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Enfermedad relacionada con igg4

La enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4 (IgG4-RD) es una condición mediada por el sistema inmune cada vez más reconocida que comprende una colección de trastornos que comparten características patológicas, serológicas y clínicas particulares. Anteriormente se pensaba que estos trastornos no estaban relacionados. Las características comúnmente compartidas incluyen hinchazón tumoral de los órganos afectados, un infiltrado linfoplasmacítico enriquecido en células plasmáticas positivas para IgG4 y un grado variable de fibrosis que tiene un patrón "storiform" característico. Además, se encuentran concentraciones séricas elevadas de IgG4 en 60 a 70 por ciento de los pacientes con IgG4-RD.(1)
La mayoría de los pacientes responden a los glucocorticoides, particularmente en etapas tempranas de la enfermedad. En algunos subconjuntos de enfermedades de órganos (p. Ej., Pancreatitis), la capacidad de respuesta de los glucocorticoides se ha considerado un criterio de diagnóstico para el trastorno. Sin embargo, muchos pacientes experimentan una enfermedad recurrente durante o después de los estrechamientos de glucocorticoides, y la morbilidad por glucocorticoides es sustancial.

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Enfermedad relacionada con igg4

  1. 1. UNIVERSIDAD TÉCICA DE MANABÍ FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD ESCUELA DE MEDICINA INMUNOLOGÍA DESCRIPCIÓN GENERAL DE LA ENFERMEDAD RELACIONADA CON IGG4 INTRODUCCIÓN La enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4 (IgG4-RD) es una condición mediada por el sistema inmune cada vez más reconocida que comprende una colección de trastornos que comparten características patológicas, serológicas y clínicas particulares. Anteriormente se pensaba que estos trastornos no estaban relacionados. Las características comúnmente compartidas incluyen hinchazón tumoral de los órganos afectados, un infiltrado linfoplasmacítico enriquecido en células plasmáticas positivas para IgG4 y un grado variable de fibrosis que tiene un patrón "storiform" característico. Además, se encuentran concentraciones séricas elevadas de IgG4 en 60 a 70 por ciento de los pacientes con IgG4-RD.(1) La mayoría de los pacientes responden a los glucocorticoides, particularmente en etapas tempranas de la enfermedad. En algunos subconjuntos de enfermedades de órganos (p. Ej., Pancreatitis), la capacidad de respuesta de los glucocorticoides se ha considerado un criterio de diagnóstico para el trastorno. Sin embargo, muchos pacientes experimentan una enfermedad recurrente durante o después de los estrechamientos de glucocorticoides, y la morbilidad por glucocorticoides es sustancial. Las principales presentaciones de esta condición proteica, que a menudo afecta a más de un órgano, incluyen: ● Pancreatitis autoinmune tipo 1 (relacionada con IgG4) (AIP). ● Enfermedad de la glándula salival, que puede presentarse como un agrandamiento importante de las glándulas salivales o como una sialoadenitis esclerosante. La constelación de agrandamiento lagrimal, parótida y submandibular anteriormente se denominaba enfermedad de Mikulicz (o síndrome de Mikulicz). La hinchazón aislada de la glándula submandibular se denominó tumor de Küttner.(2) ● Enfermedad orbitaria, a menudo complicada por proptosis debido al agrandamiento de la glándula lagrimal, la participación de los músculos extraoculares u otro pseudotumor orbital. ● Fibrosis retroperitoneal, que con frecuencia ocurre en el contexto más amplio de la periaortitis crónica y, a menudo, puede afectar los uréteres, lo que produce hidronefrosis y lesión renal. El nombre preferido para la condición general es la enfermedad relacionada con IgG4. Sin embargo, se han empleado múltiples nombres para describir esta entidad. (3)Éstas incluyen: ● enfermedad relacionada con IgG4
  2. 2. ● Enfermedad sistémica relacionada con IgG4 ● Síndrome IgG4 ● enfermedad asociada a IgG4 ● Enfermedad esclerosante relacionada con IgG4 ● Enfermedad esclerosante sistémica relacionada con IgG4 ● Enfermedad autoinmune relacionada con IgG4 ● Síndrome linfoproliferativo multiorgánico positivo a IgG4 ● enfermedad Hyper-IgG4 ● Síndrome plasmático relacionado con IgG4 sistémica ● Síndrome esclerosante relacionado con IgG4 sistémica ● fibroesclerosis multifocal ● fibroesclerosis idiopática multifocal Este tema proporcionará una descripción general de las manifestaciones clínicas, el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad relacionada con IgG4 y varias de sus entidades componentes. La pancreatitis autoinmune tipo 1 (AIP, pancreatitis relacionada con IgG4) y la colangitis esclerosante relacionada con IgG4 se discuten en detalle por separado (ver "pancreatitis autoinmune"), al igual que varias de las otras afecciones asociadas con este trastorno. (Consulte las revisiones de temas apropiadas).(4) DEFINICIÓN E HISTOLOGÍA Las características de la enfermedad relacionada con inmunoglobulina G4 (IgG4-RD) son infiltraciones linfoplasmacíticas densas con predominio de células plasmáticas positivas para IgG4 en el tejido afectado, generalmente acompañadas de fibrosis y la mayoría de las veces por flebitis obliterante y aumento del número de eosinófilos. Los niveles séricos de IgG4 son elevados (> 135 mg / dL) en aproximadamente dos tercios de los pacientes, mientras que una minoría considerable de pacientes tienen concentraciones séricas de IgG4 normales incluso antes del tratamiento, a pesar de la presencia del típico cambios histopatológicos en el tejido. Una buena respuesta terapéutica inicial a los glucocorticoides es característica, particularmente si no se ha sobrevenido la fibrosis tisular excesiva.(4) La fibrosis asociada con IgG4-RD tiene un patrón "storiform" característico, tipificado por una apariencia de rueda de carro de los fibroblastos dispuestos y células inflamatorias. La eosinofilia moderada del tejido también es común. EPIDEMIOLOGÍA La enfermedad relacionada con inmunoglobulina G4 (IgG4-RD) generalmente ocurre con mayor frecuencia en hombres de mediana edad y mayores. Esto es cierto para afecciones como la pancreatitis autoinmune tipo 1 (relacionada con IgG4) (AIP), la fibrosis retroperitoneal, la nefritis tubulointersticial (TIN) relacionada con IgG4 y muchas otras manifestaciones orgánicas. Sin embargo, la distribución del sexo difiere un tanto con respecto a los pacientes con afectación de los órganos de la cabeza y el cuello. Como ejemplos, en pacientes con sialoadenitis relacionada con IgG4 y enfermedad oftálmica relacionada con IgG4, los hombres y las mujeres parecen verse afectados de manera más equitativa.(5) En un estudio de 114 pacientes con IgG4-RD, se compararon aquellos con
  3. 3. afectación limitada a una de varias regiones (cabeza y cuello, torácica, hepatopáncreatobiliar y retroperitoneal) y aquellos con afectación sistémica (más de una región) con respecto a varios grupos demográficos y características clínicas; las edades de los pacientes en todos los grupos fueron similares, con medias de 59 a 68 años (rangos 42 a 79).(6)Todos los grupos, aparte de los pacientes con afectación de cabeza y cuello, eran predominantemente hombres (75 a 86 por ciento), pero el grupo con solo enfermedad de cabeza y cuello se dividió casi por igual (48 por ciento hombres). Más allá de estas afirmaciones generales, la epidemiología de IgG4-RD requiere una definición más detallada. Inicialmente, el estudio de la condición sufría de falta de definiciones, nomenclatura incompleta y falta de reconocimiento entre los médicos y patólogos. Estos déficits se están superando gradualmente y deberían facilitar una comprensión más completa de la epidemiología de la enfermedad. Aunque la enfermedad ocurre con mayor frecuencia en los hombres, el grado y la gravedad de la enfermedad parecen ser similares en hombres y mujeres. En una serie de 125 pacientes con IgG4-RD biopsiada, el número de órganos implicados, el grado de elevación de IgG4 en suero y el daño de IgG4-RD no difirieron entre pacientes masculinos y femeninos.(7) PATOGENIA La patogénesis de la enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4 (IgG4-RD) es poco conocida; hallazgos consistentes con un trastorno autoinmune y un trastorno alérgico están presentes. Se ha postulado que la IgG4 tiene un papel en la tolerancia a los alérgenos y en las respuestas a ciertos agentes infecciosos, pero su función fisiológica es poco conocida. No se ha identificado un objetivo autoantigénico específico, y no está claro si los anticuerpos IgG4 son patógenos. Un consenso emergente sostiene que los anticuerpos IgG4 en esta enfermedad no son patogénicos, sino que representan una respuesta de baja regulación a otro proceso (s) primario (s). Las elevaciones en las concentraciones de IgG4 en suero y tejido no son específicas para IgG4- RD; también se encuentran en trastornos tales como la enfermedad de Castleman multicéntrica, trastornos alérgicos, granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (Churg-Strauss), sarcoidosis y un gran número de otras enfermedades.(7) Los hallazgos en IgG4-RD que sugieren autoinmunidad han sido particularmente evidentes en pacientes con pancreatitis autoinmune tipo 1 (IgG4), el trastorno prototípico relacionado con IgG4, incluida una asociación con un genotipo específico de antígeno de histocompatibilidad clase II. Los anticuerpos antinucleares y los factores reumatoides a veces están presentes, y se han descrito autoanticuerpos contra la lactoferrina y la anhidrasa carbónica II. Algunos estudios han sugerido un posible papel para el mimetismo molecular que involucra a Helicobacter pylori. Se informó la deposición de complejos inmunes en el páncreas, los riñones y algunos otros tejidos afectados(8). Sin embargo, los estudios de autoanticuerpos han sido inconsistentes, y no hay evidencia definitiva del papel de la autoinmunidad en esta enfermedad. La evidencia de una respuesta alérgica incluye niveles elevados de citoquinas
  4. 4. Th2 en los tejidos afectados y mayores cantidades de IgE sérica [19]. Además, los pacientes con IgG4-RD tienen una mayor prevalencia de rinitis alérgica y asma bronquial. Hay un mayor número de células T reguladoras (Tregs) en la sangre periférica y un aumento de los niveles de citocinas producidas por Tregs, incluida la interleucina (IL) -10 y el factor de crecimiento transformante (TGF) -beta en los tejidos afectados. Las citocinas Th2, Tregs e IL-10 ayudan a la producción de IgG4. Hasta el 40 por ciento de los pacientes con IgG4-RD tienen una eosinofilia periférica. Sin embargo, dos estudios han demostrado que las células circulantes de memoria Th2 en IgG4-RD están restringidas a un subconjunto definido de sujetos que tienen atopia concomitante.(9) La identificación de una célula T citotóxica CD4 + en IgG4-RD parece ser un importante avance en la comprensión de la fisiopatología de la enfermedad. Las células T CD4 +, las células más abundantes dentro de los tejidos afectados, están dispersas a lo largo de las lesiones de IgG4-RD. Una población clonalmente expandida de linfocitos T citotóxicos CD4 + tanto en la sangre periférica como en las lesiones fibróticas de pacientes con IgG4-RD sugiere que estas células son fundamentales para la enfermedad. Estas células T citotóxicas producen productos tales como la granzima B y la perforina. Además, la IL-1,(10) TGF-beta e interferón-gamma elaborados por estas células son todos mediadores potencialmente importantes de la fibrosis que forma una parte tan dominante de la histopatología en IgG4- RD. Las células T citotóxicas CD4 + tienen SLAMF7, una molécula no descrita previamente en las células T, en su superficie. La molécula SLAMF7 se ha descrito previamente solo en células del linaje de células B. Tomados en conjunto, esta información sugiere la hipótesis de que las células T citotóxicas CD4 + que orquestan la enfermedad se sustentan por la presentación continua de antígenos por las células B y los plasmablastos. Una respuesta de células T auxiliares foliculares que está separada de los linfocitos T citotóxicos CD4 + es probable que sea responsable del desarrollo de centros germinales dentro de los ganglios linfáticos (y órganos implicados)(10) y la producción de citoquinas (por ejemplo, IL-4) que conducen al Conmutador de clase IgG4, que culmina en la creación de plasmablastos que secretan IgG4 y células plasmáticas de larga vida. La depleción de células B a menudo no conduce a la normalización completa de las concentraciones séricas de IgG4 incluso después de la remisión clínica, lo que implica que las células plasmáticas de vida larga continúan produciendo esta inmunoglobulina (y apoyando el argumento, además, de que IgG4 en sí misma no conduce la enfermedad).(11) MANIFESTACIONES CLÍNICAS: La enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4 (IgG4-RD) puede afectar uno o varios órganos. Los pacientes a menudo se presentan con desarrollo subagudo de una masa en el órgano afectado (por ejemplo, un pseudotumor orbital, una masa renal similar a carcinoma de células renales, lesiones nodulares en el pulmón) o dilatación difusa de un órgano (p. Ej., El páncreas). Múltiples órganos se ven afectados en 60 a 90 por ciento de los pacientes con IgG4-RD.(12) Los tejidos afectados comparten características patológicas particulares, aunque algunos
  5. 5. de ellos, como la fibrosis storiform, no se encuentran tan comúnmente en los tejidos como las glándulas salivales y los ganglios linfáticos. La linfadenopatía es común y los síntomas de asma o alergia están presentes en aproximadamente el 40 por ciento de los pacientes. Los pacientes a menudo se sienten bien en el momento del diagnóstico y generalmente carecen de fiebre.(13) Sin embargo, los pacientes con enfermedad multiorgánica a menudo pierden cantidades sustanciales de peso (de 20 a 30 libras (alrededor de 9 a 14 kg) durante meses) antes de identificar el diagnóstico correcto. Los médicos también deben estar atentos a la posibilidad de que IgG4-RD pueda imitar enfermedades reumáticas autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico, el síndrome de Sjögren (SS) o la granulomatosis con poliangitis. IgG4- RD a menudo se reconoce incidentalmente en base a un hallazgo radiológico o examen histopatológico de una muestra de tejido.(14) IgG4-RD ha sido visto como poco común, pero las manifestaciones de esta enfermedad son cada vez más reconocidas en casi todos los sistemas de órganos. Muchas de las observaciones iniciales con respecto a esta condición se realizaron en pacientes con pancreatitis autoinmune (AIP), que a menudo se presenta como una masa pancreática o como una ictericia obstructiva indolora, y se puede confundir con el cáncer de páncreas. Informes adicionales se han centrado en pacientes con afectación de la glándula salival y lagrimal, anteriormente denominada enfermedad de Mikulicz (o síndrome de Mikulicz), que alguna vez se pensó que era un subconjunto de SS.(12) Dichos pacientes pueden presentar, por ejemplo, agrandamiento de la parótida prominente o de la glándula submandibular. Los términos dacrioadenitis relacionada con IgG4 y sialoadenitis relacionada con IgG4 ahora se usan en lugar de la enfermedad de Mikulicz. La dacrioadenitis y la sialoadenitis relacionadas con IgG4 no ocurren invariablemente juntas.(7) Trastornos asociados a IgG4-RD: las afecciones descritas previamente que representan manifestaciones de IgG4- RD y la nomenclatura, cuando no se indica de otro modo, incluyen: ● AIP tipo 1 (relacionado con IgG4) ● Colangitis esclerosante relacionada con IgG4 ● Enfermedad de Mikulicz (dacrioadenitis y sialoadenitis relacionadas con IgG4) ● Sialadenitis esclerosante (tumor de Küttner, enfermedad de la glándula submandibular relacionada con IgG4) ● Seudotumor orbital inflamatorio (inflamación orbital relacionada con IgG4 o pseudotumor inflamatorio orbital) ● Dacrioadenitis esclerosante crónica (agrandamiento de la glándula lagrimal, dacrioadenitis relacionada con IgG4) ● Un subconjunto de pacientes con fibrosis retroperitoneal "idiopática" (enfermedad de Ormond) y trastornos relacionados (fibrosis retroperitoneal relacionada con IgG4, mesenteritis relacionada con IgG4) ● Aortitis esclerosante crónica y periaortitis (aortitis o periaortitis relacionadas con IgG4) ● Tiroiditis de Riedel (enfermedad tiroidea relacionada con IgG4)
  6. 6. ● Neumonitis intersticial relacionada con IgG4 y pseudotumores inflamatorios pulmonares (enfermedad respiratoria relacionada con IgG4) ● Enfermedad renal relacionada con IgG4 (incluida la nefritis tubulointersticial [TIN] y la glomerulonefritis membranosa [GN] secundaria a IgG4-RD) ● hipofisitis relacionada con IgG4 ● paquimeningitis relacionada con IgG4 ● Enfermedad destructiva de la línea media relacionada con IgG4(15) Las estimaciones de la frecuencia relativa de diferentes manifestaciones dependen de la perspectiva particular de la enfermedad índice que se estudia. Como ejemplo, un estudio de pacientes con AIP encontró una participación extrapancreática frecuente, que incluía linfadenopatía hiliar (80 por ciento), lesiones del conducto biliar extrapancreático (74 por ciento), lesiones lagrimales y de las glándulas salivales (39 por ciento), hipotiroidismo (22 por ciento) y retroperitoneal fibrosis (13 por ciento). Por el contrario, se encontró AIP en solo el 17 por ciento de los pacientes estudiados con enfermedad lagrimal, parotídea o submandibular relacionada con IgG4, y nefritis intersticial (17 por ciento) y neumonitis intersticial (9 por ciento) también se observaron en este grupo.(7) Linfadenopatía: la linfadenopatía asintomática relacionada con IgG4 es frecuente y ocurre en el 80 por ciento de los pacientes con AIP. La linfadenopatía generalmente se observa junto con otras manifestaciones clínicas o de laboratorio del síndrome, pero puede ser la manifestación inicial o única. Las biopsias de los ganglios linfáticos a menudo son problemáticas de interpretar con respecto al diagnóstico de IgG4-RD porque rara vez sufren la fibrosis storiform que es tan altamente característica de IgG4-RD, y se pueden encontrar grandes cantidades de células plasmáticas IgG4 + en múltiples enfermedades en las cuales IgG4-RD no es el diagnóstico. Siempre que sea posible, la biopsia debe realizarse en órganos distintos de los ganglios linfáticos con el fin de establecer el diagnóstico de IgG4-RD.(16) En un estudio de 114 pacientes con afectación orgánica variada, la linfadenopatía estaba presente en el 41 por ciento de los pacientes. Los síntomas ocasionalmente ocurren debido al efecto de masa de los ganglios agrandados; los nodos individuales generalmente no tienen más de 2 centímetros de diámetro, pero pueden llegar a medir hasta 5 centímetros. Por lo general, participan múltiples grupos de ganglios linfáticos; los mediastinales, hiliares, intraabdominales y axilares son los más comunes y se pueden ver fácilmente al explorar con galio. La linfadenopatía generalmente no es sensible y los nodos en sí mismos son elásticos en lugar de duros. Se pueden observar cinco patrones histológicos, que presentan abundantes células positivas para IgG4; la mayoría tiene infiltración de eosinófilos. La histología es similar a otros tejidos afectados, excepto que generalmente no hay esclerosis ni flebitis. Los patrones incluyen: ● Tipo I - Enfermedad de Castleman multicéntrica ● Tipo II - Hiperplasia folicular ● Tipo III - Expansión interfolicular
  7. 7. ● Tipo IV - Transformación progresiva de centro germinal ● Tipo V: tipo pseudotumor inflamatorio nodal Los pacientes con linfadenopatía pueden presentar IgG4 sérica elevada, IgG e IgE séricas, hipergammaglobulinemia policlonal y elevaciones en la velocidad de sedimentación globular (ESR). El diagnóstico diferencial en pacientes con linfadenopatía generalizada incluye sarcoidosis, enfermedad de Castleman multicéntrica, infección (p. Ej., Tuberculosis) y linfoma u otra neoplasia maligna. La linfadenopatía relacionada con IgG4 se distingue de estas afecciones por la modesta ampliación de los ganglios linfáticos, las distinciones histológicas en la biopsia, la falta de características constitucionales y la respuesta clínica generalmente llamativa a los glucocorticoides. Los pacientes con adenopatía hiliar bilateral pueden simular sarcoidosis. (17) Pancreatitis autoinmune: AIP tipo 1 (relacionada con IgG4) es la forma prototípica de IgG4-RD. La prevalencia de esta condición en Japón se ha estimado en 0,82 por cada 100.000 personas, pero es probable que esta sea una subestimación a medida que aumenta el reconocimiento clínico de este trastorno. Se han distinguido dos tipos de AIP; la forma asociada con IgG4-RD es tipo 1 AIP, también denotada como pancreatitis esclerosante linfoplasmacítica. AIP se discute en detalle por separado. Se ha estimado que el AIP representa el 2 por ciento de los pacientes con pancreatitis crónica. A menudo se presenta como una masa pancreática o como una ictericia obstructiva indolora y se puede confundir con el cáncer de páncreas. Algunos pacientes con AIP tipo 1 presentan una pancreatitis aguda, recurrente o crónica, y la AIP se asocia frecuentemente con la diabetes mellitus. La mayoría de los pacientes tienen otra afección relacionada con IgG4 concomitante, como colangitis esclerosante relacionada con IgG4, linfadenopatía o afectación de las glándulas salivales o lagrimales. (18) La diferenciación de AIP de adenocarcinoma de páncreas a veces es difícil sobre la base de presentaciones clínicas. La ictericia sin dolor, por ejemplo, es común a ambos. Muchos pacientes se han sometido a procedimientos de Whipple debido a la preocupación por el cáncer de páncreas. También se pueden encontrar células plasmáticas positivas para IgG4 en el tejido pancreático enfermo en estas condiciones, aunque en menor grado que en AIP. Los niveles elevados de IgG4 en suero (> 135 mg / dL) también se pueden observar en algunos pacientes con cáncer de páncreas, aunque por lo general son menos del doble del límite superior de lo normal; por lo tanto, el aumento de los niveles séricos de IgG4 por sí solo no se puede utilizar para excluir un diagnóstico de neoplasia maligna pancreática. Las características radiológicas del AIP de tipo I incluyen la ampliación difusa del páncreas, lo que lleva al páncreas descriptivo "en forma de salchicha" y a un halo de edema que rodea el órgano. Ambas características se aprecian más fácilmente en la tomografía computarizada (TC) abdominal.(19) Colangitis esclerosante relacionada con IgG4: una forma de colangitis esclerosante que es clínicamente distinta de la colangitis esclerosante primaria puede ocurrir como parte de la IgG4-RD. La colangitis esclerosante relacionada con IgG4 es la manifestación
  8. 8. extrapancreática más frecuente de la AIP tipo 1 (relacionada con IgG4), presente en más del 70 por ciento de estos pacientes. También rara vez ocurre en ausencia de pancreatitis. Las distinciones entre la colangitis esclerosante primaria y la colangitis esclerosante relacionada con IgG4 son cruciales debido a los pronósticos drásticamente diferentes en estas condiciones. Desafortunadamente, la distinción clínica entre colangitis esclerosante primaria y / o colangiocarcinoma y colangitis esclerosante relacionada con IgG4 puede ser difícil debido a que las biopsias realizadas mediante colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) rara vez son lo suficientemente profundas como para definir las características histopatológicas de IgG4-RD. Aunque faltan criterios de diagnóstico claramente definidos para la colangitis esclerosante relacionada con IgG4, la diferenciación de la colangitis esclerosante primaria se basa en la biopsia tisular con infiltrados de células plasmáticas IgG4 + y fibrosis intersticial grave, niveles séricos de IgG4 aumentados y respuesta característica a los glucocorticoides. La presencia de manifestaciones clínicas de IgG4-RD en órganos extra-biliares también puede ser un indicio importante de la presencia de IgG4-RD.(7) Un estudio sugiere que los pacientes con colangiocarcinoma, a diferencia de la colangitis esclerosante relacionada con IgG4, tienen más probabilidades de presentar ictericia obstructiva, aumento de tamaño del páncreas y linfadenopatía. Los pacientes con colangiocarcinoma también generalmente tienen concentraciones más altas de bilirrubina sérica, niveles más altos de CA 19-9 y obstrucción completa de los conductos hiliar o biliar como lo demuestra la CPRE. Un punto de corte superior al límite superior normal de normalidad para las concentraciones séricas de IgG4 (es decir,> 135 mg / dl) también puede ser útil para distinguir IgG4-RD del colangiocarcinoma; cuanto mayor es la concentración sérica de IgG4, mayor es la probabilidad de que el paciente tenga IgG4-RD en lugar de una neoplasia maligna del tracto biliar. (12) Implicación de la glándula salival y lagrimal: la afectación de la glándula salival (parótida o submandibular) es una característica común de IgG4-RD. Los pacientes pueden presentar agrandamiento de la glándula lagrimal y parótida, anteriormente llamado enfermedad de Mikulicz, y / o agrandamiento de la glándula submandibular, anteriormente llamado tumor de Küttner o sialoadenitis esclerosante. Estas entidades, a menudo erróneamente consideradas como subcategorías del síndrome de Sjögren (SS), ahora podrían clasificarse como subcategorías de sialoadenitis relacionada con IgG4. Muchos de los pacientes descritos previamente con SS en asociación con AIP e IgG4-RD pueden haber tenido una de estas afecciones en lugar de SS verdaderas.(20) Casi el 40 por ciento de los pacientes con pancreatitis relacionada con IgG4 también tienen afectación de la glándula salival o lagrimal. Por el contrario, se detecta AIP en aproximadamente el 17 por ciento de los pacientes que presentan sialoadenitis. La sialoadenitis a menudo se presenta antes del AIP en pacientes que desarrollan ambas afecciones. A diferencia de AIP y otras formas de IgG4-RD, los pacientes con compromiso salival y lagrimal incluyen un número comparable de hombres y mujeres. Los
  9. 9. hallazgos patológicos en sialoadenitis y dacrioadenitis relacionadas con IgG4 son típicos de los de otros pacientes con IgG4-RD, incluido el infiltrado linfoplasmacítico con células positivas para IgG4. Fibrosis y flebitis obliterante a veces están presentes en muestras de tejido derivadas de glándulas submandibulares y poco comunes en las derivadas de glándulas salivales menores labiales. El aumento de los niveles séricos de IgG4 e IgE también está presente. Estos hallazgos histopatológicos y de laboratorio distinguen la sialoadenitis relacionada con IgG4 de SS. Se pueden observar niveles bajos de complemento en cualquier condición y son particularmente comunes entre pacientes con afectación renal concomitante en IgG4-RD. Se han identificado pacientes que cumplen los criterios tanto para SS como para IgG4-RD. El aumento de los niveles séricos de IgG4 (> 135 mg / dl) estuvo presente en el 7,5 por ciento de una cohorte de 133 pacientes con SS primaria bien definida [59]. Los pacientes con niveles elevados de IgG4 mostraron una mayor frecuencia de características clínicas IgG4-RD (pancreatitis autoinmune, colangitis autoinmune y nefritis intersticial) y menores tasas de autoanticuerpos antinucleares, anti-Ro / SSA y anti-La / SSB. Además, el 2,3 por ciento de los pacientes estudiados tenían un mayor número de plasmocitos IgG4 (+) en las biopsias labiales de glándulas salivales menores. La mayoría de estos pacientes probablemente representan pacientes con IgG4-RD clasificados erróneamente como SS. Las características clínicas y de laboratorio que caracterizan a la sialoadenitis relacionada con IgG4 y también ayudan a distinguirla de SS incluyen: ● Menos pacientes con boca seca, ojos secos o artralgias (38, 33 y 16 por ciento versus 87, 94 y 48 por ciento, respectivamente). A pesar del marcado agrandamiento lagrimal y de las glándulas salivales, estos pacientes experimentan una sequedad relativamente leve de los ojos y de la boca. ● Una frecuencia más alta de rinitis alérgica y asma bronquial (41 y 14 por ciento frente a 7 y 3 por ciento, respectivamente). ● Una frecuencia más alta de AIP y nefritis intersticial (17 y 17 por ciento frente a 0 y 7 por ciento, respectivamente). ● Baja frecuencia de autoanticuerpos, incluyendo factor reumatoide, anticuerpos antinucleares, anti-SSA y anti-SSB (27, 23, 2 y 0 por ciento versus 87, 90, 100 y 100 por ciento, respectivamente). También se han identificado pacientes con enfermedad oftálmica relacionada con IgG4, principalmente con la glándula lagrimal (dacrioadenitis relacionada con IgG4). La afectación bilateral de la glándula lagrimal es típica, aunque el inicio de la enfermedad clínica en las dos glándulas puede ser asincrónico. La afectación concurrente de las glándulas salivales es común. Los hallazgos histológicos y serológicos son similares a los observados en pacientes con sialoadenitis y en otros tejidos. IgG4-RD también parece representar del 25 al 50 por ciento de los pseudotumores orbitarios, incluidos los diagnosticados originalmente, antes del reconocimiento de IgG4-RD, como hiperplasia linfoide
  10. 10. benigna orbital. Dependiendo de los criterios de diagnóstico utilizados, IgG4- RD representa entre aproximadamente 5 y 25 por ciento de los casos diagnosticados originalmente como inflamación orbitaria idiopática no granulomatosa. IgG4-RD también se reconoce como una causa de miositis orbitaria (miositis orbitaria relacionada con IgG4) y es la miositis orbitaria la que con mayor frecuencia conduce a la proptosis en pacientes con esta enfermedad. No es seguro si IgG4-RD predispone al desarrollo de linfomas del tejido linfoide asociado a la mucosa anexial (MALT) o de otros linfomas. Se han informado varios casos de este tipo, pero se requieren estudios adicionales. Un estudio ha indicado que una historia de malignidad puede ser en sí misma un factor de riesgo para el desarrollo de IgG4-RD, en lugar de lo contrario. Fibrosis retroperitoneal y trastornos relacionados: la fibrosis retroperitoneal es uno de los subconjuntos más frecuentes de IgG4-RD. Varias pequeñas series de casos sugieren que IgG4-RD es responsable de la mayoría de los casos de fibrosis retroperitoneal previamente considerada como "idiopática". La fibrosis retroperitoneal relacionada con IgG4 es particularmente probable que afecte a la aorta infrarrenal y afecte simultáneamente a las arterias ilíacas. Puede haber un cambio inflamatorio y fibrótico crónico que puede afectar a los tejidos regionales, como los uréteres, y llevar a una uropatía obstructiva. En algunos casos, el síndrome es sensible a los glucocorticoides. El diagnóstico de IgG4-RD en este contexto puede ser un desafío debido a los cambios fibróticos avanzados que se observan típicamente en esta condición. La fibrosis retroperitoneal se discute en detalle en otra parte DIAGNÓSTICO: el diagnóstico de la enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4 (IgG4-RD) se basa en los hallazgos de la biopsia que demuestran los hallazgos histopatológicos característicos y la tinción inmunohistoquímica. Estos hallazgos incluyen la infiltración de tejido linfoplasmacítico principalmente de células plasmáticas positivas a IgG4 y linfocitos, acompañada de fibrosis que tiene características storiformes y, a menudo, por flebitis obliterante y eosinofilia tisular modesta (imagen 9). Sin embargo, los infiltrados linfoplasmacíticos IgG4 también pueden observarse en afecciones que simulan neoplasias similares a IgG4-RD0, granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Castleman y otras afecciones. Deben medirse los niveles séricos de IgG4, y los niveles elevados aislados son una ayuda significativa en el diagnóstico, aunque no son diagnósticos. Las características de tinción histopatológica e inmunohistoquímica de IgG4-RD son sorprendentemente similares en diferentes tejidos, independientemente del órgano o tejido implicado. Indicaciones para la evaluación diagnóstica: se debe considerar la posibilidad de IgG4-RD en pacientes con uno de los patrones característicos de afectación de órganos o tejidos. Los pacientes con alto riesgo de tener IgG4- RD son aquellos con cualquiera de los siguientes: ● pancreatitis de origen desconocido ● Colangitis esclerosante
  11. 11. ● Agrandamiento bilateral de las glándulas salivales y / o lagrimales ● fibrosis retroperitoneal ● pseudotumor orbital o proptosis La probabilidad de IgG4-RD para los pacientes que presentan al menos una de estas afecciones aumenta significativamente si también hay altos niveles séricos de IgG4, síntomas alérgicos u otros procesos fibróticos. Estudios de diagnóstico: el diagnóstico de IgG4-RD requiere hallazgos característicos en la biopsia del tejido afectado, pero es posible identificar la participación de órganos adicionales a través de una historia cuidadosa, un examen físico, pruebas de laboratorio de rutina y estudios de imágenes seleccionados. La evaluación para IgG4- RD debe incluir una historia clínica integral, un examen físico y una investigación de laboratorio seleccionada, junto con estudios radiológicos apropiados. Además, la tinción de tejidos obtenidos previamente (p. Ej., Glándulas salivales) para IgG4 puede proporcionar información útil. Obtenemos las siguientes pruebas para establecer el diagnóstico inicial: ● Biopsia de tejido: el procedimiento específico depende de qué órgano diana se biopsiará y si está presente una masa discreta. Una biopsia de aguja central a menudo es adecuada, pero las aspiraciones con aguja fina no proporcionan tejido adecuado. Estamos de acuerdo con el consenso de los expertos de que la confirmación del diagnóstico por biopsia es importante para la exclusión de malignidad y otros trastornos que pueden simular IgG4-RD. En presencia de una característica histopatológica anormal del síndrome y características clínicas compatibles con el diagnóstico de IgG4-RD, generalmente no realizamos biopsias adicionales de otros órganos, particularmente si se ha producido una mejoría en estas otras áreas con el tratamiento con glucocorticoides. ● IgG4 sérico: el nivel sérico de IgG4 se elevó por encima del límite superior de lo normal (> 135 mg / dl) en el 86 por ciento de 114 pacientes en un estudio. El grado de elevación de IgG4 se correlaciona imperfectamente con el grado de actividad de la enfermedad, pero a menudo es un parámetro útil a seguir en pacientes individuales. La concentración sérica de IgG4 tiende a aumentar con el número de órganos implicados y generalmente disminuye después del tratamiento con glucocorticoides. ● Plasmablastos sanguíneos como biomarcadores: las concentraciones de plasmablastos sanguíneos pueden ser un biomarcador mejor que la concentración sérica de IgG4, tanto para el diagnóstico como para medir la actividad de la enfermedad en un momento determinado. Sin embargo, la identificación y medición de los plasmablastos, en particular los plasmoblastos IgG4 no están ampliamente disponibles de forma rutinaria. Se encontró que los pacientes con IgG4-RD que no recibieron tratamiento en el momento en que se tomaron muestras de sangre tuvieron elevaciones dramáticas de las concentraciones de plasmablastos sanguíneos. Los plasmoblastos se identificaron mediante citometría de flujo de sangre periférica, activando las células que eran CD19lowCD38 + CD20-CD27 +. Los investigadores evaluaron 37 pacientes no tratados con IgG4-RD y un total de 35 controles, que incluían tanto individuos sanos (n = 14)
  12. 12. como pacientes con otras enfermedades inflamatorias activas que aún no habían recibido tratamiento (n = 21). RESUMEN Y RECOMENDACIONES La enfermedad sistémica relacionada con la inmunoglobulina G4 (IgG4-RD) es un síndrome cada vez más reconocido de etiología desconocida, que se presenta con mayor frecuencia en hombres de mediana edad y mayores, que comprende una colección de trastornos que comparten características patológicas, serológicas y clínicas específicas . Varias de las manifestaciones típicamente ocurren en el mismo paciente; estos hallazgos previamente se pensaba que no estaban relacionados e incluyen: • La pancreatitis autoinmune tipo 1 (AIP) y la colangitis esclerosante relacionada con IgG4. • Enfermedad de Mikulicz (o síndrome de Mikulicz) y sialoadenitis esclerosante (tumor de Küttner), pseudotumor orbitario inflamatorio y dacrioadenitis esclerosante crónica. • Fibrosis retroperitoneal idiopática y trastornos • Aortitis esclerosante crónica y periaortitis • Tiroiditis de Riedel y un subconjunto de tiroiditis de Hashimoto • Neumonitis intersticial relacionada con IgG4 y pseudotumores inflamatorios pulmonares • Enfermedad renal relacionada con IgG4, particularmente nefritis tubulointersticial (TIN). ● Las características de IgG4-RD son la infiltración de tejido linfoplasmacítico principalmente de células plasmáticas positivas a IgG4 y linfocitos pequeños, que pueden estar acompañados de fibrosis, flebitis obliterante y, en la mayoría de los pacientes, niveles séricos elevados de IgG4. Los pacientes a menudo se presentan con desarrollo subagudo de una masa en el órgano afectado o agrandamiento difuso de un órgano. La linfadenopatía es común y pueden presentarse síntomas de asma o alergia. Una buena respuesta terapéutica inicial a los glucocorticoides también es característica. ● El diagnóstico de IgG4-RD se basa en los hallazgos de la biopsia que demuestran la histopatología característica. Deben medirse los niveles séricos de IgG4, y los niveles elevados aislados son una ayuda significativa en el diagnóstico, aunque no son diagnósticos. La participación adicional del órgano se puede identificar a través de una historia cuidadosa, un examen físico, pruebas de laboratorio de rutina y estudios de imagen seleccionados. ● Sugerimos comenzar el tratamiento con glucocorticoides (Grado 2B). En general, iniciamos la terapia con prednisona (40 mg / día), que luego se reduce gradualmente hasta la interrupción durante un período de dos meses. Las respuestas se caracterizan por una mejoría sintomática, reducciones en el tamaño de las masas o agrandamiento de órganos, mejoría en la función de los órganos y, a menudo, una disminución en los niveles séricos de IgG4. Usamos rituximab en pacientes que no responden a hasta 40 mg / día de prednisona o que no puede reducirse a <5 mg al día, y en pacientes que tienen fuertes contraindicaciones relativas al tratamiento con glucocorticoides en estas dosis
  13. 13. ● La historia natural y el pronóstico no están bien descritos. Se puede observar mejoría espontánea, pero la enfermedad a menudo se repite sin tratamiento. La mayoría de los pacientes responden inicialmente al tratamiento con glucocorticoides, pero las recaídas son comunes después de la interrupción del tratamiento. La disfunción orgánica significativa puede surgir a partir de cambios inflamatorios y fibróticos incontrolados y progresivos en los tejidos afectados. La posibilidad de un mayor riesgo de malignidad en pacientes con IgG4-RD requiere un estudio adicional. BIBLIOGRAFÍA 1. Medline ® Abstract for Reference 2 of “Cardiac tumors” [Internet]. [cited 2018 Feb 27]. Available from: https://www.uptodate.com/conten ts/overview-of-igg4-related- disease/abstract/2 2. Abud-Mendoza C. Enfermedades relacionadas con IgG4 (IgG4- RD), con horizonte no limitado a la enfermedad de Mikulicz. Reumatol Clínica [Internet]. 2013 May 1 [cited 2018 Feb 27];9(3):133–5. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/ret rieve/pii/S1699258X13000582 3. Afectación renal de las enfermedades relacionadas con IgG4 [Internet]. [cited 2018 Feb 22]. Available from: http://www.revistanefrologia.com /es-publicacion-nefroplus- articulo-afectacion-renal-las- enfermedades-relacionadas-con- igg4-X1888970015443710 4. Orphanet: Dacrioadenitis y sialoadenitis asociada a IgG4 [Internet]. [cited 2018 Feb 27]. Available from: http://www.orpha.net/consor/cgi- bin/OC_Exp.php?lng=ES&Exper t=79078 5. Ardila-Suarez O, Abril A, Gómez-Puerta JA. Enfermedad relacionada con IgG4: revisión concisa de la literatura. Reumatol Clínica [Internet]. 2017 May 1 [cited 2018 Feb 22];13(3):160–6. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/ret rieve/pii/S1699258X16300535 6. Noticias para Profesionales | Fares Taie | Biotecnología [Internet]. [cited 2018 Feb 27]. Available from: http://www.farestaie.com/noveda des/profesionales/680- enfermedad-sistemica- relacionada-con- inmunoglobulina-igg-4/ 7. Khosroshahi A, Wallace ZS, Crowe JL, Akamizu T, Azumi A, Carruthers MN, et al. International Consensus Guidance Statement on the Management and Treatment of IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol (Hoboken, NJ) [Internet]. 2015 Jul [cited 2018 Feb 27];67(7):1688–99. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub med/25809420 8. Raissian Y, Nasr SH, Larsen CP, Colvin RB, Smyrk TC, Takahashi N, et al. Diagnosis of IgG4-related tubulointerstitial nephritis. J Am Soc Nephrol [Internet]. 2011 Jul [cited 2018 Feb 27];22(7):1343–52. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub
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