HIGM Síndrome

Sesión Clínica Inmunología
Síndrome de Hiper IgM
• Asesor: Dra. med. María del Carmen Zárate Hernández.
• Ponente: Dra. Ligia Libeth Carrasco Díaz.
Residente de segundo año de Alergia e Inmunología Clínica.
28 de agosto de 2020

Síndrome de Hiper IgM (HIGM). Generalidades
La prevalencia varía según el
defecto encontrado.
El síndrome más común es el
ligado al X por mutaciones en
CD40 ligando (XHIGM) (65-70%
de todos los casos) .
Debut en la primera infancia
con características de ID
combinada.
HIGM se caracteriza por infecciones recurrentes,
niveles bajos o ausentes de IgG, IgA, IgE en suero y
niveles normales o aumentados de IgM en suero.
ID: Inmunodeficiencia
• Los síndromes de HIGM son un grupo de
trastornos genéticos raros que conducen a la
pérdida de recombinación de cambio de clase o
isotipo de Ig impulsada por células T (CSR) y/o
hipermutación somática defectuosa, así como
alteración de la activación de las células T.
Se produce recombinación defectuosa del
cambio de clase de inmunoglobulina.
Leven, E. A., Maffucci, P., Ochs, H. D., Scholl, P. R., Buckley, R. H., Fuleihan, R. L., … Cunningham-Rundles, C. (2016). Hyper IgM Syndrome: a Report from the USIDNET Registry. Journal of Clinical Immunology,
36(5), 490–501.
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

Síndrome de Hiper IgM (HIGM). Historia
•En 1961 se describió por
primera vez.
•Se reconoció como
¨Disgammaglobulinemia¨.
HIGM
Rosen et al.
•Al inicio se pensó en
linfocitos B defectuosos,
Mayer et al demuestran:
defecto en la colaboración
de los linfocitos T.
Mayer et al
1987 •1993 se definió
molecularmente.
•Mutación en el gen
CD40 L.
CD40 L
•Posteriormente
nuevas mutaciones
de la transmisión de
señales de CD40, y
enzimas involucradas
Nuevas
mutaciones
Sohani M, Pashangzadeh S. Hematologic Problems in Hyper-IgM Patients. Immunology and Genetics Journal (2020) 3(1):15-28
Qamar, N., & Fuleihan, R. L. (2013). The Hyper IgM Syndromes. Clinical Reviews in Allergy & Immunology, 46(2), 120–130.
Reporte de 2 casos de niños que
presentaron infecciones
sinopulmonares recurrentes
y autoinmunidad.
Se uso para
diferenciarlo de
agammaglobulinemia
ligada al X
De la Morena, M. T. (2016). Clinical Phenotypes of Hyper-IgM Syndromes. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 4(6), 1023–1036
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

Síndrome de Hiper IgM (HIGM). Generalidades
• Este síndrome también se conoce como deficiencias de
recombinación de cambio de clase de inmunoglobulina (Ig-
CSR).
• Las deficiencias de Ig-CSR son un grupo de
inmunodeficiencias primarias (IDP) hereditarias poco
frecuentes.
• Según el defecto genético subyacente los pacientes presentan
una variedad de manifestaciones clínicas.
Reza Yazdani, Saba Fekrvand, Sepideh Shahkarami, Gholamreza Azizi, Bobak Moazzami, Hassan Abolhassani, Asghar Aghamohammadi , The hyper IgM syndromes:
Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management. Yclim (2018), https://doi.org/10.1016/j.clim.2018.11.007
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

Síndrome de Hiper IgM (HIGM). Epidemiología.
A nivel mundial todas las formas de HIGM constituyen el 0.3-2.9% de todos
los pacientes con IDP.
Según registro en España, la tasa de incidencia de todas las formas de
HIGM es de 1 por 20 millones de nacimientos en los que HIGM ligado a X
(deficiencia de CD40L) representa alrededor del 65-70% de los casos.
La frecuencia estimada de deficiencia de CD40L es 2: 1,000,000 en hombres.
La frecuencia de la deficiencia de AID se estima que afecta a menos de 1:
1.000.000.
Reza Yazdani, Saba Fekrvand, Sepideh Shahkarami, Gholamreza Azizi, Bobak Moazzami, Hassan Abolhassani, Asghar Aghamohammadi , The hyper IgM syndromes:
Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management. Yclim (2018), https://doi.org/10.1016/j.clim.2018.11.007
-Mutaciones en citidina desaminasa inducida por
activación (AID)
Datos insuficientes.
Un estudio en E.U reportó
predominio de la raza blanca.
Raza, etnia
Formas ligadas al X
X-HIGM (deficiencia de CD40L)
Género masculino
Ambos géneros
AID
UNG
-Mutaciones en enzima uracil-ADN- glicosilasa (UNG)
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

Síndrome de Hiper IgM (HIGM). Etiología
Las formas genéticas se clasifican en:
La herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM) como tipos HIGM 1 al 5.
Genes: PI3K-d, INO80, MSH6, y PMS2, ataxia telangiectasia mutada (ATM).
Defectos en el modulador esencial del factor nuclear kappa B (NEMO).
Síndromes asociados con reparación defectuosa del ADN.
Congénitas
Existen formas congénitas y adquiridas de HIGM
Adquiridas
Mieloma múltiple.
Leucemia linfocítica crónica, linfomas y el síndrome nefrótico.
Síndrome de rubéola congénita.
Medicamentos como inhibidores de calcineurina y fenitoína.
De la Morena, M. T. (2016). Clinical Phenotypes of Hyper-IgM Syndromes. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 4(6), 1023–1036.
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

Síndrome de Hiper IgM (HIGM)
HIGM
CD40 L CD40
Enzima deaminasa
de citidina inducida
por activación (AID)
Enzima uracil-ADN-
glicosilasa (UNG)
Principales mutaciones
genéticas son:
Mutaciones
CD40 L
Mutaciones
CD40
Causas
Mutaciones en
los genes de
señalización.
Mutaciones en
los genes
encargados de
la reparación.
Causas La interacción CD40L-CD40: Es el primer paso en la
estimulación de células B para la recombinación de
cambio de clase de inmunoglobulina (CSR)
que da como resultado la generación de varios
isotipos de Ig.
Leven, E. A., Maffucci, P., Ochs, H. D., Scholl, P. R., Buckley, R. H., Fuleihan, R. L., … Cunningham-Rundles, C. (2016). Hyper IgM Syndrome: a Report from the USIDNET Registry. Journal of Clinical
Immunology, 36(5), 490–501.
OMIM
Herencia mendeliana en línea en el hombre
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

Síndrome de Hiper Ig M (HIGM). Desarrollo de células B
Las células B se desarrollan
en la medula ósea a partir de
células precursoras
hematopoyéticas.
Pro B, Pre B, célula B
inmadura.
Reordenamiento VDJ.
Las células B inmaduras llegan
al bazo como células de
transición y completan la
primera etapa de desarrollo
como células B de la zona
marginal o células B foliculares.
Al contacto con el antígeno,
se desarrollan las células B
marginales en células
plasmáticas de vida corta.
Las células B foliculares se
activan mediante la unión de
antígenos y se desarrollan en el
centro germinal con el apoyo
de células T en células B de
memoria (CSR) o células
plasmáticas.
La activación de las células B
induce a AID y otros
componentes CSR/SHM lo que
lleva al cambio de isotipo de
las Ig.
Características generales
Pieper, K., Grimbacher, B., & Eibel, H. (2013). B-cell biology and development. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 131(4), 959–971.
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

Fase no dependiente de antígeno
Fase dependiente del antígeno
El reordenamiento del ADN del gen de las Ig de la línea
germinal para producir especificidades de anticuerpos
comienza en la etapa pro (precursora) de células B.
Yam-Puc, J. C., Zhang, L., Zhang, Y., & Toellner, K.-M. (2018). Role of B-cell receptors for B-cell development and antigen-induced differentiation.
F1000Research, 7, 429.
variable - V; diversidad - D; unión - J
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

Maibom-Thomsen, S. L., Trier, N. H., Holm, B. E., et al. (2019). Immunoglobulin G structure and rheumatoid factor epitopes. PLOS ONE, 14(6), [e0217624].
Class switching= Recombinación
del cambio de clase en la
región constante (CSR)
La región variable NO
se afecta en CSR
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

Síndrome de Hiper Ig M (HIGM). Fisiopatología• Interacción CD 40 Ligando -
• CD40
• Vías de transmisión de señales
HIGM: Defectos
Meng, X., Yang, B., & Suen, W.-C. (2017). Prospects for modulating the CD40/CD40L pathway in the therapy of the hyper-IgM syndrome. Innate Immunity, 24(1), 4–10.
Las moléculas deficientes están enmarcadas en cuadros color rojo.
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

Síndrome de Hiper IgM (HIGM). Fisiopatología
Se produce por
• Defectos en la recombinación de cambio de clase de inmunoglobulina (CSR)
• Hipermutación somática (SHM).
El cambio de
clase cambia
la función
efectora de la
Ig pero no
cambia la
especificidad.
• Proceso mediante el cual las células B maduras productoras
de IgM/IgD pueden cambiar eficazmente a secretar una
clase diferente de anticuerpos como IgG, IgA o IgE.
Recombinación de cambio
de clase de
inmunoglobulina (CSR)
• Es la introducción de mutaciones por sustitución de bases
en las regiones variables de las Ig y que diversifica los
receptores generando aumento en la afinidad de unión de
las Ig al Ag mejorando el reconocimiento al Ag.
Hipermutación somática
(SHM)
(Capacidad de generar
anticuerpos (ac) de mayor
afinidad)
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

Síndrome de Hiper IgM (HIGM). Fisiopatología
Qamar, N., & Fuleihan, R. L. (2013). The Hyper IgM Syndromes. Clinical Reviews in Allergy & Immunology, 46(2), 120–130.
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

Síndrome de Hiper Ig M (HIGM). Tipos.
Fenotipos Defecto Funciones afectadas
HIGM ligado a X (HIGM tipo 1; OMIM #
308230; Gen CD40 Ligando)
Déficit de CD40L. No se da la activación del factor nuclear kB
(NFκB) necesario para su los LB (proliferación,
cambio de isotipo y formación de centros
germinales). Se afecta CSR Y SHM.
HIGM autosómico recesivo tipo 2 (OMIM
# 605258; citidina desaminasa inducida
por activación [AID]
Mutaciones en el gen que codifica
para deaminasa de citidina.
Es parte de la activación del LB e implicada en
el cambio de isotipo, hipermutación somática
y formación de centros germinales. CSR/SHM
#606843; CD40; TNFSFR5)
Mutaciones en el gen que codifica
para la molécula CD40.
Necesaria en el desarrollo, crecimiento y
diferenciación de los LB. Se afecta CSR Y SHM
#608184)
Mecanismos desconocidos.
#608106; uracil-ADN-glicosilasa [UNG]
Mutaciones en el gen de una
glicosilasa.
Participa en el cambio de isotipo e
hipermutación somática de anticuerpos. CSR/
SHM
Deficiencia de MSH6 AD/AR Gen MSH6 Afectación en CSR? SHM
Deficiencia de PMS2 Gen PMS2 CSR? SHM
Desordenes asociados con elevación de IgM
AD:
Autosómico
dominante
AR:
Autosómico
recesivo
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

Síndrome de Hiper Ig M (HIGM). Tipos.
Fenotipos Defecto Funciones afectadas
Síndrome de PI3 quinasa delta activada
(PASLI). AD
PIK3CD
PI3K-d (p110)
Defectos en CSR
Normal SHM
INO80† INO80;
Subunidad ATPasa de INO80
Defectos en CSR
Normal SHM
Desordenes asociados con elevación de IgM
HIGM síndromes
Ataxia telangiectasia. AR ATM/ATM CSR defectuoso (variable)
SHM normal
Síndrome de rotura de Nijmegen. AR NBS1 CSR defectuoso
SHM No reportado
Cernunnos / XLF SCID. AR NHEJ1 CSR defectuoso
NEMO (Ligada al X) IKBKG;
NEMO, IKK-gamma
CSR deteriorada
AD: Autosómico dominante
AR: Autosómico recesivo
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

HIGM. Deficiencia de CD40 L (XHIGM)
Deficiencia del ligando CD40L
antes denominado síndrome
de hiper-IgM ligado al
cromosoma X.
Ligado a X
Mutaciones
en CD40 L
Ubicado en
cromosoma
Xq26.3
Tabata T. França, Lucila A. Barreiros, Basel K. al-Ramadi, Hans D. Ochs, Otavio Cabral-Marques & Antonio Condino-Neto (2019): CD40 ligand deficiency: treatment strategies and novel therapeutic perspectives,
Expert Review of Clinical Immunology, DOI: 10.1080/1744666X.2019.1573674
Deficiencia de CD 40L (CD154)
• Tiene una incidencia de 1:100000 nacimientos
• CSR es la característica patológica más evidente, caracterizada
por niveles bajos de IgG, IgA y o niveles altos o normales de IgM.
• Representa el 70% de todos los casos de ID con aumento de IgM
Alteraciones
Se afecta la inmunidad celular y humoral.
Se producen mutaciones que afectan la función de células B, T,
monocitos, macrófagos, células dendríticas y neutrófilos.
• Las manifestaciones clínicas se presentan casi siempre en los 2
primeros años de vida.
• Género masculino.
Leite, L. F. B., Máximo, T. A., Mosca, T., & Forte, W. C. N. (2020). CD40 Ligand Deficiency. Allergologia et Immunopathologia
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

La incapacidad de la proteína CD40L mutada
para unirse a CD40 afecta las interacciones
de linfocitos T CD4 y linfocitos B, que alteran:
Jhamnani RD, Nunes-Santos CJ, Bergerson J and Rosenzweig SD (2018) Class-Switch Recombination (CSR)/Hyper-IgM (HIGM) Syndromes and Phosphoinositide 3-Kinase (PI3K) Defects. Front.
Immunol. 9:2172. doi: 10.3389/fimmu.2018.02172
• La CSR, SHM, la estimulación de linfocitos T y
el desarrollo de células B de memoria, lo que
resulta en una ID combinada.
Además de las causas genéticas
de aumento de IgM y
disminución de otras Ig
también se han descrito como
secundario a:
• Rubéola congénita,
leucemia de células B,
linfomas, fenitoína y
esplenectomía.
Leite, L. F. B., Máximo, T. A., Mosca, T., & Forte, W. C. N. (2020). CD40 Ligand Deficiency. Allergologia et Immunopathologia.
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

• Producido por las células T y las plaquetas.
• Desempeña un papel importante en la respuesta
inflamatoria.
• CD40L se une a su receptor CD40 expresado en
células B lo que permite que ocurra cambio de
isotipo de Ig.
• También puede activar las células mieloides:
células dendríticas, monocitos/macrófagos y
neutrófilos, que expresan CD40.
Tabata T. França, Lucila A. Barreiros, Basel K. al-Ramadi, Hans D. Ochs, Otavio Cabral-Marques & Antonio Condino-Neto (2019): CD40 ligand deficiency: treatment strategies and novel
therapeutic perspectives, Expert Review of Clinical Immunology, DOI: 10.1080/1744666X.2019.1573674
Pertenece a la familia TNF
Transmisión de señales por medio de CD40 mediante la
activación de receptores de TNF asociados factores
(TRAF) y luego mediante el factor nuclear kappa B (NFkB)
la transmisión de señales al núcleo.
Davies, E. G., & Thrasher, A. J. (2010). Update on the hyper immunoglobulin M syndromes. British Journal of Haematology, 149(2), 167–180.
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

HIGM. Deficiencia de CD40 L (XHIGM). Fisiopatología
Tabata T. França, Lucila A. Barreiros, Basel K. al-Ramadi, Hans D. Ochs, Otavio Cabral-Marques & Antonio Condino-Neto (2019): CD40 ligand deficiency: treatment strategies and novel therapeutic
perspectives, Expert Review of Clinical Immunology, DOI: 10.1080/1744666X.2019.1573674
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

HIGM. Deficiencia de CD40 L(XHIGM). Fisiopatología
La segunda etapa del
desarrollo de las células B
dependiente de antígenos
ocurre en la periferia y
continúa en centros
germinales del tejido linfoide.
Esta etapa depende de señales
del antígeno al receptor de LB
y señales colaboradoras de las
citocinas de las células T.
Los LB pueden progresar a
células plasmáticas o
continuar la maduración en el
centro germinal (CSR) y
convertirse en células B de
memoria (CD27).
La interacción CD40L y CD40
promueve el desarrollo de las
células B en el centro
germinal.
CSR en la cadena pesada
implica la reordenamiento de
genes para el cambio de
isotipo de IgM/D a otras Ig,
con la intervención e enzimas
como AID, UNG.
Stavnezer, J., & Schrader, C. E. (2014). IgH Chain Class Switch Recombination: Mechanism and Regulation. The Journal of Immunology, 193(11), 5370–5378.
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

HIGM. Deficiencia de CD40 L. Fisiopatología
Genes de la cadena pesada en IgM expresado en células
Recombinación (CSR)
Stavnezer, J., & Schrader, C. E. (2014). IgH Chain Class Switch Recombination: Mechanism and Regulation. The Journal of Immunology, 193(11), 5370–5378.
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

HIGM. Deficiencia de CD40 L (XHIGM). Manifestaciones clínicas
La mayoría desarrollan síntomas durante los primeros meses de vida, sin embargo, los
pacientes que presentan mutaciones hipomórficas expresan la proteína parcialmente alterada
con función residual y aparición de síntomas tardíos.
Según la clínica las características distintivas son infecciones recurrentes y que pueden ser
mortales que afectan sobre todo al tracto respiratorio siendo el Pneumocystis jirovecii la
causa más frecuente de neumonía (en el 40-60% de los casos) y de forma frecuente la
primera manifestación.
Otros patógenos como el citomegalovirus (CMV), Adenovirus, Candida sp. y Cryptococcus
sp también son frecuentes.
Las manifestaciones gastrointestinales son la segunda forma más común de
presentación que se presenta en casi el 50% de los pacientes.
Los síntomas se caracterizan por diarrea crónica, falla de medro, causada por
Cryptosporidium sp (Se asocia con cirrosis, neoplasias GI, Insuficiencia hepática).
También se han reportado casos de Giardia lamblia, Campylobacter jejuni, Salmonella
sp., Entamoeba histolytica, Isospora beli, Microsporidium sp y rotavirus.
Tabata T. França, Lucila A. Barreiros, Basel K. al-Ramadi, Hans D. Ochs, Otavio Cabral-Marques & Antonio Condino-Neto (2019): CD40 ligand deficiency: treatment
strategies and novel therapeutic perspectives, Expert Review of Clinical Immunology, DOI: 10.1080/1744666X.2019.1573674
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

HIGM. Deficiencia de CD40 L(XHIGM). Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones neurológicas se han reportado en el 6-14% de los pacientes. Tienen baja
incidencia pero cuando ocurren pueden ser fatales y dejar secuelas.
Las infecciones pueden ser causadas por Toxoplasma gondii, virus ECHO, Cryptococcus neoformans,
CMV, Mycobacterium bovis, Streptococcus pneumoniae, virus John Cunningham (JC) y
Pneumococcus sp. También se han reportado ataxia, hipotonía, atrofia cerebral, sordera, retraso
mental.
En la piel las principales manifestaciones son abscesos, celulitis, dermatitis fúngica, impétigo.
Hasta el 80% de los pacientes pueden presentar complicaciones no infecciosas como
neoplasias y trastornos autoinmunes que se desarrollan en el 10% de los pacientes como
trombocitopenia, artritis seronegativa, anemia hemolítica e inflamación intestinal.
Las neoplasias afectan al 12-30% de los pacientes y es probable sean causadas por
infecciones virales crónicas.
La neutropenia es el hallazgo hematológico y la complicación más común que se presenta
hasta en el 40-80% de los pacientes y se puede acompañar de ulceras orales.
Tabata T. França, Lucila A. Barreiros, Basel K. al-Ramadi, Hans D. Ochs, Otavio Cabral-Marques & Antonio Condino-Neto (2019): CD40 ligand deficiency: treatment
strategies and novel therapeutic perspectives, Expert Review of Clinical Immunology, DOI: 10.1080/1744666X.2019.1573674
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

HIGM. Deficiencia de CD40 L. Manifestaciones clínicas
Ausencia de CD40 L
Hallazgos clínicos Hallazgos inmunológicos
Infecciones del tracto respiratorio superior e inferior Cambio de clase de Ig defectuoso
Manifestaciones gastrointestinales Neutropenia (cíclica o intermitente)
Problemas del sistema nervioso central Células T de memoria defectuosa
Malignidad Baja producción de rhIFN-γ
Autoinmuidad Defectuosa maduración y función de neutrófilos.
Sepsis Defecto en la maduración y función de macrófagos
Defecto en la activación y función de células
dendríticas
Rh IFN-γ
humano
recombinante
Tabata T. França, Lucila A. Barreiros, Basel K. al-Ramadi, Hans D. Ochs, Otavio Cabral-Marques & Antonio Condino-Neto (2019): CD40 ligand deficiency: treatment strategies
and novel therapeutic perspectives, Expert Review of Clinical Immunology, DOI: 10.1080/1744666X.2019.1573674
Dra. Carrasco
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HIGM. Deficiencia de CD40 L (XHIGM). Manifestaciones clínicas
El diagnóstico clínico de la deficiencia de CD40L se basa en al menos uno de
los siguientes criterios:
Mayor susceptibilidad a las infecciones (infecciones repetidas y/o oportunistas, incluyendo
Cryptosporidium parvum).
Desregulación inmunológica (enfermedades autoinmunes, linfoproliferativas o colangitis);
citopenias (neutropenia o trombocitopenia autoinmune); malignidad (linfoma).
Historia de un miembro familiar afectado.
Niveles bajos de Ig (G,A, E) y de IgM normales o aumentados.
Descartar causas secundarias.
No evidencia de deficiencia profunda de células T o ausencia de la
proliferación.
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

HIGM. Deficiencia de CD40 L (XHIGM). Diagnóstico
Determinación de los niveles de Ig y
perfil de linfocitos (CD19, CD20,
CD3, CD4, CD8 , CD16 / 56.)
Citometría de flujo para evaluar la
expresión de proteínas solubles
CD40 L en las células T CD4 +
activadas.
El diagnóstico definitivo es la
identificación de la mutación en
CD40L que puede mostrar una
mutación de inserción de 6
nucleótidos en el exón-1 CD40 L.
Antecedentes familiares.
Los neutrófilos también pueden
estar bajos.
Leite, L. F. B., Máximo, T. A., Mosca, T., & Forte, W. C. N. (2020). CD40 Ligand Deficiency. Allergologia et Immunopathologia, 48(4): 409-13
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

HIGM. Deficiencia de CD40 L. Diagnóstico
Aunque las células T CD4 + activadas y las
plaquetas de los pacientes en general no expresan
CD40L en la superficie, algunas mutaciones
resultan en proteínas defectuosas que todavía
pueden expresarse por , lo que se debe considerar
al momento el diagnóstico.
Se pueden encontrar un numero normal de células B
maduras pero las células B de memoria están bajas o
ausentes Además de los hallazgos característicos de
las Ig, los neutrófilos también pueden estar bajos.
Los ganglios linfáticos carecen de centros
germinales ya que no se da la interacción
CD40L-CD40 en los ganglios linfáticos
secundarios.
Algunas presentaciones progresan con
fenotipos más leves, aparición tardía de signos
y síntomas, pocas complicaciones y rápida
respuesta al tratamiento.
Los fenotipos leves se asocian con mutaciones
hipomórficas que no alteran la expresión y la función
de la proteína y hace mas difícil el diagnóstico.
A los pacientes con fenotipos leves de deficiencia de
CD40L se les suele diagnosticar al inicio como una ID
común variable.
Jhamnani RD, Nunes-Santos CJ, Bergerson J and Rosenzweig SD (2018) Class-Switch Recombination (CSR)/Hyper-IgM (HIGM) Syndromes and Phosphoinositide 3-Kinase (PI3K) Defects. Front. Immunol.
9:2172. doi: 10.3389/fimmu.2018.02172
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

HIGM. Deficiencia de CD40 L (XHIGM). Diagnóstico
Centro germinal normal
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

HIGM. Deficiencia de CD40 L (XHIGM). Tratamiento
Tratamiento Terapia de reemplazo con IG
Profilaxis con antibióticos para
infecciones
Trasplante de células madre
hematopoyéticas (TCMH) (única
opción curativa)
Si neutropenia persistente: factor
estimulante de colonias de
granulocitos humano (rhG-CSF)
Terapia de reemplazo con Ig humana
La administración de IG ya sea IV O SC es
fundamental y reduce la incidencia y la
gravedad de la neumonía así como el riesgo
de enfermedad pulmonar crónica.
La dosis habitual de IgIV: para pacientes con
hipogammaglobulinemia es: 300-600 mg/kg
de peso corporal por mes cada 3 o 4
semanas. (Se puede reajustar)
Dosis recomendada IGSC: 0.1 g/kg de peso
corporal por semana. (Se puede reajustar)
Tabata T. França, Lucila A. Barreiros, Basel K. al-Ramadi, Hans D. Ochs, Otavio Cabral-Marques & Antonio Condino-Neto (2019): CD40 ligand deficiency: treatment strategies and
novel therapeutic perspectives, Expert Review of Clinical Immunology, DOI: 10.1080/1744666X.2019.1573674
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

La profilaxis antibiótica debe ser
inmediata después de hacer el
diagnóstico:
Trimetoprim-sulfametoxazol por vía
oral (VO), 5 mg/kg, 3 veces por semana
Azitromicina: 250 mg/día reducir la
incidencia de Cryptosporidium, pero su
eficacia aun no esta clara.
Regímenes alternativos: Isetionato,
dapsone, atovaquona.
La interacción CD40-CD40L en la
M.O estimula la síntesis de G-CSF
que induce la maduración y
liberación de neutrófilos en la
sangre periférica.
Se recomienda: rhG-CSF ya que
mejora el recuento de neutrófilos.
El 90% responden de forma
adecuada.
Dosis varía: Leves SC 2.4–2.6 mg/kg
Graves: 11-13 mg/kg
Riesgo: Leucemia neutrofílica,
neoplasia maligna.
Tratamiento de elección
TCMH
Por lo general reservado
para casos graves e
infecciones que son difíciles
de controlar.
Considerar que la
incidencia de la
enfermedad de injerto
contra huésped (EICH)
entre los pacientes
trasplantados es alta.
Leite, L. F. B., Máximo, T. A., Mosca, T., & Forte, W. C. N. (2020). CD40 Ligand
Deficiency. Allergologia et Immunopathologia, 48(4): 409-13
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

Además se recomiendan medidas preventivas
• Cuidados del agua: Debe
ser hervida para evitar las
infecciones por giardiasis
y criptosporidiosis.
• Evitar piscinas, estanques
o lagos.
• Evitar el contacto con
animales de granja.
• Minimizar el contacto
con perros y gatos.
rhuCD40L (CD40L
humano
recombinante)
• IFN-γ y TNF-α
• No pudo restaurar el
desarrollo de
centros germinales.
IFN-γ humano
recombinante
• Promueve el
desarrollo de
fagocitos maduros y
su activación para
eliminar patógenos
oportunistas.
• Faltan mas estudios.
Terapia génica
• Aún no se ha
introducido la
terapia génica para
la deficiencia de
CD40L.
• Estudios preclínicos
en desarrollo
Nuevas opciones terapéuticas
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

Dra. Carrasco
CRAIC Mty

Paciente masculino de 2 años y
10 meses. El primer ingreso
fue debido a diarrea, historial
de infecciones recurrentes y
hospitalizaciones 2 veces
debido a infecciones graves.
Presentó letargia, diarrea,
ataxia, se diagnosticó
encefalitis por toxoplasmosis.
Liu, X., Zhou, K., Yu, D., Cai, X., Hua, Y., Zhou, H., & Wang, C. (2017). A delayed diagnosis of X-linked hyper IgM syndrome complicated with
toxoplasmic encephalitis in a child. Medicine, 96(49), e8989.
Caso clínico reportado en la literatura de XHIGM
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

HIGM. Deficiencia de AID, tipo2.
HIGM autosómico recesivo tipo 2 (OMIM #
605258;citidina desaminasa inducida por
activación (AID).
Es raro y está causada por mutaciones en citidina
desaminasa inducida por activación (también
conocida como AID o AICDA).
La enzima citidina desaminasa es importante en
el inicio de CSR y SHM.
El defecto el gen AICDA se encuentra en el
cromosoma 12p13.
El defecto es intrínseco a las células B, que no
pueden hacer el cambio de isotipo a pesar de la
unión normal de CD40 y CD40L.
La presentación clínica es similar a la de XHIGM con
inicio temprano Infecciones sinopulmonares
recurrentes.
Clínicamente cursan con infecciones
sinopulmonares recurrentes, sobre todo causada
por bacterias encapsuladas. Rara vez se observa
neutropenia e infecciones oportunistas.
Autoinmunidad y citopenias son característicos de
esta enfermedad sobre todo anemia hemolítica y
trombocitopenia.
Se encuentran centros germinales gigantes.
Jhamnani, R. D., Nunes-Santos, C. J., Bergerson, J., & Rosenzweig, S. D. (2018). Class-Switch Recombination (CSR)/Hyper-IgM (HIGM) Syndromes and Phosphoinositide 3-Kinase (PI3K) Defects.
Frontiers in Immunology, 9.
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

HIGM. Deficiencia de enzima AID
Yazdani, R., Fekrvand, S., Shahkarami, S., Azizi, G., Moazzami, B., Abolhassani, H., & Aghamohammadi, A. (2018). The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical
manifestations, diagnosis and management. Clinical Immunology.
AID genera
desoxiuracilos por
desaminar a
desoxicitosinas en las
regiones de cambio
de los genes de la
cadena pesada de
inmunoglobulina
durante la CSR
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

HIGM. Deficiencia de AID, tipo2.
Tratamiento
Antibióticos: Prevención de
infecciones.
Terapia de reemplazo con Ig.
TCHM.
Terapia inmunosupresora en
enfermedades autoinmunes y
trastornos inflamatorios.
Medidas preventivas.
Reza Yazdani, Saba Fekrvand, Sepideh Shahkarami, Gholamreza Azizi, Bobak Moazzami, Hassan Abolhassani, Asghar Aghamohammadi , The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical
manifestations, diagnosis and management. Yclim (2018), https://doi.org/10.1016/j.clim.2018.11.007
Hallazgos de laboratorio
IgG y IgA
IgM
Respuesta a vacunas pobre o ausente
Número normal de células T y B
Mitógenos normales
Genes Herencia Cromosoma Man. clínicas
AICD
A
AID
AR:
Mutaciones
de
aminoácidos
(eliminación).
AD: Mutación
en C terminal
de los genes.
12p13.31 • Infecciones
sinopulmonares
• Infecciones
gastrointestinales
• Linfadenopatía
• Hipertrofia
linfoide
• Autoinmunidad
• Esplenomegalia
lllDiagnóstico y tratamiento
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

Paciente masculino de 23 años con síndrome de hiper-
IgM secundario a deficiencia de citidina desaminasa
(AID) quien inició con una historia de 8 meses de una
placa facial violácea asintomática en cara, además
presentó parches de alopecia eritematosos
multifocales.
DX: Lupus eritematoso túmidus
(Subtipo de Lupus crónico cutáneo)
Las placas mejoraron con el tratamiento con
prednisona oral (15 mg al día) e
hidroxicloroquina(200 mg dos veces al día)
En la variante deficiente de AID se pueden desarrollar
enfermedades autoinmunes (Crohn, diabetes mellitus,
citopenias autoinmunes y poliartritis). Casos aislados de
enfermedad del tejido conectivo, casos de sospecha de
síndrome de hiper-IgM autosómico recesivo, incluido el
lupus eritematoso sistémico y el lupus discoide.
Barrios, M., Nathan, N., Trowbridge, R., Plovanich, M., Nazarian, R. M., & Kroshinsky, D. (2020). A 23-Year-Old Man with Hyper-IgM Syndrome Presenting with Asymptomatic Violaceous Facial Plaques.
Dermatopathology, 246–250.
Caso clínico reportado en la literatura de HIGM tipo 2.
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

HIGM. Autosómico recesivo tipo 3 CD40; (TNFSFR5)
Autosómico recesivo tipo 3 CD40; (TNFSFR5)
HIGM tipo 3 es una muy rara.
El gen que codifica CD40 receptor del
factor de necrosis tumoral receptor 5
de la superfamilia se encuentra en
20q12-q13.12
El fenotipo clínico es el de una ID
combinada similar a los pacientes
con XHIGM (Infecciones bacterianas
recurrentes P jirovecii,
Cryptosporidium, colangitis
esclerosante).
El tratamiento incluye Ig, profilaxis
antibiótica, TCHM.
,
Neutropenia
IgM normal o IgG normal o
IgA
Mitógenos normales
CD40: Es un transductor de señal transmembrana expresado
en la superficie de células como: Células B, células dendríticas,
monocitos y macrófagos y en otros tejidos como células
endoteliales, células neuronales, células epiteliales
bronquiales y células epiteliales del conducto biliar.
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

HIGM. Autosómico recesivo tipo 4
HIGM tipo 4 (Autosómico recesivo)
Se afecta SHM mientras que
CSM es normal.
El defecto molecular es
desconocido pero se plantea es
causada por mutación en el gen
que codifica la citidina
desaminasa (AID).
Se reportan infecciones
sinopulmonares, sepsis,
linfadenitis y osteomielitis, pero
en general estos pacientes
tienen un fenotipo clínico de
HIGM tipo 2. Linfadenopatías y
autoinmunidad.
IgG y IgA
IgM
Mitógenos normales
El diagnóstico y
tratamiento es igual a
HIGM tipo 2.
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

HIGM. Autosómico recesivo tipo 5. UNG
De la Morena, M. T. (2016). Clinical Phenotypes of Hyper-IgM Syndromes. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In
Practice, 4(6), 1023–1036.
HIGM tipo 5 (Autosómico recesivo) UNG
Este trastorno autosómico
recesivo también es raro.
Ausencia de uracil-ADN-
glicosilasa UNG
Las características clínicas
son similares a los defectos
de la AID: susceptibilidad a
infecciones bacterianas,
hiperplasia linfoide.
El tratamiento para este tipo
de HIGM es similar al de
HIGM tipo 2.
IgG y IgA
IgM
Mitógenos normales
Genes Herencia Cromosoma Man. clínicas
UNG AR: Mutaciones de
aminoácidos
(sustituciones
eliminaciones)
12q24.11 • Infecciones
sinopulmonares
• linfadenopatías
• Hipertrofia linfoide
• Autoinmunidad
Meng, X., Yang, B., & Suen, W.-C. (2017). Prospects for modulating the CD40/CD40L pathway in the therapy of the hyper-IgM syndrome. Innate Immunity, 24(1), 4–10.
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

Síndrome de Hiper Ig M (HIGM). Pronóstico.
La tasa de
supervivencia fue
del 20% en XHIGM.
Mal pronóstico.
-Neumonía
-Encefalitis
-Malignidad
-Insuficiencia
hepática
56 pacientes pacientes
masculinos XHIGM
38 pacientes iraníes con
HIGM
La supervivencia
fue de 10 años en
el 67.8% de los
pacientes.
Principales causas de
muerte
Reza Yazdani, Saba Fekrvand, Sepideh Shahkarami, Gholamreza Azizi, Bobak Moazzami, Hassan Abolhassani, Asghar Aghamohammadi , The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis,
clinical manifestations, diagnosis and management. Yclim (2018), https://doi.org/10.1016/j.clim.2018.11.007
• El pronóstico de los síndromes HIGM está muy relacionado con el defecto
molecular subyacente.
El reemplazo de Ig y la profilaxis
antibiótica puede mejorar la calidad de
vida al reducir la incidencia de
infecciones; pero no es eficaz en la
prevención de complicaciones hepáticas
y hematológicas, incluido el cáncer.
El TCMH antes de la aparición de
trastornos hepáticos graves puede curar
la enfermedad.
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

Conclusiones
• El síndrome de HIGM se caracteriza por infecciones recurrentes, niveles
bajos o ausentes de IgG, IgA, IgE en suero y niveles normales o
aumentados de IgM.
• Se caracterizan por mutaciones que afectan el cambio e isotipo de las Ig y
la recombinación somática.
• El diagnóstico temprano de la deficiencia de CD40L es clave para un
manejo óptimo y tratamiento de este síndrome.
• El TCMH es la única opción curativa pero por lo general está reservado
para casos graves.
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

Conclusiones personales
• El síndrome de HIGM cursa con diferentes formas clínicas de presentación
que pueden debutar de manera temprana o mas tardía.
• Es necesario plantearse como sospecha de esta enfermedad ante cualquier
paciente con infecciones recurrentes y mala evolución clínica.
• Los síndromes de HIGM requieren de un diagnóstico y tratamiento
temprano ya que mejora en gran medida el pronóstico y la calidad de vida
de los pacientes.
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

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