Sesión Clínica de Inmunología "Síndrome de hiper-IgE"

1. Sesión Clínica de Inmunología
“Síndrome de hiper-IgE”
Profesor asesor: Dra. med. María del Carmen Zárate
Hernández
Ponente: Dr. Jesús Eduardo Uc Rosado
Residente de Alergia e Inmunología Clínica
26 de agosto de 2022

2. Síndrome de
hiper-IgE
(SHIE)
Dr. Uc
CRAIC Mty

3. Introducción
El síndrome de hiper-IgE
tiene una tríada
característica importante:
1. Eccema
2. Infecciones cutáneas y
respiratorias
3. Niveles elevados de IgE
(>2,000 UI/ml) o según otras
fuentes 10 veces el valor
“normal” para edad.
La mayoría de los casos son esporádicos, pero
puede seguir la siguientes líneas de herencia:
❑ Autosómica dominante (STAT 3)
❑ Autosómica recesiva (DOCK8, ZNF431, PGM3)
Al-Shaikhly, T., & Ochs, H. D. (2019). Hyper IgE syndromes: clinical and molecular characteristics. Immunology and cell biology, 97(4), 368–379. https://doi.org/10.1111/imcb.12209
Dr. Uc
CRAIC Mty

4. Historia
1966
Davis et al.
2 niñas no emparentadas con: eccema
grave temprano, abscesos fríos.
1972.
Buckley
2 adolescentes con características del
síndrome de Job
Pero…
1. Alteraciones faciales
2. Niveles elevados de IgE
1972
Hill et al.
4 casos.
Deficiencia en la quimiotaxis del
granulocito y niveles elevados de IgE
(incluidas las 2 niñas de Davis, 1966)
Síndrome
de Job
Síndrome
de Buckley
Síndrome
de hiper-IgE
Al-Shaikhly, T., & Ochs, H. D. (2019). Hyper IgE syndromes: clinical and molecular characteristics. Immunology and cell biology, 97(4), 368–379. https://doi.org/10.1111/imcb.12209
Dr. Uc
CRAIC Mty

5. Historia
1999
Grimbacher
Enf. Autosómica dominante
Con manifestaciones inmunológicas y
No inmunológicas
2004
Se reconoce herencia autosómica
recesiva.
13 pacientes/6 familias consanguíneas
Triada clásica sin anomalías
esqueléticas y con susceptibilidad a
virus
En
nuestros
tiempos:
Incluían:
Anormalidades esqueléticas,
dentales y del tejido conectivo.
❑ Ampliación
hetorogénetica.
❑ Nuevas variantes.
❑ Manifestaciones
fenotípicas diversas.
Al-Shaikhly, T., & Ochs, H. D. (2019). Hyper IgE syndromes: clinical and molecular characteristics. Immunology and cell biology, 97(4), 368–379. https://doi.org/10.1111/imcb.12209
Dr. Uc
CRAIC Mty

6. Fisiopatología
VARIANTE
GÉNETICA
(Dependiente de la
herencia)
STAT 3 MÁS COMUN:
HERENCIA
DOMINANTE
STAT 3: implicado en
transducción de señales.
IL 6, IL 10, IL 11, IL 21.
Al-Shaikhly, T., & Ochs, H. D. (2019). Hyper IgE syndromes: clinical and molecular characteristics. Immunology and cell biology, 97(4), 368–379. https://doi.org/10.1111/imcb.12209
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7. Fisiopatología
VARIANTE
GÉNETICA
(Dependiente de la
herencia)
DOCK 8 MÁS
COMUN: HERENCIA
RECESIVA
Alteración en el
reordenamiento del
citoesqueleto de actina
Al-Shaikhly, T., & Ochs, H. D. (2019). Hyper IgE syndromes: clinical and molecular characteristics. Immunology and cell biology, 97(4), 368–379. https://doi.org/10.1111/imcb.12209
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8. Manifestaciones Clínicas
Algunas características muy distintivas dependiendo de la herencia:
Vascular: aneurismas y ectasia Dismorfias faciales
Aumento de infecciones por
bacterias, hongos y virus.
Complicaciones pulmonares:
neumatoceles con colonización
por cándida, micobacterias
atípicas o aspergillus.
Manifestaciones
gastrointestinales como reflujo
o dismotilidad GI
Manifestaciones
musculoesqueléticas diversas.
Wu, J., Hong, L., & Chen, T. X. (2018). Clinical Manifestation of Hyper IgE Syndrome Including Otitis Media. Current allergy and asthma reports, 18(10), 51. https://doi.org/10.1007/s11882-018-0806-6
Dr. Uc
CRAIC Mty

9. Al-Shaikhly, T., & Ochs, H. D. (2019). Hyper IgE syndromes: clinical and molecular characteristics. Immunology and cell biology, 97(4), 368–379. https://doi.org/10.1111/imcb.12209
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10. Dermatológicas
“Rash al nacimiento”
1ª manifestación
1 mes de edad
Infiltrado eosinofílico en biopsia
Características: pápulas rosadas en cara, cuello
cabelludo que se convierten en pústulas (pocos
días)
Empeoramiento por sobreinfección:
Sthapylococus aereus
El eccema es muy
similar al de DA
Comparte características
clínicas e histológicas
Infecciones bacterianas
y virales pueden afectar
la piel por alteración de
barrera cutánea.
Wu, J., Hong, L., & Chen, T. X. (2018). Clinical Manifestation of Hyper IgE Syndrome Including Otitis Media. Current allergy and asthma reports, 18(10), 51. https://doi.org/10.1007/s11882-018-0806-6
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11. Manifestaciones cutáneas
DA
•Superficies de flexión
•2-4 meses
•Marcha atópica
Infecciones superficiales
en piel
•Muy pocas infecciones
asociadas a hongos
Eccema por SHIE
• Cara y superficies
extensoras
• Al mes de vida
• Rara vez otros trastornos
alérgicos
• Forman abscesos muy
frecuentemente
• Candidiasis mucocutánea
frecuente
Puede ser difícil diferenciar clínicamente.
localización
Presentación
Otras alergias
Agente
infeccioso
DOCK8
MÁS INFECCIONES
VIRALES:
-herpes simple
-VPH
-molusco
-VVZ
Wu, J., Hong, L., & Chen, T. X. (2018). Clinical Manifestation of Hyper IgE Syndrome Including Otitis Media. Current allergy and asthma reports, 18(10), 51. https://doi.org/10.1007/s11882-018-0806-6
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12. Manifestaciones respiratorias
NEUMONIA
1ª INFANCIA
MUY RARA EN PACIENTES CON
SPINK5
AGENTES:
Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae
Haemophilus influenzae
CARACTERISTICAS:
Tienen daño parenquimatoso
exagerado
Complicaciones: neumatoceles y
bronquiectasias
Tratamiento con antibiótico
profiláctico y gammaglobulina IV
Wu, J., Hong, L., & Chen, T. X. (2018). Clinical Manifestation of Hyper IgE Syndrome Including Otitis Media. Current allergy and asthma reports, 18(10), 51. https://doi.org/10.1007/s11882-018-0806-6
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13. Evaluación respiratoria
1. Realizar pruebas de función pulmonar
2. Evaluación radiológica
3. Evaluación microbiológica
4. Evaluación inmunohistoquímica del tejido
pulmonar
Kröner, C., Neumann, J., Ley-Zaporozhan, J., Hagl, B., Meixner, I., Spielberger, B. D., Dückers, G., Belohradsky, B. H., Niehues, T., Borte, M., Rosenecker, J., Kappler, M., Nährig, S., Reu, S., Griese, M., &
Renner, E. D. (2019). Lung disease in STAT3 hyper-IgE syndrome requires intense therapy. Allergy, 74(9), 1691–1702. https://doi.org/10.1111/all.13753
Dr. Uc
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14. Evaluación respiratoria
Kröner, C., Neumann, J., Ley-Zaporozhan, J., Hagl, B., Meixner, I., Spielberger, B. D., Dückers, G., Belohradsky, B. H., Niehues, T., Borte, M., Rosenecker, J., Kappler, M., Nährig, S., Reu, S., Griese, M., &
Renner, E. D. (2019). Lung disease in STAT3 hyper-IgE syndrome requires intense therapy. Allergy, 74(9), 1691–1702. https://doi.org/10.1111/all.13753
Dr. Uc
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15. Otitis media
Alta incidencia en niños con SHIE: 50-73%
Variantes genéticas asociadas: PGM3, DOCK8 y TICK2
Otras infecciones relacionadas: RSC, faringoamigdalitis graves
Wu, J., Hong, L., & Chen, T. X. (2018). Clinical Manifestation of Hyper IgE Syndrome Including Otitis Media. Current allergy and asthma reports, 18(10), 51. https://doi.org/10.1007/s11882-018-0806-6
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16. Manifestaciones gastrointestinales
Se observa en varios reportes tasa alta de infiltración eosinófilica.
Reflujo
gastroesofágico
Disfagia
Dolor
abdominal
Síntomas más reportados:
Infecciones GI reportadas:
•Esófago: candidiasis, criptococo y virus de
Eipsten Barr
Estas infecciones se acompañan de
cuadros de diarrea aguda o crónica
Wu, J., Hong, L., & Chen, T. X. (2018). Clinical Manifestation of Hyper IgE Syndrome Including Otitis Media. Current allergy and asthma reports, 18(10), 51. https://doi.org/10.1007/s11882-018-0806-6
Dr. Uc
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17. Somáticas no inmunológicas
Rasgos faciales característicos,
predominan en la herencia dominante. Frente alta o
prominente
Prognatismo o
retrognatismo
Distancia
interalar grande
Engrosamiento
de oreja o
nariz
Paladar alto y
arqueado
Retención de
dientes
primarios
Osteoporosis y
fracturas
Escoliosis,
hiperextensión
de articulaciones
Enfermedad
degenerativa de
columna
Las manifestaciones se acentúa con el paso de los años.
Wu, J., Hong, L., & Chen, T. X. (2018). Clinical Manifestation of Hyper IgE Syndrome Including Otitis Media. Current allergy and asthma reports, 18(10), 51. https://doi.org/10.1007/s11882-018-0806-6
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18. Manifestaciones somáticas no inmunológicas
Existen reportes de manifestaciones faciales características en variante PGM3:
Fosas nasales
amplias
Labios
prominentes
Escoliosis
El deterioro neurológico desde los primeros años de vida es una manifestación MUY
CARACTERÍSTICA de los pacientes con SHIE y variante PGM3.
Síntomas neurológicos
*Ataxia
*Bajo
coeficiente
intelectual
*Retraso
psicomotor
*Hipotonía
*Hipoacusia
*Disartria
*mioclonias
Wu, J., Hong, L., & Chen, T. X. (2018). Clinical Manifestation of Hyper IgE Syndrome Including Otitis Media. Current allergy and asthma reports, 18(10), 51. https://doi.org/10.1007/s11882-018-0806-6
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19. Manifestaciones vasculares
Las anomalías vasculares contribuyen a la morbimortalidad de los pacientes y son más frecuentes en adultos.
Aneurismas
• Coronario
• Aórtico
• Carotídeo
• Cerebral
Otras anomalías
• Pseudoaneurismas
• Conducta venoso
permeable
• Síndrome de vena
cava superior
• Ectasia vascular
• Trombosis
Datos relevantes
• Más prevalentes en
STAT3 por su
implicación en
remodelación vascular
• Estos pacientes
tienen:
• 70%: dilatación de
arteria coronaria
• 37% aneurismas
Wu, J., Hong, L., & Chen, T. X. (2018). Clinical Manifestation of Hyper IgE Syndrome Including Otitis Media. Current allergy and asthma reports, 18(10), 51. https://doi.org/10.1007/s11882-018-0806-6
Dr. Uc
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20. Neoplasias
STAT 3
• Linfoma no Hodking, linfoma de Burkitt, linfoma anaplásico diseminado, linfoma difuso de células
B
• Otros: Leucemia, cáncer de vulva, hígado y pulmón en otras formas de herencia dominante
DOCK8
•Más frecuencia de tumores malignos (38%)
• carcinoma de células escamosas (relacionados a VPH), linfoma de Burkitt, linfoma
difuso de células B.
PGM3
• Linfomas
Quimioterapia
eficaz.
Wu, J., Hong, L., & Chen, T. X. (2018). Clinical Manifestation of Hyper IgE Syndrome Including Otitis Media. Current allergy and asthma reports, 18(10), 51. https://doi.org/10.1007/s11882-018-0806-6
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21. Hallazgos de laboratorio
NO HAY CORRELACIÓN CLÍNICA DE LA
GRAVEDAD CON NIVELES SÉRICOS
PUNTO DE CORTE: 2000 U/ML
LOS NIVELES PUEDEN DISMINUIR CON LA
EDAD E INCLUSO CAER EN LA NORMALIDAD
EN DOCK8
Disminución de IgM sérica Y anticuerpos específicos
EN DOCK8
Linfopenia
Disminución de células B, T y
NK
Eosinofilia en sangre
Recuento normal de linfocitos
Aunque… células T y B de
memorias disminuidas
Zhang, Q., Boisson, B., Béziat, V., Puel, A., & Casanova, J. L. (2018). Human hyper-IgE syndrome: singular or plural?. Mammalian genome : official journal of the International Mammalian Genome
Society, 29(7-8), 603–617. https://doi.org/10.1007/s00335-018-9767-2
Dr. Uc
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22. No toda IgE elevada es EII
Ponsford, M. J., Klocperk, A., Pulvirenti, F., Dalm, V., Milota, T., Cinetto, F., Chovancova, Z., Rial, M. J., Sediva, A., Litzman, J., Agostini, C., van Hagen, M., Quinti, I., & Jolles, S. (2018). Hyper-IgE in the
allergy clinic--when is it primary immunodeficiency?. Allergy, 73(11), 2122–2136. https://doi.org/10.1111/all.13578
Dr. Uc
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23. Imitadores de SHIE
Síndrome de Omenn
•Variante inflamatoria de
inmunodeficiencia grave
•Tienen muy pocas células T
al nacimiento, luego cursan
con expansión clonal Th2 que
infiltra tejidos
•Manifestaciones: diarrea,
alopecia, eosinofilia
Wiskott-Aldrich
•Los pacientes exhiben un
fenotipo de
inmunodeficiencia
combinada leve
•La microtrombocitopenia es
patognomónica
•Herencia ligada a X otro
factor para diferenciarlo de
otras entidades
•El trasplante es curativo en
estos pacientes.
IPEX
•Mutaciones en FOXP3que
codifica para generación de
células Treg
•Triada:
•Endocrinopatía autoinmune
(Diabetes/hipotiroidismo)
•Enteropatía
•Dermatitis eccematosa
•Labs: eosinofilia, IgE
moderadamente altos, CD4
reducidos o incluso ausentes.
Ponsford, M. J., Klocperk, A., Pulvirenti, F., Dalm, V., Milota, T., Cinetto, F., Chovancova, Z., Rial, M. J., Sediva, A., Litzman, J., Agostini, C., van Hagen, M., Quinti, I., & Jolles, S. (2018). Hyper-IgE in the
allergy clinic--when is it primary immunodeficiency?. Allergy, 73(11), 2122–2136. https://doi.org/10.1111/all.13578
Dr. Uc
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24. Imitadores de SHIE
Comel-Netherton
• Mutación recesiva que codifica
SPINK 5 (descamación)
• Características: ictiosis, cabello en
bambú.
• Desarrollan un amplio panorama de
enfermedades atópicas graves
(incluso anafilaxia)
• Defectos celulares NK y B (los
predispone a bacteremia e
infecciones sinopulmonares)
DA grave
• Sistema inmunológico
generalmente intacto
• Se traduce clínicamente en que
estos pacientes no tienen abscesos
frecuentes, manifestaciones óseas,
ni anomalías del tejido conectivo
• Gravedad de la enfermedad tiene
alta correlación con los niveles de
IgE
Ponsford, M. J., Klocperk, A., Pulvirenti, F., Dalm, V., Milota, T., Cinetto, F., Chovancova, Z., Rial, M. J., Sediva, A., Litzman, J., Agostini, C., van Hagen, M., Quinti, I., & Jolles, S. (2018). Hyper-IgE in the
allergy clinic--when is it primary immunodeficiency?. Allergy, 73(11), 2122–2136. https://doi.org/10.1111/all.13578
Dr. Uc
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25. Evaluación del eccema y sospecha de IDP
Ponsford, M. J., Klocperk, A., Pulvirenti, F., Dalm, V., Milota, T., Cinetto, F., Chovancova, Z., Rial, M. J., Sediva, A., Litzman, J., Agostini, C., van Hagen, M., Quinti, I., & Jolles, S. (2018). Hyper-IgE in the
allergy clinic--when is it primary immunodeficiency?. Allergy, 73(11), 2122–2136. https://doi.org/10.1111/all.13578
Dr. Uc
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26. Sistemas de puntaje que sugieren un SHIE
Desarrollado para
diagnostico de STAT3.
Puntuaciones >40 pts.
son muy sugestivas.
Complemento
diagnóstico en STAT3:
un porcentaje menor
de células Th17 es
altamente sensible.
DOCK8: citometría de
flujo buscando
expresión de proteína/
puntaje no tan
específico como en
STAT 3
Ponsford, M. J., Klocperk, A., Pulvirenti, F., Dalm, V., Milota, T., Cinetto, F., Chovancova, Z., Rial, M. J., Sediva, A., Litzman, J., Agostini, C., van Hagen, M., Quinti, I., & Jolles, S. (2018). Hyper-IgE in the
allergy clinic--when is it primary immunodeficiency?. Allergy, 73(11), 2122–2136. https://doi.org/10.1111/all.13578
Dr. Uc
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27. Cultivos
Búsqueda rápida y detallada del organismo
causante apenas se produzca la infección
Piel Esputo Sangre
Objetivo dirigir
tratamiento
especifico
Infección de
piel:
Intervención
quirúrgica
Recomendación:
baños de cloro y
uso tópico de
clorhexidina
Rara vez necesaria
en complicaciones
como neumatoceles
o abscesos.
Gharehzadehshirazi, A., Amini, A., & Rezaei, N. (2022). Hyper IgE syndromes: A clinical approach. Clinical immunology (Orlando, Fla.), 237, 108988. https://doi.org/10.1016/j.clim.2022.108988
Dr. Uc
CRAIC Mty

28. Tratamiento
No hay un tratamiento definitivo y aprobado.
Objetivo: prevención de procesos infecciosos, incluyendo formación de
abscesos y otras infecciones.
Profilaxis
Antibióticos
Antifúngicos
Antivirales
Gharehzadehshirazi, A., Amini, A., & Rezaei, N. (2022). Hyper IgE syndromes: A clinical approach. Clinical immunology (Orlando, Fla.), 237, 108988. https://doi.org/10.1016/j.clim.2022.108988
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29. Tratamiento
Ponsford, M. J., Klocperk, A., Pulvirenti, F., Dalm, V., Milota, T., Cinetto, F., Chovancova, Z., Rial, M. J., Sediva, A., Litzman, J., Agostini, C., van Hagen, M., Quinti, I., & Jolles, S. (2018). Hyper-IgE in the
allergy clinic--when is it primary immunodeficiency?. Allergy, 73(11), 2122–2136. https://doi.org/10.1111/all.13578
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30. Tratamiento infecciones virales graves
Interferón a sistémico
ASA, crioterapia,
imiquimod
Inmunoglobulina IV
Activa linfocitos
efectores y
disminuye
replicación viral
Limitado éxito
Recomendación
enfática y muy
necesaria.
Gharehzadehshirazi, A., Amini, A., & Rezaei, N. (2022). Hyper IgE syndromes: A clinical approach. Clinical immunology (Orlando, Fla.), 237, 108988. https://doi.org/10.1016/j.clim.2022.108988
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31. Tratamiento de la DA
Las características de gravedad están mediadas por la excesiva respuesta de las células Th2.
Tratamiento principal:
• Corticoesteroides tópicos
• Inhibidores de la calcineurina
• Antihistamínicos
• NO SE RECOMIENDAN AGENTES
INMUNOSUPRESORES, DEBIDO
AL RIESGO DE
INMUNODEPRESIÓN ASOCIADA
Uso de dupilumab
Son pocas las series de casos reportadas
Masc 48 años. Mejoría de síntomas 3 meses.
Esquema de uso: 600 mg DU, luego 300 mg cada 2 semanas
(1 año)
Mejoría: disminución de IgE sérica e IgE específica a
alérgenos, normalización de quimiocinas (Th2, eotaxina 3)
Lévy, R., Béziat, V., Barbieux, C. et al. Efficacy of Dupilumab for Controlling Severe Atopic Dermatitis in a Patient with Hyper-IgE Syndrome. J Clin Immunol 40, 418–420 (2020). https://doi.org/10.1007/s10875-020-
00751-4
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32. Trasplante de células madre hematopoyéticas
Única opción curativa para deficiencia de DOCK8,
principalmente en edades tempranas
Se resuelven enfermedades infecciosas, sobre todo cutáneas, y el
eccema; en pocos casos persiste la alergia, especialmente a alimentos.
Pronóstico: cerca de 50% de los pacientes muere teniendo menos de 20
años.
Gharehzadehshirazi, A., Amini, A., & Rezaei, N. (2022). Hyper IgE syndromes: A clinical approach. Clinical immunology (Orlando, Fla.), 237, 108988. https://doi.org/10.1016/j.clim.2022.108988
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33. Conclusiones
Sospechar de error innato en la inmunidad en niños que cumpla criterios de la triada clásica: infecciones, eccema,
alteración de IgE descartando otros diagnósticos diferenciales más prevalentes
Los componentes moleculares mediante secuenciación nos proporcionan un diagnóstico preciso, importante para
evaluar las características específicas de la variante particular, así como un pronóstico para el tratamiento
subsecuente.
Aunque no existe un tratamiento específico, éste deberá dirigirse a limitar los procesos infecciosos con profilaxis
antimicrobiana y uso de gammaglobulina IV, paliar las complicaciones derivadas de los mismos (rehabilitación
pulmonar, tratamiento del eccema, seguimiento musculoesquelético), y el trasplante de células madre
hematopoyéticas (curativo en variantes específicas)
Dr. Uc
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