un
biomarcador mejor que la concentración
sérica de IgG4, tanto para el diagnóstico
como para medir la actividad de la
enfermedad en un momento
determinado. Sin embargo, la
identificación y medición de los
plasmablastos, en particular los
plasmoblastos IgG4 no están
ampliamente disponibles de forma
rutinaria. Se encontró que los pacientes
con IgG4-RD que no recibieron
tratamiento en el momento en que se
tomaron muestras de sangre tuvieron
elevaciones dramáticas de las
concentraciones de plasmablastos
sanguíneos. Los plasmoblastos se
identificaron mediante citometría de
flujo de sangre periférica, activando las
células que eran CD19lowCD38 +
CD20-CD27 +. Los investigadores
evaluaron 37 pacientes no tratados con
IgG4-RD y un total de 35 controles, que
incluían tanto individuos sanos (n = 14)

como pacientes con otras enfermedades
inflamatorias activas que aún no habían
recibido tratamiento (n = 21).
RESUMEN Y
RECOMENDACIONES
La enfermedad sistémica relacionada
con la inmunoglobulina G4 (IgG4-RD)
es un síndrome cada vez más reconocido
de etiología desconocida, que se presenta
con mayor frecuencia en hombres de
mediana edad y mayores, que comprende
una colección de trastornos que
comparten características patológicas,
serológicas y clínicas específicas . Varias
de las manifestaciones típicamente
ocurren en el mismo paciente; estos
hallazgos previamente se pensaba que no
estaban relacionados e incluyen:
• La pancreatitis autoinmune tipo 1 (AIP)
y la colangitis esclerosante relacionada
con IgG4.
• Enfermedad de Mikulicz (o síndrome
de Mikulicz) y sialoadenitis esclerosante
(tumor de Küttner), pseudotumor
orbitario inflamatorio y dacrioadenitis
esclerosante crónica.
• Fibrosis retroperitoneal idiopática y
trastornos
• Aortitis esclerosante crónica y
periaortitis
• Tiroiditis de Riedel y un subconjunto
de tiroiditis de Hashimoto
• Neumonitis intersticial relacionada con
IgG4 y pseudotumores inflamatorios
pulmonares
• Enfermedad renal relacionada con
IgG4, particularmente nefritis
tubulointersticial (TIN).
● Las características de IgG4-RD son la
infiltración de tejido linfoplasmacítico
principalmente de células plasmáticas
positivas a IgG4 y linfocitos pequeños,
que pueden estar acompañados de
fibrosis, flebitis obliterante y, en la
mayoría de los pacientes, niveles séricos
elevados de IgG4. Los pacientes a
menudo se presentan con desarrollo
subagudo de una masa en el órgano
afectado o agrandamiento difuso de un
órgano. La linfadenopatía es común y
pueden presentarse síntomas de asma o
alergia. Una buena respuesta terapéutica
inicial a los glucocorticoides también es
característica.
● El diagnóstico de IgG4-RD se basa en
los hallazgos de la biopsia que
demuestran la histopatología
característica. Deben medirse los niveles
séricos de IgG4, y los niveles elevados
aislados son una ayuda significativa en el
diagnóstico, aunque no son diagnósticos.
La participación adicional del órgano se
puede identificar a través de una historia
cuidadosa, un examen físico, pruebas de
laboratorio de rutina y estudios de
imagen seleccionados.
● Sugerimos comenzar el tratamiento
con glucocorticoides (Grado 2B). En
general, iniciamos la terapia con
prednisona (40 mg / día), que luego se
reduce gradualmente hasta la
interrupción durante un período de dos
meses. Las respuestas se caracterizan por
una mejoría sintomática, reducciones en
el tamaño de las masas o agrandamiento
de órganos, mejoría en la función de los
órganos y, a menudo, una disminución
en los niveles séricos de IgG4. Usamos
rituximab en pacientes que no responden
a hasta 40 mg / día de prednisona o que
no puede reducirse a <5 mg al día, y en
pacientes que tienen fuertes
contraindicaciones relativas al
tratamiento con glucocorticoides en
estas dosis

● La historia natural y el pronóstico no
están bien descritos. Se puede observar
mejoría espontánea, pero la enfermedad
a menudo se repite sin tratamiento. La
mayoría de los pacientes responden
inicialmente al tratamiento con
glucocorticoides, pero las recaídas son
comunes después de la interrupción del
tratamiento. La disfunción orgánica
significativa puede surgir a partir de
cambios inflamatorios y fibróticos
incontrolados y progresivos en los
tejidos afectados. La posibilidad de un
mayor riesgo de malignidad en pacientes
con IgG4-RD requiere un estudio
adicional.
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