Guía de la IDP en niños

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA DEL NIÑO CON INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA
RESOLUCIÓN DE GERENCIA DE LA RED ASISTENCIAL REBAGLIATI
Nº
GRAR-ESSALUD-2013

RED ASISTENCIAL REBAGLIATI

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA

DEL NIÑO CON INMUNODEFICIENCIA
PRIMARIA (IDP)
SERVICIO DE PEDIATRIA GENERAL

VERSIÓN 1

HOSPITAL NACIONAL
EDGARDO REBAGLIATI MARTINS

Gerencia de la Red Asistencial Rebagliati
Oficina de Gestión y Desarrollo RAR
Oficina de Gestión de Calidad y Control Interno RAR

2013
1

SERVICIO DE PEDIATRÍA CLÍNICA RED ASISTENCIAL REBAGLIATI


INDICE

PAG

I.-

NOMBRE Y CÓDIGO ......................................................................................................... 3

II.-

DEFINICION…………………………………………………………………………………….3-5

III.-

FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS ............................................................................. 5

IV.-

CUADRO CLINICO……………………………………………………………………………5-10

V.-

DIAGNOSTICO ............................................................................................................ 10-27

VI.-

EXÁMENES AUXILIARES ........................................................................................... 27-32

VII.- MANEJO SEGÚN NIVEL DE COMPLEJIDAD Y CAPACIDAD
RESOLUTIVA ............................................................................................................. .33-41

VIII.- COMPLICACIONES ...................................................................................................... 41-45

IX.-

CRITERIOS DE REFERENCIA Y CONTRAREFERENCIA ............................................. 46

X.-

FLUXOGRAMA / ALGORITMO ................................................................................... 47-52

XI.-

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS. ........................................................................... 53-55

XII.-

ANEXOS ...................................................................................................................... 56-63

2
SERVICIO DE PEDIATRÍA GENERAL RED ASISTENCIAL REBAGLIATI


I.- GUIA DE PRÁCTICA CLINICA DEL NIÑO CON INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA (IDP).
CIE-10: D80-84.
II.- DEFINICIÓN:

Las inmunodeficiencias son un grupo heterogéneo de desordenes generalmente
hereditarios que afectan la inmunidad humoral (Linfocitos B), la inmunidad Celular (Linfocitos T)
específica o los mecanismos de defensa no específicos del huésped (células fagociticas,
complemento, citocinas, entre otros).

13

Las inmunodeficiencias primarias son trastornos que reflejan anormalidades en el desarrollo,
maduración o función de las células inmunes. Son un grupo de más de 150 enfermedades
genéticamente determinadas en quienes se han identificado o están por determinar el defecto
básico molecular.

1

La clasificación se hace con base en el componente de la inmunidad que está afectado en
forma predominante, así como el modo de herencia y el defecto genético si se conocen. Se
defienen 4 grupos principales: inmunodeficiencias humorales, inmunodeficiencias celulares y
combinadas, inmunodeficiencia de células fagocíticas e inmunodeficiencias del sistema
complemento. Nuevas categorías han sido consideradas: inmunidad innata y las asociadas a
otros defectos mayores.

14

El Comité de Expertos en IDP de la Unión Internacional de Sociedades de Inmunología (IUIS),
en la reunión realizada en New York del 31 de Mayo al 1 de Junio de 2011, clasificó a las IDP
24
en 8 grupos:
1.- Inmunodeficiencias Combinadas
2.- Otros Síndromes de Inmunodeficiencia bien definidos
3.- Deficiencias Predominantemente de Anticuerpos
4.- Enfermedades con Disregulación Inmunológica
5.- Defectos Congénitos de número, función o ambos, del sistema Fagocitario
6.- Defectos en la Inmunidad Innata
7.- Trastornos Auto inflamatorios
8.- Deficiencias del Sistema de Complemento

La incidencia de las IDP en USA varía desde 1 en 400 a 1 en 500,000 nacidos Vivos. La
mayoría de las IDP se descubren en la infancia, con un predominio de 5:1 en hombres; hasta
el 40% de estos casos el diagnóstico se realiza hasta la adolescencia o en la etapa del adulto
.21

joven

La prevalencia de las IDP en los diferentes países varía, dependiendo de los procedimientos
técnicos empleados, de las clasificaciones utilizadas y de la inclusión o no de pequeños
defectos inmunitarios. Hasta hace algunos años se pensaba que las IDP eran patologías
extremadamente raras. Sin embargo, reportes epidemiológicos recientes estiman que 1/500 a
1/2000 personas tienen alguna IDP. Perú, un país con una población estimada de 30 millones
de personas, ha reportado hasta la fecha solamente 31 casos a LASID (Sociedad
Latinoamericana de IDP), lo que refleja un sub diagnóstico o sub reporte de estas
enfermedades en nuestro país.


3


La difusión del conocimiento sobre las IDP puede lograr una mejoría significativa en el proceso
de diagnóstico, referencia y tratamiento de los pacientes afectados. Como ejemplo la
Fundación Jeffrey Modell estableció en el año 2003 la campaña “Physician Education and
Public Awareness Campaign (PEPAC)”, con los objetivos de: (1) identificar a los pacientes con
IDP lo antes posible, (2) referir los pacientes “en riesgo” a centros especializados, (3)
diagnosticar el defecto inmunitario específico de los pacientes afectados, y (4) tratarlos
adecuadamente. Esta campaña generó incrementos significativos en el número de pacientes
diagnosticados, referidos y tratados, como muestra la tabla 1.

Tabla 1. IMPACTO DE LA CAMPAÑA “PHYSICIAN EDUCATION AND PUBLIC AWARENESS CAMPAIGN IN
IDP”.
Número de
pacientes
recibiendo
seguimiento

Número de
pacientes con
IDP
identificados

Número de
pacientes
con IDP
referidos

Número de
pacientes
recibiendo
tratamiento

Número de
pacientes
recibiendo
GGIV

Número de
test
diagnósticos
realizados

BASAL
(2002-2004)

5930

5420

6564

3038

1678

17596

2007

37544

30283

36076

14062

6822

367090

Fuente: Reporte de la Jeffrey Modell Foundation 2007

Los datos reportados por la campaña de la Jeffrey Modell Foundation reflejan además que el
diagnóstico temprano y tratamiento adecuado de las IDP genera una disminución de
infecciones y mejoría en la calidad de vida, como se presenta en la tabla 2.

Tabla 2. . IMPACTO DEL DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE PACIENTES CON IDP
Año previo al
diagnóstico

Indicador
Número de infecciones agudas

Año posterior al
diagnóstico

6.4

1.8

Número de infecciones severas

4.3

0.6

Número de visitas al médico/hospital

70.9

11.8

Número de neumonías

2.8

0.6

44.7

12.6

Número de días con antibióticos

166.2

72.9

Número de días hospitalizado

19.2

5.1

Número de días de ausencia a la
escuela o trabajo

33.9

8.9

Número
crónicas

de

días

con

infecciones


El diagnóstico y tratamiento temprano de las IDP tiene un impacto económico favorable al
sistema de salud. No se han realizado estudios económicos sobre estas enfermedades en el
Perú, pero puede aplicarse los datos obtenidos en otros países. En Estados Unidos cada
paciente no diagnosticado cuesta al sistema de salud un promedio anual de $138,760. Por el
contrario, cada paciente diagnosticado cuesta un promedio anual de $30,297, lo que
representa un ahorro anual de $108,462 por paciente (Tabla 3).

4


Tabla 3. IMPACTO DEL DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE PACIENTES CON IDP


III.- FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS.

La gran mayoría de IDP son desordenes monogénicos que siguen una

simple herencia

mendeliana; sin embargo algunas IDP son reconocidas como de origen poligénico complejo. La
variabilidad en la penetrancia y expresión de la enfermedad, así como la interacción entre
factores genéticos y medioambientales puede contribuir a la diversidad fenotípica de las IDP.

15

Con excepción de la deficiencia de IgA, todas las otras formas de IDP son raras con una
prevalencia de 1:10000 nacidos vivos (Nivel de Evidencia 2 +); sin embargo una alta tasa es
observada entre poblaciones con alta grado de consanguinidad o poblaciones aisladas
17

genéticamente.

IV.- CUADRO CLINICO.
La manifestación clínica cardinal de las IDP es la alta susceptibilidad a infecciones moderadas
a severas que en forma característica son recurrentes y causadas por diferentes tipos de
microorganismos virulentos (Nivel de Evidencia 2 +). Además, algunas de estas enfermedades
se asocian a manifestaciones alérgicas e inflamatorias crónicas y a
neoplasias.

mayor frecuencia de

22

El cuadro clínico varía según el tipo de alteración inmunológica predominante.


5


4.1 Defectos de la Inmunidad Humoral:
Las inmunodeficiencias primarias de anticuerpos son las más frecuentes (Nivel de Evidencia 2
++), se comienza a manifestar con infecciones bacterianas recurrentes desde los 4 a 6 meses
de vida, en paralelo con la declinación fisiológica de la IgG adquirida de la madre

.4

La historia es el aspecto más importante de la evaluación clínica (Nivel de Evidencia 2 +).
Pacientes que a cualquier edad presenta infecciones recurrentes, especialmente que
involucran el tracto respiratorio superior e inferior y cuando la frecuencia o la severidad es
atípica debe ameritar el estudio para inmunodeficiencia humoral. La infecciones respiratorias y
las infecciones sinusales ocurren en el 90 a 98 % de los pacientes con inmunodeficiencias
humorales en las diferentes cohortes.

3

Los pacientes con inmunodeficiencia humoral son comúnmente asociados a infecciones
bacterianas, sin embargo la infección debido a enterovirus, Cryptosporidium y especies de
Giardia pueden ocurrir.
Algunos pacientes pueden presentar manifestaciones diferentes a las infecciones recurrentes,
pudiendo manifestar problemas autoinmunes (Nivel de Evidencia 2 +).
Las anormalidades en el tejido linfoideo incluyen hiperplasia nodular linfoide de la pared
intestinal o ausencia congénita de las tonsilas, hepatoesplenomegalia, esplenomegalia aislada,
artropatía, eccema atópico, complicaciones hematológicas o enfermedades autoinmunes
órgano- específica pueden ser la presentación inicial.
Algunas inmunodeficiencias humorales específicas presentan susceptibilidad a gérmenes
específicos; Agamamaglobulinemia de Bruton se asocia a meningoencefalitis por enterovirus,
Hiper Ig M asociado a X (HIGM) se asocia a infección por P. Jeroveci y Cryptosporidium,
Síndrome Linfoproliferativo asociado a X (XLP) infección por EBV.

5, 8

Tabla N° 4
PRESENTACIÓN DE INFECCIONES EN PACIENTES CON DEFICIENCIA PRIMARIA DE ANTICUERPOS.

Infecciones Respiratorias / Pulmonares
Infecciones Sinusales Recurrentes
Infecciones Gastrointestinales
Infecciones Cutánea
CNS / Meningitis
Artritis séptica/ Osteomielitis
Infecciones Oftalmológicas

37-90%.
19-98%.
6-38 %.
1-13 %.
2-9 %.
1-7 %.
1.4- 10 %.

6


Tabla N° 5
MICROORGANISMOS CAUSANTES DE ENFERMEDADES MÁS COMUNES.
INFECCION

MICRORGANISMO

Sinopulmonar

Estreptococo Pneumoniae
Haemophilus Influenza
Moraxella Catarrahalis.
Estafilococo Aureus

Artritis Séptica

Micoplasma Spp.
Estafilococo Aureus.

Genitourinario

Ureoplasma Spp.

Meningitis

Estreptococo Pneumoniae.
Haemophilus Influenza.

Gastrointestinal

Cryptosporidium Spp.
Giardia Spp.

Meningoencefalitis

Enterovirus.

(Deficiencia Btk).

4.2.- Defectos de la Inmunidad Celular o Combinados:
La edad de inicio de las infecciones es precoz antes de los 6 meses de vida, siendo los
patógenos predominantes micobacterias, virus, hongos y gérmenes oportunistas (Nivel de
Evidencia 2+).
Los niños afectados tienen infecciones comunes, inusuales y severas. Típicamente es una
17

lactante o niño que no sobrevive sin un tratamiento médico temprano . Estos individuos tienen
la función anormal de las células T y como consecuencia también tienen algún problema con la
producción de anticuerpos.

9

Algunos niños afectados presenta características clínicas desde el nacimiento como el
síndrome de Di George, Síndrome de WisKott-Aldrich (WAS). Sin embargo la mayoría de los
lactantes con defectos de células T severa no muestran signos de alerta de su problema hasta
que la Infección comienza.
La mayoría puede presentarse como (Nivel de Evidencia 2 +):

16

1. Apariencia grave.
2. Dismorfia facial (Síndrome DiGeorge) o Displasia Ectodérmica (NEMO).
3. Falla en el crecimiento
El peso es más importante que la talla.
4. Cardiopatía Congénita (soplo al nacer, cianosis, Síndrome DiGeorge).
5. Manifestaciones Dérmicas.
Eritema del pañal severo o muguet.
Eczema como en el Síndrome Wiskott-Aldrich (WAS) o en la enfermedad Injerto
huésped (GVHD).
Rash como en GVHD, Síndrome Omenn´s o síndrome de DiGeorge completo atípico.
Telangectasias.
Petequias en el síndrome Wiskott-Aldrich (WAS).
Ausencia de uñas, cabello o sudor (NEMO).


7


6. Diarrea crónica intratable.
7. Infecciones virales intratables debida a VSR, Parainfluenza, CMV, EBV o adenovirus.
8. Reacciones adversas después de la vacuna a virus vivos o BCG.
9. Hallazgos Neurológicos como la ataxia o Tetania al nacer (Síndrome DiGeorge).
10. Síndrome de Disregulación inmune y poliendocrinopatía asociado a X (IPEX) o
Candidiasis cutánea Crónica (CMC, APCED).

Tabla N° 6: INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA CELULAR Y COMBINADA: EJEMPLOS DE PRESENTACIONES
CLÍNICAS TÍPICAS.
Categorías y Ejemplos

Presentación Característica

Deficiencias Combinadas :
Inmunodeficiencia Combinada Severa (SCID)

Falla en el crecimiento, diarrea, infecciones oportunistas,
rash.

Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS)

Trombocitopenia con sangrado y hematomas, eccema e
infección recurrente con organismos encapsulados.

Ataxia Telangectasia

Enfermedad sino pulmonar crónica, ataxia cerebelar,
telangectasia óculo-cutánea, tumores.

Síndrome Di-George

Convulsiones por hipocalcemia por hipoparatiroidismo,
enfermedad cardiaca, anomalías faciales, infecciones
recurrentes,

Deficiencia del Ligando CD40.

Infecciones piógenas serias (también oportunistas).

4.3.- Defectos Inmunes de las Células Fagocíticas.
Las manifestaciones se inician desde muy temprana edad. Sí el cuadro inicial de un niño es
con linfadenitis o abscesos recurrentes causados por gérmenes gran negativos de poca
virulencia como Escherichia Coli, especies de Serratia o Klebsiella ,pudiera haber una
anormalidad de la función fagocitaria(Nivel de Evidencia 2 +). Las infecciones con
microorganismos patógenos poco comunes como estafilococo epidermidis o especies de
pseudomona también pueden sugerir una diminución de la capacidad fagocítica.Otro cuadro
inicial característico es el antecedente de dermatosis recurrente por estafilococo aureus
catalasa-positivo y gingivitis recurrente

.5

El antecedente del desprendimiento tardío del cordón umbilical (que excedió de 8 semanas) o
retraso en la cicatrización de heridas sugiere un defecto en la adherencia de leucocitos (LAD).
Los signos de los defectos de la fagocitosis se manifiestan en varios órganos y sistemas (Nivel
de Evidencia 2 +):

13

1.- Piel: abscesos, Enfermedad Granulomatosa Crónica (CGD) y en síndrome de Híper Ig E y
celulitis (LAD).
2.- Nódulos Linfáticos: hinchados y llenos de pus (CGD).
3.- Defecto de adherencia Leucocitaria (LAD): retraso en el desprendimiento del cordón
umbilical o infección en la base del cordón (Onfalitis) y celulitis, pero no abscesos.
4.- Osteomielitis: frecuente en CGD.


8


5.- Hígado: Abscesos en CGD.
6.- Pulmones: la enfermedad pulmonar por Aspergillus es insidiosa y común en CGD, los
abscesos y otras infecciones pueden ocurrir en estos pacientes causados por patógenos que
no producen abscesos en pacientes normales.
7.- Dolor abdominal o de espalda debido a obstrucción del tracto urinario y gastrointestinal es
frecuentemente visto en CGD, así como estreñimiento.
8.- Boca: gingivitis, muguet y úlceras.
9.- Fiebre sin causa explicable.
10.- Malestar general y fatiga.
11.- Albinismo puede ser visto en Síndrome Chediak Higashi (SCH).
Tabla N° 7: INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS POR DEFECTO DE LAS CÉLULAS FAGOCITICAS. EJEMPLOS
DE PRESENTACIONES CLÍNICAS TÍPICAS.


Defectos de Fagocitosis :
Enfermedad Granulomatosa Crónica (CGD).

Infección de localización profunda. Abscesos con
formación de granulomas.

Deficiencia de Adhesión Leucocitaria (LAD).

Infecciones bacterianas serias recurrentes, retraso en la
caída del cordón umbilical, retraso en la curación de
heridas, carencia de pus.

Síndrome de Híper Ig E (SHIE).

Dermatitis crónica, infecciones pulmonares recurrentes
con neumatoceles, infecciones de piel, fragilidad ósea y
falla en la muda de dientes primarios.

4.4.- Defectos Inmunes del Complemento:
La sintomatología se puede manifestar a cualquier edad. Se debe evaluar los componentes del
complemento en pacientes con episodios de bacteremia, meningitis o infecciones sistémicas
por Neisseria (N. Meningitidis o N. Gonorrhea).

13

Una infección sistémica por Neisseria justifica el estudio del sistema de complemento (Nivel de
Evidencia 2 +).
1.- Las deficiencias de C1, C4 o C2 pueden presentarse con enfermedad neumocócica
recurrente (otitis, neumonía o bacteriemia).En algunos casos puede estar asociado a
deficiencia de anticuerpos. El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es más común que la
infección como manifestación de deficiencia de los primero componentes del complemento.

19

2.- La deficiencia de C3 es muy rara, pero es caracterizada por infecciones bacterianas
recurrentes serias como neumonía o

bacteriemia

y desarrollo de glomerulonefritis

menbranoproliferativa.
3.- Las Infecciones sistémicas por Neisseria en niños y adolescentes sugiere deficiencias C5-7.
4.- Angioedema hereditario es debido a la deficiencia de inhibidor de estearasa C1. Los
pacientes experimentan episodios de dolor abdominal recurrente, vómito y edema laríngeo.

20

9


Tabla N° 8: INMUNODEFICIENCIAS POR DEFECTO DE COMPLEMENTO: EJEMPLOS DE PRESENTACIONES
CLÍNICAS TÍPICAS.


Deficiencias del Complemento:
Componentes iniciales de la vía clásica

Enfermedades Autoinmunes e infecciones bacterianas.

Componentes tardíos

Infección por Neisseria.

Componentes Reguladores y C3

Infecciones Recurrentes con Bacterias encapsuladas.

V.- DIAGNOSTICO.

La principal manifestación de la inmunodeficiencia es la susceptibilidad a las infecciones. El
patrón de órgano afectado y los patógenos característicos varía con el tipo de deficiencia
inmune. Las enfermedades autoinmunes y cáncer son frecuentemente vistas en una variedad
de inmunodeficiencia. Una cuidadosa historia familiar puede proveer datos sobre patrones de
herencia asociados al X

o patrones autosómicos recesivos. Es necesario distinguir una

enfermedad infecciosa de una condición no infecciosa, distinguir una infección viral de una
bacteriana. Otras condiciones que pueden predisponer que el paciente presente infección
incluye defectos anatómicos, alergia y desordenes metabólicos, que deben ser considerados
de manera apropiada.

El diagnóstico de una Inmunodeficiencia Primaria se basa en el alto índice de sospecha Clínica
en su forma de Presentación

: 22

1.- Infecciones
2.-Autoinmunidad.
3.- Alergias.
4.- Neoplasias.

De estas formas de presentación clínica, la presencia de infecciones recurrentes, persistentes
y/o debido a agentes infecciosos poco virulentos es la más frecuente.

6

10

Figura

N° 1. SOSPECHA CLINICA DE INMUNODEFICIENCIA.

INFECCIONES
RECURRENTES

PERSISTENTES

POCO USUALES O
AGENTES
INFECCIOSOS POCO
VIRULENTOS

BAJO CONTEO
LEUCOCITARIO

CONSIDERAR UNA
INMUNODEFICIENCIA
PRIMARIA

Igualmente la presencia de 2 o más señales de peligro de la Fundación Jeffrey o la presencia
de 2 o más signos de alarma descritos por Magda Carneiro S, debe obligar a descartar una
Inmunodeficiencia.
La historia Clínica incluyendo la historia familiar detallada y el examen clínico son útiles en la
investigación diagnóstica y deben de realizarse en el primer nivel de atención. Si los datos
sugieren alguna IDP el paciente debe ser referido a un segundo nivel de Atención.
En el segundo nivel de Atención: si los datos de historia clínica y de exploración física sugieren
una inmunodeficiencia, se realizarán los exámenes de Primera etapa. Si en base a lo obtenido
el médico se orienta hacia una IDP, se realizará la transferencia a Nivel III de Atención.
En los Niveles II y III de atención, los médicos especialistas deben sospechar una IDP en un
paciente que presente determinados signos de alarma de acuerdo a su especialidad, sobre
todo en niños (ver ANEXO 4: signos de alarma en IDP por especialidades).
En el Nivel III de Atención, revisado los datos de historia clínica y exámenes anteriores, el
médico de orientarse ahora hacia un tipo de defecto inmune de acuerdo con la clasificación
fenotípica de las IDP: humorales, Combinadas, Fagocíticas (e inmunidad innata), o del
complemento.

Para la realización de pruebas de Laboratorio de Tercera etapa el hospital deberá establecer
alianzas estratégicas con centros de referencia en el extranjero.


11


TABLA N°9

12


TABLA N° 10

5.1 Defectos de Producción de Anticuerpos.
5.1.1 Criterios Diagnósticos:
La evaluación diagnóstica de pacientes con sospecha de deficiencia de anticuerpos debe
incluir la historia clínica, medición del nivel de inmunoglobulinas, número de linfocitos B (CD
19+) y la respuesta específica de anticuerpos a los antígenos polisacáridos y proteicos.
Paciente con infecciones recurrentes bacterianas principalmente otitis, sinusitis, neumonía y/o
desordenes autoinmunes (Nivel de Evidencia 2 +). Y al menos uno de los siguientes criterios:
7,8

a.- Valores de Ig G menor de 400 mg/dl e Ig A menor de 11 mg/dl ó 2 DE por debajo de su
valor para la edad.


13


b.- Valores de Ig M menor a 40 mg/dl ó Valores mayores a 200 mg/dl, ó 2DE por debajo o por
encima del valor para la edad.
c.- Valor de Ig E mayor de 1000UI/ml.
d.- Isohemoaglutininas (anticuerpos contra antígenos de grupo sanguíneo) ausentes o mala
respuesta a las vacunas.
e.- Recuento de Linfocitos B CD 19+ bajo (menor al 2%) y /o Bajos para la edad.

5.1.2 Diagnóstico Diferencial:
a.- Número y función de Células T normales
b.- Excluir VIH.
c.- Excluir Fibrosis Quística.
d.- Excluir alteración Ciliar
e.-. Excluir otras causas de hipogammaglobulinemia.

Tabla N° 11: OTRAS CAUSAS DE HIPOGAMMAGLOBULINEMIA.
Fármacos:

Infecciones:

-

Antimaláricos

- VIH

-

Captopril

- Rubéola Congénita

-

Carbamazepina

- Infección Congénita por CMV

-

Glucocorticoides

- Infección C. por Toxoplasma

-

Fenitoína

- Infección por EBV

-

Penicilamina

-

Sulfasalazina

-

Sales de oro

Trastornos Genéticos:

Malignidad:

-

Ataxia Telangectasica

- Leucemia Linfocítica crónica

-

SCID

- Inmunodeficiencia con timoma

-

Deficiencia de Transcobalamina

- Linfoma No Hodgkin

-

Trastorno Linfoproliferativo ligado

- Tumor maligno de células B

-

Trastornos Cromosómicos

-

Trastornos metabólicos

a X.

Trastornos Sistémicos:
-

Hipercatabolismo de Inmunoglobulina

-

Pérdida Excesiva de Inmunoglobulina: nefrosis, quemaduras graves, linfagiectasia y diarrea grave.

-

Malnutrición.

14


A.- CRITERIOS DIAGNOSTICOS DE LAS PRINCIPALES
HUMORALES (ESID):

INMUNODEFICIENCIAS

23

ESID: European Society for Inmunodeficiencia
1.- Agammaglobulinemia ligada a X (XLA). CIE 10: D80.0
Definitivo
Paciente de sexo masculino con células B CD19 + menos del 2% y al menos uno de los
siguientes:
1) La mutación en Tirosin Kinasa de Bruton (Btk).
2) Ausencia ARNm Btk en el análisis de Northern blot de neutrófilos o monocitos
3) Ausencia de la proteína Btk en monocitos o plaquetas
4) Primos maternos, tíos o sobrinos con Células B CD19+ con menos del 2%.
Probable
Paciente de sexo masculino con células B CD19+ menos del 2%, en los que todas las
siguientes son positivos:
1) La aparición de infecciones bacterianas recurrentes en los primeros 5 años de vida
2) Niveles de Ig G, Ig M e Ig A en suero de más de 2 DE debajo de lo normal para la edad.
3) Isohemaglutininas ausentes y / o mala respuesta a las vacunas
4) Exclusión de otras causas de hipogammaglobulinemia.
Posible
Paciente de sexo masculino con células B CD19+ menos del 2%, en los que otras causas de
hipogammaglobulinemia han sido excluidos

y al menos uno de los siguientes es positiva:

1) La aparición de infecciones bacterianas recurrentes en los primeros 5 años de vida
2) Niveles de Ig G, Ig M e Ig A en suero de más de 2 DE por debajo de lo normal para la edad.
3) Ausencia de isohemoaglutininas.

Espectro de la enfermedad.
La mayoría de los pacientes con XLA desarrollar infecciones bacterianas recurrentes, en
particular, otitis, sinusitis y neumonía, en los dos primeros años de vida. Los microorganismos
más frecuentes son S. neumonía y H. influenza. La Ig G sérica suele ser inferior a 200 mg / dl
(2 g / L) y la Ig M e IgA son generalmente menos de 20 mg / dl (0,2 g / L). Aproximadamente el
20% de los pacientes presentan una infección dramática, abrumadora, a menudo con
neutropenia. Otro 10-15% tienen altas concentraciones de inmunoglobulinas séricas o no se
reconocen tener inmunodeficiencia hasta después de 5 años de edad.

El diagnóstico diferencial.
Todas las demás causas de hipogammaglobulinemia.


15


2.- Inmunodeficiencia Común Variable (CVID). CIE-10: D83
Probable
Paciente de sexo masculino o femenino que tiene una marcada disminución de la Ig G (al
menos 2 DE por debajo de la media para la edad) y una marcada disminución en al menos uno
de

los

isotipos

Ig

M,

Ig

A

y

cumple

todos

los

criterios

siguientes:

11

1) El inicio de la inmunodeficiencia a los 2 años de edad o más
Posible
Paciente de sexo masculino o femenino que tiene una marcada disminución (al menos 2 DE
por debajo de la media para la edad) en uno de los principales isotipos (Ig M, Ig G e Ig A) y
cumple todos los criterios siguientes:
1) El inicio de la inmunodeficiencia a los 2 años o más.
Espectro de la enfermedad
La mayoría de los pacientes con CVID se reconoce que en la segunda, tercera o cuarta década
de la vida, después de haber tenido varias neumonías, sin embargo los niños y los adultos
mayores pueden verse afectados. Las infecciones virales, micóticas y parasitarias, así como las
infecciones bacterianas pueden ser problemáticas. La concentración sérica de Ig M es normal
en aproximadamente la mitad de los pacientes. Anomalías en el número o de la función de las
células T son comunes. La mayoría de los pacientes tienen un número normal de células B, sin
embargo, algunos tienen baja o ausente células B. Aproximadamente el 50% de los pacientes
presentan manifestaciones autoinmunes. Hay un mayor riesgo de malignidad.

10

3.- Deficiencia de Ig A (SIGAD). CIE-10:D80.2
Definitivo
Paciente hombre o mujer mayor de 4 años de edad, que tiene una IgA sérica de menos de 7
mg/ dl (0,07 g / L), pero normal, Ig G e Ig M, en el que otras causas de hipogammaglobulinemia
han sido excluidos. Estos pacientes tienen una respuesta de anticuerpos Ig G normal a la
vacunación.

2

Probable
Paciente hombre o mujer mayor de 4 años de edad, que tiene una Ig A sérica por lo menos 2
DE por debajo de lo normal para la edad, pero normal, Ig G e Ig M, en el que otras causas de
hipogammaglobulinemia han sido excluidos. Estos pacientes tienen una respuesta de
anticuerpos Ig G normal a la vacunación.
Los pacientes con deficiencia de Ig A tienen una mayor incidencia de infecciones de las vías
respiratorias, alergias y enfermedades autoinmunes. Muchos individuos con deficiencia de IgA

16


son asintomáticos. Otros tienen infecciones persistentes o recurrentes y algunos desarrollan
CVID en el tiempo.

3

4.- Síndrome de Híper Ig M ligado a X (XHIM). CIE-10:D80.5
Definitivo
Paciente de sexo masculino con la concentración de Ig G en suero de al menos 2 DE por
debajo de lo normal para la edad y uno de los siguientes:
1) Mutación en el gen del Ligando CD40 (CD40L).
2) Primos maternos, tíos o sobrinos con diagnóstico confirmado de XHIM
Probable
Paciente de sexo masculino con la concentración de Ig G en suero de al menos 2 DE por
debajo de la normal para la edad y todos de los siguientes:
1) número normal de células T y la proliferación normal de células T a mitógenos
2) normal o elevado número de células B, pero no anticuerpos Ig G antígeno específicos
3) Uno o más de las siguientes infecciones o complicaciones
-Infecciones bacterianas recurrentes en los primeros 5 años de vida
-Pneumocistis jiroveci en el primer año de vida-Neutropenia
-Diarrea relacionada con Crypstosporidium.
-Colangitis esclerosante
-Anemia aplásica Inducida por parvovirus
4) Ausencia de ligando CD40 en superficie de los linfocitos T CD4 activados y la falta de
unión del CD40 soluble o anticuerpos monoclonales para el ligando CD40
Posible
Paciente de sexo masculino con concentración de Ig G en suero de al menos 2 DE por debajo
de lo normal para la edad, un número normal de células T y B y uno o más de los siguientes:
1) La concentración sérica de Ig M al menos 2 DE por encima de lo normal para la edad
2) La infección por Pneumocystis Jiroveci en el primer año de vida
3) Anemia aplásica inducida por parvovirus
4) Diarrea relacionada con Crypstororidium
5) Enfermedad hepática grave (colangitis esclerosante)
Los pacientes con XHIM tienen infecciones bacterianas recurrentes y oportunista de en el
primer año de vida. Neumonía por Pneumocystis Jiroveci

es una infección común. Otros

pacientes pueden tener diarrea crónica profusa que requieren nutrición parenteral. Más del
50% de los pacientes presentan neutropenia crónica o intermitente, a menudo asociada con las
úlceras orales. La infección por Cryptosporidium puede conducir a enfermedad grave del
conducto biliar y cáncer hepático. La concentración sérica de Ig G es generalmente inferior a
200 mg / dl, Ig M puede ser baja, normal o elevada. Los casos atípicos pueden presentar
infecciones recurrentes, anemia o hepatitis en la segunda o tercera década de la vida.

14

17


Criterios de exclusión XHIM
1) Los defectos en la activación de células T (es decir, la expresión defectuosa de CD69 o
CD25 en células T después de la activación de células in vitro)
2) HIV
3) Rubéola congénita
4) Deficiencia de MHC de clase II
5) Deficiencia de células TCD4 +
6) Exposición a drogas o a infecciones que se sabe influyen en el sistema inmune

Tabla N° 12

PRINCIPALES TIPOS DE INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA DE ANTICUERPOS.

ENFERMEDAD

CELULAS B

INMUNOGLOBULINAS

RESPUESTA ANTIGENOS

Deficiencia Btk.

Ausente/bajo

Bajo IgG, IgA, IgM

Isohemoaglutinina Ausente

CVID

>1%

Bajo IgG, IgA
Bajo/Normal Ig M

Isohemoaglutina Ausente
Mala respuesta a vacunas

Síndrome HIGM

Normal

Elevado IgM
Bajo IgG, IgA.

Pobre respuesta a vacunas

Deficiencia Aislada
Sub Clases IgG

Normal

Normal

Normal

Deficiencia Selectiva
Ig A

Normal

Bajo Ig A
Normal IgG, IgM

Normal

Deficiencia Específica
De Anticuerpos.

Normal

Normal

Pobre Respuesta

Hipogammaglobulinemia
Transitoria de la Infancia

Normal

Bajo

Pobre Respuesta

Btk: Tirosin Kinasa de Bruton.
CVID: Inmunodeficiencia Común Variable.
HIGM: Hiper IgM.

18


5.2.- Defectos Celulares o Combinados.
La evaluación diagnostica de niños con sospecha de inmunodeficiencia celular o combinada
debe incluir

historia clínica, recuento leucocitario y diferencial, así como inmunofenotipo

linfocitario.

Paciente con infecciones comunes severas o inusuales en un niño pequeño,

reacciones

adversas a las vacuna vivas o BCG, Infecciones virales severas ó diarrea intratable, falla en el
crecimiento y algunos rasgos físicos característicos.
Además al menos 1 de los siguientes criterios (Nivel de Evidencia 2+ - Grado de
Recomendación C):

14

a.- Recuento Linfocitario Total disminuido para la edad:
Recién Nacido

menor o igual a 2500 linfocitos.

5- 6 meses hasta el año

menor o igual a 4000 linfocitos

Adulto

menor o igual a 1000 linfocitos.

b.- Recuento de Neutrófilos disminuido o incrementado para la edad.
c.- Recuento de Plaquetas y tamaño disminuido.
d.- Menos del 20% de Linfocitos T CD3+ y /o disminuido para la edad.
e.- Recuento de Subpoblaciones de Linfocitos T CD4+ /CD8+ o Natural Killer (NK) disminuido
para la edad.
f.- Anergia a las pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada.
g.- Respuesta proliferativa de células T a mitógenos menos del 10% del control
h.- Hipogammaglobulinemia severa.

-

Infección VIH

-

Enfermedades Metabólicas y Hereditarias

-

Enfermedades Inflamatorias Sistémicas

-

Enfermedades infiltrativas de la médula y neoplasias hematológicas.

-

Inmunosupresión por drogas.

B.-CRITERIO

DIAGNOSTICOS

DE

LAS

PRINCIPALES

INMUNODEFICIENCIAS

CELULARES Y COMBINADAS (ESID):

1.- Inmunodeficiencia Combinada Severa (SCID).

23

CIE-10:D81.1

Definitivo
Paciente hombre o mujer de menos de 2 años de edad con:

19


a) Presencia de células T circulantes de origen materno por adquisición transplacentaria, o b)
menos del 20%de células T CD3+, recuento absoluto de linfocitos menor de 3000/mm3 y al
menos uno de los siguientes:
1) Mutación en la cadena gamma común de citoquinas.
2) Mutación en JAK3 (Janus Kinasa 3)
3) Mutación en RAG1 o RAG2 (gen activación-recombinación)
4) Mutación en IL-7RA (receptor de la cadena alfa de la IL 7).
5) Actividad de adenosina deaminasa (ADA) menor del 2 % del control o mutación de ambos
alelos de ADA.

Probable
Paciente hombre o mujer de menos de 2 años de edad con menos de 20% de células T CD3+,
recuento absoluto de linfocitos menor de 3000/mm3 y respuesta proliferativa a mitógenos
menos del 10% de control, o la presencia de linfocitos maternos en la circulación.

Los pacientes con SCID generalmente

desarrollan retraso del crecimiento y diarrea

persistente, síntomas respiratorios y / o aftas en los primeros 2 a 7 meses de vida. Neumonía
por Pneumocystis, infecciones bacterianas severas y diseminación de la infección por BCG.
Algunos pacientes no tienen problemas de desarrollo y no presentan manifestaciones de tener
inmunodeficiencia hasta el final del primer año de vida. SCID es fatal en los 2 primeros años de
18

vida.

El diagnóstico diferencial
1) Infección por VIH
2) Rubéola congénita
3) Síndrome de Di George
4) Deficiencia de Zap70 (proteína Kinasa asociado a la cadena Z, 70 Kd)
5) Deficiencia de CD3
6) Hipoplasia cartílago cabello
7) Deficiencia del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) de clase II
8) Deficiencia de PNP (fosforilasa de nucleótido de purina)

2.- SCID ligada al cromosoma X (XSCID).

CIE-10: D80.1

Definitivo
Paciente de sexo masculino ya sea con: a) Adquisición de Célula T maternas transplacentaria,
o b) menos del 10% de Células T CD3 +, Células NK CD16/56+ menos del 2% y más del 75%
células B CD19 +, que tiene una de las siguientes hallazgos:


20


1) Mutación en la cadena gamma común de citoquinas(Gc)
2) Ausencia de ARNm de la cadena gamma común en el análisis de Northern blot de los
linfocitos
3) Ausencia de la proteína Gc en la superficie de los linfocitos o

en líneas celulares de

linfocitos
4)

Primos maternos, tíos o sobrinos con inmunodeficiencia combinada severa

Probable
Paciente de sexo masculino de menos de 10% de células T CD3 +, células NK CD16/56 +
menos del 2% y más del 75%de células B CD19 +, y que tiene todas las características
siguientes:
1) Retraso del crecimiento antes de un año de edad
2) Niveles de Ig G e Ig A en suero más de 2 DE por debajo de lo normal para la edad
3) Diarrea persistente o recurrente, candidiasis o aftas

Posible
Paciente de sexo masculino con más de 40% de células B CD19 + en la circulación periférica y
uno de los siguientes:
1) Injerto de células T maternas por adquisición transplacentaria
2) Primos maternos, tíos o sobrinos, con una historia de la inmunodeficiencia combinada
severa

Los hombres con XSCID desarrollan generalmente infecciones respiratorias persistentes,
diarrea y retraso del crecimiento a los 4 meses de edad y se reconoce que hay
inmunodeficiencia a los

6 o 7 meses de edad. La candidiasis es común. Muchos pacientes

tienen niveles séricos normales de Ig M, pero los niveles de Ig G e Ig A son generalmente muy
bajos. Algunos, pero no todos los pacientes con injerto de células T materna adquiridos
transplacentariamente muestran signos de GVHD, como erupciones cutáneas y pruebas de
función hepática elevadas. Algunos pacientes pueden desarrollar algunos linfocitos
autólogos y / o las células NK.

T

19

1) la deficiencia de JAK3
2) la deficiencia de IL-7RA
3) el VIH

21


3.- Criterios de diagnóstico Síndrome de DiGeorge. CIE-10:D82.1
Definitivo
Paciente de sexo masculino o femenino, con disminución del número de células T CD3 +
(menos

de

500/mm3)

y

dos

de

las

tres

características

siguientes:

1) Defecto cardíaco conotruncales (tronco arterioso, Tetralogía de Fallot, arco aórtico
interrumpido o subclavia derecha aberrante)
2) Hipocalcemia de duración mayor de 3 semanas que requiere tratamiento
3) Supresión del cromosoma 22q11.2

Probable
(menos de 1500/mm3) y una deleción del cromosoma 22q11.2.

Posible
(menos de 1500/mm3) y al menos uno de los siguientes:
1) Defecto cardíaco
2) Hipocalcemia de duración mayor de 3 semanas que requiere tratamiento
3) Facies dismórfica o anomalías palatinas

En la mayoría de los pacientes con Síndrome de DiGeorge se reconoce la inmunodeficiencia
en los primeros meses de vida cuando están siendo evaluados por las malformaciones
cardíacas que están asociados al Síndrome de DiGeorge y / o deleciones en el cromosoma
22q11.2. Algunos pacientes se presentan con infecciones persistentes por virus u hongos, o
con tetania por hipocalcemia. La gravedad de los defectos de células T es muy variable. En
muchos pacientes la inmunodeficiencia se resuelve en los primeros años de vida. Los rasgos
dismórficos faciales y el retraso mental son comunes. Los trastornos autoinmunes se pueden
ver en los pacientes mayores.

4. - Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS). CIE-10:D82.0
Definitivo
Paciente de sexo masculino con trombocitopenia congénita (menos de 70.000 plaquetas/mm3),
las plaquetas pequeñas y al menos uno de los siguientes:
1) Mutación en el WASP (proteína del WAS).
2) Ausencia de ARNm WASP en el análisis de Northern blot de los linfocitos
3) Ausencia de las proteínas WASP en linfocitos
4) Primos maternos, tíos o sobrinos pequeños con trombocitopenia y plaquetas pequeñas.

22


Probable
Paciente de sexo masculino con trombocitopenia congénita (menos de 70.000 platelets/mm3),
las plaquetas pequeñas y al menos uno de los siguientes:
1) Eczema
2) Respuesta anormal de anticuerpos frente a antígenos polisacáridos
3) infecciones bacterianas o virales recurrentes
4) Enfermedades autoinmunes
5) Linfoma, leucemia o tumor cerebral

Posible
Paciente de sexo masculino con trombocitopenia (menos de 70.000 plaquetas/mm3) y
plaquetas pequeñas, un paciente de sexo masculino esplenectomizado por la trombocitopenia,
que tiene al menos uno de los siguientes:
1) Eccema) Respuesta anormal de anticuerpos frente a antígenos polisacáridos
3) Infecciones bacterianas o virales recurrentes
4) Enfermedades autoinmunes
5) Linfoma, leucemia o tumor cerebral

La Trombocitopenia congénita con plaquetas pequeñas es la característica en el diagnóstico
del síndrome de Wiskott-Aldrich. Muchos pacientes presentan diarrea con sangre en el primer
mes de vida. El Eczema se produce en algunos, pero no todos los pacientes, y puede ser el
problema clínico predominante. La otitis y la sinusitis y las infecciones por herpes simple y el
VEB son severas. Muchos pacientes tienen aumentado los niveles de Ig E e Ig A, pero Ig M
disminuido. El número de células T y su función declina con la edad. Hay una mayor incidencia
de manifestaciones autoinmunes (vasculitis, anemia hemolítica, glomerulonefritis) y los tumores
(leucemias, linfomas, tumor cerebral). Algunos pacientes tienen trombocitopenia moderada, sin
otros hallazgos

.

5.3.- Defectos de Fagocitosis.
La Evaluación diagnóstica debe incluir historia clínica, recuento leucocitario, diferencial y
morfológico, pruebas de estallido respiratorio y dosaje de Ig E
Paciente que presenta infecciones extraordinariamente graves o recidivantes, causada por
gérmenes comunes o infección por agentes patógenos oportunistas. Principalmente adenitis
bacteriana, osteomielitis, abscesos, neumonía debida a gérmenes catalasa positivos o
infecciones por hongos.

23


Además al menos 1 de los siguientes hallazgos (Nivel de Evidencia 2+ - Grado de
Recomendación C):

13

a. Recuento de Neutrófilos disminuidos asociado a problemas infecciosos.
b. Test de Nitro azul de Tetrazolio (NBT) anormal o estallido respiratorio De Neutrófilos
activados menos del 5% del control.
c. Leucocitosis y Test para Expresión de CD11/CD18 disminuido.
d. Valores de IgE mayores de 1000IU/ml.

a.- Excluir HIV.
b.- Excluir defectos de inmunidad celular.
c.- Excluir otras causas de Neutropenia: drogas, tumores, autoinmunidad e hiperesplenismo

C.-

CRITERIOS

DIAGNOSTICOS

DE

LAS

PRINCIPALES

DEFECTOS

DE

FAGOCITOSIS: (ESID).
1.-

Enfermedad

granulomatosa

crónica

(CGD).

23

CIE-10:

D84.8

Definitivo
Paciente de sexo masculino o femenino con un test de NBT o estallido respiratorio de
neutrófilos activados anormal

(menos del 5% de control) que tiene una de los siguientes

hallazgos:
1) Mutación en gp91, p22, p47 y p67 phox (citocromo, oxidasa fagocítica).
2) Ausencia de ARNm para uno de los genes anteriormente mencionados
3) Primos maternos, tíos o sobrinos con un test de NBT o estallido respiratorio anormal.

Probable
Paciente de sexo masculino o femenino con un test de NBT o estallido respiratorio de
neutrófilos activados anormal (menos del 5% de control) y que tiene uno de los siguientes
hallazgos:
1) Infección profunda

(hígado, absceso peri rectal o pulmonar; adenitis; o osteomielitis),

debido a estafilococos, Serratia marcescens, Candida o Aspergillus
2) Granulomas diseminados en el tracto respiratorio, gastrointestinal o urogenital
3) Retraso en el desarrollo, hepatoesplenomegalia y linfadenopatía

24


Los pacientes con la forma ligada a X de la CGD (60-70% de los pacientes) tienden a presentar
manifestaciones más temprano, así como una enfermedad más severa que los pacientes con
la forma autosómica recesiva. La mayoría de los pacientes con X-CGD tiende a desarrollar
retraso del crecimiento, adenitis bacteriana grave, osteomielitis o abscesos en el primer año de
vida. La neumonía y linfadenitis debido a gérmenes catalasa-positivos (especialmente
estafilococo) o las infecciones por hongos son más comunes. Los síntomas de obstrucción del
tracto intestinal o urinario pueden ser causados por la formación de granulomas. En raras
ocasiones, tanto en la forma ligado al cromosoma X como en la forma autosómica recesiva,
los primeros síntomas no son reconocidas hasta la edad adulta.

1) LAD
2) Sarcoidosis
3) Síndrome de hiper IgE

2.- Deficiencia de Adhesión de Leucocitos (LAD). CIE-10:D84.8
Definitivo
Paciente de sexo masculino o femenino, con disminución de la intensidad de la expresión de
CD18 en los neutrófilos (menos del 5% del normal) y al menos uno de los siguientes:
1) Mutación en el gen de la integrina B2
2) Ausencia del ARNm de la b2 integrina en los leucocitos

Probable
Paciente de sexo masculino o femenino con la expresión defectuosa de CD18 en los leucocitos
(menos del 5% del normal) y todos los de los siguientes:
1) Infecciones recurrentes o persistentes por bacterias u hongos
2) Leucocitosis (leucocitos mayor de 25.000 / mm3)
3) Retraso en la separación del cordón umbilical y / o cicatrización defectuosa

Posible
Niño con leucocitosis (más de 25.000 leucocitos / mm 3) y uno de los siguientes hallazgos:
1) Infecciones bacterianas recurrentes
2) Infecciones profundas y severas
3) Ausencia de pus en los sitios de infección
Leucocitosis e infecciones bacterianas recurrentes son los distintivos de LAD 1. Las infecciones
por Estafilococo Aureus, bacterias gram negativas entéricas e infecciones por hongos son
particularmente problemáticos. La periodontitis persistente es un hallazgo muy común. En la


25


forma grave, cuando no se detecta expresión de CD18 en los neutrófilos, la muerte prematura
se produce sin trasplante de Médula ósea (TMO). En forma moderada, una pequeña cantidad
de CD18 se expresa y los pacientes pueden sobrevivir hasta la edad adulta. Algunos pacientes
pueden tener una expresión normal de CD18 con una actividad defectuosa de CD18 (b2
integrina).

Los criterios de exclusión
1) Expresión normal de CD18 y CD15a en los neutrófilos
2) Recuento normal de neutrófilos
3) Adhesión normal de neutrófilos

1) Enfermedad granulomatosa crónica
2) Deficiencia de SLEX (Sialyl-Lewis X) (DAI 2)

5.4.- Defectos de Complemento
La evaluación diagnóstica debe incluir historia clínica, medición de actividad de la vía clásica
(CH50) y de la vía alterna (AH50).
Paciente con infecciones respiratorias recurrentes. Bacteriemia y/o infecciones sistémicas por
Neisseria (Nivel de Evidencia 2 +). Presencia de Angioedema, dolor abdominal y edema
laríngeo. Además al menos 1 de los siguientes hallazgos:
a.- Valores de componentes del complemento disminuidos.
b - Test CH50 ó AH50 alterado.
c.- Inhibidor de Estearasa disminuido.

a.- Enfermedades autoinmunes
b.- Asplenia funcional
c.- Deficiencia de anticuerpos

D.-

CRITERIOS PARA EL

DIAGNOSTICO DE ANGIOEDEMA CAUSADO

DEFICIENCIA DEL INHIBIDOR DE C1.

POR

20

Criterios Mayores:
1.- Angioedema subcutáneo no inflamatorio recurrente
2.- Dolor abdominal recurrente sin clara etiología orgánica
3.- Edema laríngeo recurrente
Criterios Menores:
4.- Historia familiar de angioedema y/o dolor abdominal y/o edema laríngeo recurrente.


26


Criterios de Laboratorio:
1.- Niveles de antígenos del inhibidor C1 menor al 50% de lo normal en dos determinaciones
separadas con el paciente en condiciones basales y después del primer año de vida.
2.- Niveles funcionales del inhibidor C1 menor al 50% de lo normal en dos determinaciones
separadas con el paciente en condiciones basales y después del primer año de vida.
3.- Mutación en el gen del inhibidor de C1 que altera la síntesis de la proteína o su función.
El diagnóstico puede ser establecido con la presencia de un criterio clínico mayor y un
criterio de laboratorio.

VI.- EXAMENES AUXILIARES.
Si los datos de la historia clínica y la exploración física sugieren alguna inmunodeficiencia, hay
que llevar a cabo exámenes apropiados según el nivel de Atención (Nivel de Evidencia 2+ Grado de Recomendación C).

6.1.- Exámenes de Primera Etapa:

2

Corresponde al II Nivel de Atención.
1.- Hemograma completo, recuento diferencial manual, extendido de sangre periférica y
recuento plaquetario.
2.- Electroforesis de proteínas séricas.
3.- Radiografía: tórax, senos paranasales, mastoides y otros.
4.- Ecografía abdominal.

6.2.- Exámenes de Segunda Etapa:

2,12

Con base en lo obtenido en la etapa anterior el médico debe orientarse hacia el defecto inmune
de acuerdo a la clasificación fenotípica. Corresponde al III nivel de Atención.

6.2.1.- Sospecha de Defectos de Anticuerpos:
a.- Cuantificación de Inmunoglobulinas séricas: IgA, IgE, IgG, IgM.
b.- Niveles de anticuerpos específicos: niveles de anticuerpos de vacunaciones previas y
antígenos de grupo sanguíneo (isohemoaglutininas).
c.-

Nivel de Títulos de anticuerpos pre y post vacunación:
- antígenos proteicos: tétanos, hepatitis B
- antígenos polisacáridos: neumococo.

d.- Recuentos de Linfocitos B CD19+/CD20+ y subplobaciones: nativos y de memoria.
e.- Determinación de subclases de Ig G.
f.-

TAC tórax, abdomen, senos paranasales

27


6.2.2.- Sospecha de Defectos Celulares y Combinados:
a.- Test Cutáneos de hipersensibilidad retardada: candidina, tricofitina.
b.- Recuento de Linfocitos T totales (CD3+), helper (CD4+), citotóxicos (CD8+), NK
(CD16+CD56).LT < 1500, LT CD3 < 500.
c.- Además exámenes de segunda etapa ante sospecha de deficiencia de anticuerpos.
6.2.3.- Sospecha de Defectos de Fagocitosis:
a.- Pruebas de Estallido Respiratorio: Test de Nitro azul de Tetrazolio (NBT), test de
Reducción de dihidrorodamina (DHR).
b.- Dosaje de Ig E.
c.-

TAC Tórax, abdomen, senos paranasales.

d.- Aspirado Medular.
6.2.4.- Sospecha de Defectos de Complemento:
a.- Evaluación de la actividad hemolítica del Complemento:
- Vía Clásica CH50
- Vía Alterna AH50
b.- Medición de Componentes específicos del complemento: C3, C4.
c.- Angioedema: medir el inhibidor de esterasa C1.
d.- TAC de acuerdo a evaluación.

6.3.- Exámenes de Tercera Etapa:

2,12

Para la realización de pruebas de Laboratorio de Tercera etapa el hospital deberá establecer
alianzas estratégicas con centros de referencia en el extranjero.
6.3.1.- Sospecha de Defectos de Anticuerpos:
a.- Exámenes de proliferación de Linfocitos B.
b.- Medición de enzimas: Btk.
c.- Secuenciación genética.
6.3.2.- Sospecha de defectos celulares y Combinados:
a.- Test de Proliferación de Células T (mitógenos, anti CD3, PMA/ionomycina).
b.- Producción de citoquinas.
c.- Expresión de receptores de citoquinas.
D.-Detección de moléculas de señalización.
e.- Citotoxicidad de Células NK.
f.- Secuenciación genética.
g.- Cariotipo.
6.3.3.- Sospecha de Defectos de Fagocitosis:
a.- Expresión de moléculas de adhesión por citometría de flujo: CD11, CD18, CD15, L- Lecitina.
b.- Examen de quimiotaxis y fagocitosis.
6.3.4.- Sospecha de Defectos de Complemento:
a.-Examen de quimiotaxis y opsonización.


28


FIGURA N° 2: Evaluación del Niño con Sospecha de Defectos de producción de
Anticuerpos.

29


FIGURA N° 3: Evaluación del niño con sospecha de defectos celulares o combinados

30


FIGURA N° 4: Evaluación del niño con sospecha de defectos de fagocitosis

31


FIGURA N°5: Evaluación del niño con sospecha de defectos de complemento

32


VII.- MANEJO SEGÚN NIVEL DE COMPLEJIDAD Y CAPACIDAD RESOLUTIVA.
7.1.- Medidas Generales.
El objetivo fundamental del diagnóstico precoz de una IDP es establecer con rapidez el defecto
13

inmunológico de base que explique el desarrollo de las manifestaciones clínicas asociadas .
Esto permite prescribir un tratamiento oportuno y racional que previene las recaídas y retrasa o
suprime el desarrollo de secuelas, mejorando la calidad de vida del paciente (Nivel de
Evidencia 2 +). Estas medidas que incluye la identificación de los signos de alarma y los
exámenes de primera Etapa corresponden al I y II nivel de Atención Respectivamente.
El manejo es eminentemente interdisciplinario y cubre dos aspectos fundamentales: terapia
convencional y la intervención inmunológica específica. Es necesario además considerar los
aspectos relacionados a la prevención ya que es posible limitar la aparición de nuevos
procesos infecciosos con medidas generales básicas. Así mismo la consejería genética
requiere ser parte del plan de trabajo en el manejo de las IDP.
Los pacientes con IDP y sus familiares necesitan advertirse sobre la necesidad de evitar
cualquier exposición innecesaria a fuentes de infección: con familiares enfermos, asistencia a
guarderías (SCID), contacto con material vegetal en descomposición, etc. En la mayoría de los
casos no se necesitan ambientes rigurosamente libre de gérmenes; no obstante el paciente
19

debe en lo posible tener un cuarto exclusivo para su uso .

7.2.-Terapeútica:
Corresponde solo al II y III Nivel de Atención.

7.2.1 Pautas Generales:
Manejo Neonatal: la historia de un caso de IDP previo en la familia debe alertar al médico de
que el feto esté afectado igualmente (Nivel de Evidencia 3-Grado de Recomendación D). En los
casos que la IDP se asocie a trastornos hemorrágicos como el WAS, está indicada la cesárea.
Sí el neonato por antecedentes es sospecho de una IDP, necesario recolectar sangre de
cordón umbilical. En casos especiales como las inmunodeficiencias combinadas, se
recomienda iniciar en forma precoz (al mes de nacido) la profilaxis para P.Jiroveci (TMP-SMX)
17

.

Nutrición y Función Gastrointestinal: no se recomienda ningún régimen nutricional
específico, insistir en una dieta balanceada que cubra plenamente las necesidades de
proteínas, vitaminas y oligoelementos. Una excepción lo constituyen los pacientes con mala
absorción y diarrea crónica, los cuales necesitan de evaluación y control por el
gastroenterólogo y el nutricionista.

33


Función Pulmonar: el tracto respiratorio es uno de los órganos afectados con mayor
frecuencia por las infecciones recurrentes en los pacientes con IDP y muchos de ellos están en
riesgo de desarrollar manifestaciones de enfermedad pulmonar crónica (Nivel de Evidencia 2
+). Más aún un porcentaje significativo de pacientes recién diagnosticados con IDP, ya exhiben
neumopatía crónica irreversible. Es por esto que es necesario un programa agresivo de terapia
respiratoria que incluya descargas posturales, y uso de medicación específica incluyendo
antibióticos profilácticos. Además realizar una evaluación

al menos anual de la función

pulmonar mediante espirometría y realizar estudios de imágenes para evaluar su progresión.
En algunos pacientes con IDP se pueden desarrollar manifestaciones alérgicas que se deben
distinguir, diferenciar y manejar en forma apropiada para evitar la sobreinfección.

Integridad

Mucocutánea y Problemas Osteomusculares: En algunos pacientes con

infecciones recurrentes que afectan piel y uñas, es necesario indicar antibióticos y antifúngicos
locales o sistémicos por largos períodos y evaluar en forma permanente la erradicación de
microorganismos patógenos causales de infección. Usualmente en necesario combinar estas
terapias con emolientes o hidratantes para tratar de restablecer el pH ácido de la piel. Algunos
pacientes desarrollan con frecuencia manifestaciones de dermatitis eczematoide la cual en
muchos casos puede ser severa y sobre infectarse, en estos casos realizar baños
desinfectantes y aplicar ungüentos que contengan hidrocortisona al 1 % o en casos selectos
antimicóticos. Realizar ciclos de antibióticos tipo amoxicilina/clavulanato o claritromicina para
tratar de eliminar gérmenes que colonizan y son causas frecuentes de sobreinfección. Los
Problemas óseos requieren sospecha precoz; además densitometrías óseas para identificar
trastornos en la osificación.

Vacunación: Existen precauciones generales y

contraindicaciones específicas para la

administración de vacunas en pacientes con IDP, las cuales se individualizan en algunos
pacientes de acuerdo con el tipo de defecto inmune. Sin embargo es posible hacer unas
generalizaciones prácticas y simples a tener en cuenta en el momento de considerar la
aplicación de vacunas en el paciente inmunodeficiente.
Todas las vacunas replicativas están contraindicadas en los pacientes con inmunodeficiencias
celulares y combinadas, así como en los pacientes con inmunodeficiencias humorales severas
(Nivel de Evidencia 3 - Grado de Recomendación D). En las IDP celulares y combinadas la
razón fundamental es la diseminación de gérmenes atenuados (BCG, polio oral), así como en
algunas ID humorales (polio oral en agammaglobulinemia congénita). Así mismo, evitar
exponer al paciente con IDP a individuos que reciben la vacuna de polio oral, en especial sí el
paciente no recibe la terapia indicada. Las vacunas no replicativas no son de utilidad en los
pacientes con inmunodeficiencia humorales y celulares y por lo general, en pacientes con
terapia de reemplazo de gammaglobulina endovenosa, las vacunas se neutralizan. No
obstante, en algunos casos en los que existe algo de función inmune, considerar la aplicación
de vacuna de influenza y de neumococo. En los defectos de células fagocíticas y en los


34


defectos del complemento no existen contraindicaciones para el uso de vacunas replicativas y
no replicativas, excepto en los casos en que se demuestre una función deficiente de linfocitos T
14

y/o B .
7.2.2 Intervención Inmunológica Específica:
Corresponde Exclusivamente al III Nivel de Atención.
A.- Manejo de los Pacientes con Deficiencia de Anticuerpos:
1.- Inmunoglobulina Humana:
La mayoría de los casos de IDP son debidos a la producción inadecuada de anticuerpos frente
a los agentes microbianos.
Es posible en la actualidad substituir o añadir estos anticuerpos que el paciente no puede
producir. Este tratamiento es útil para salvar la vida de los pacientes.
Los dos métodos utilizados para el tratamiento sustitutivo con anticuerpos son las infusiones
intravenosas. Si el tratamiento se inicia de manera precoz y se adapta a las necesidades del
individuo, el tratamiento sustitutivo es eficaz en la prevención de las infecciones y el daño
consiguiente debido a las infecciones repetidas. Los índices de infección en los pacientes en
tratamiento sustitutivo con anticuerpos son similares a los índices de infección de la población
normal y los estudios científicos han demostrado que la salud y la calidad de vida de los
pacientes con IDPs mejoran de forma significativa (Nivel de Evidencia 2 +). Los estudios
también han demostrado que el tratamiento sustitutivo reduce notablemente los días de
ausencia de la escuela o del trabajo y la duración del uso de antibióticos.
Una dosis de 400 mg/kg cada 21 días usualmente mantiene los niveles séricos de Ig G por
encima de 500 mg/dl, considerado el límite de protección. Si los niveles de Ig G controlados
antes de la infusión son menores a 500 mg/dl la dosis siguiente de Infusión de Inmunoglobulina
Intravenosa puede ser incrementada a 500 mg/kg cada 21 días o el intervalo entre las
18

administraciones intravenosas puede ser acortado a 15 días .

Tabla N° 13: INMUNODEFICIENCIAS QUE PUEDEN SER TRATADAS CON IVIG.
Deficiencias de Anticuerpos

Agammaglobulinemia Ligada al X
Inmunodeficiencia Común variable
Síndrome de Hiper Ig M
Deficiencia Funcional de Anticuerpos
Deficiencia de Sub clases de Ig G con o sin deficiencia Ig A (casos seleccionados)
Deficiencias Combinadas

Inmunodeficiencia Combinada Severa
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Ataxia-Telangectasica
Síndrome linfoproliferativo asociado a X

IVIG (inmunoglobulina Intravenosa).


35


B.- Manejo de Los Pacientes con Defectos Celulares o Combinados:
1.- Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos (TPH).
Los pacientes con una inmunodeficiencia combinada severa (SCID), una forma grave de IDP,
fallecen antes de los 2 primeros años de vida, a menos que sean tratados. La SCID se puede
tratar con TPH (Nivel de Evidencia 2 ++).
La médula ósea contiene las células precursoras hematopoyéticas especializadas que son
responsables de la producción de los componentes de la sangre, de la respuesta inmunológica
y de los anticuerpos. Durante un TPH, de la médula se toma de un donante sano y se infunde
en un paciente con SCID.Si se encuentra un donante compatible, el trasplante de médula es
efectivo en el 90% de los casos. Sin embargo, en un 60% de los pacientes no hay un donante
compatible y se deben utilizar células de donantes no compatibles lo que reduce la tasa de
éxito a menos del 60%.

Tabla N° 14: INDICACIONES DE TPH EN IPD

Inmunodeficiencia Combinada Severa (SCID): ligada al X debido a un defecto en la cadena gamma del receptor de
citoquina, AR debido a una mutación en RAG1-2, JAK3, ADA, IL7R alfa.
Otras Inmunodeficiencias Combinadas (CID): Síndrome de Omenn´s, deficiencia de ADA y PNP, deficiencia de HLA
tipo II, Hiper Ig M debido a defectos en el ligando CD40 o CD40.
Inmunodeficiencia Compleja: Síndrome de Wiskott-Aldrich, Síndrome de Di George.

Defectos de Fagocitosis: agranulocitosis de Kostmann, neutropenia congénita severa, enfermedad granulomatosa
crónica, deficiencia tipo I de adhesión leucocitaria,
Síndrome linfoproliferativo asociado a X, linfohistiocitosis hemofagocitica familiar.

Síndrome Chediak-Higashi,

Síndrome de Griscelli, deficiencia tipo I del receptor IFN-gamma.

2.- Terapia Génica:
Los científicos toman médula ósea de los pacientes y obtienen células precursoras de esta
médula. Las células son infectadas con un virus que lleva el gen correcto para la substitución y
después de realizada la “transfección “son trasplantadas nuevamente a los pacientes. Estas
células precursoras se dividen para formar las células hijas y convertirse en las células de
respuesta inmunológicas que llevan la versión correcta del gen. Los pacientes muestran una
buena respuesta al tratamiento mejorando la respuesta inmunológica. La reposición enzimática
con adenosina deaminasa bovina conjugada con polietilenglicol (PEG-ADA), ha sido útil para
algunos pacientes con déficit de adenosín deaminasa (Nivel de Evidencia 2 +).
Hay muchas preguntas referentes a la seguridad de la terapia génica y mucho camino por
recorrer para hacer de la terapia génica un método aplicable con éxito a una amplia gama de
22

enfermedades y el trabajo en este campo continúa .Su alto costo y la teniendo al alcance en
nuestro medio el THP limitan su uso.


36


3.- Inmunoglobulina Humana:
Los pacientes con inmunodeficiencias combinadas que tienen bajo, pero no
células T

ausencia de

pueden adicionalmente tener fallas en la producción de anticuerpos a pesar de

niveles de inmunoglobulinas normales o elevadas (Nivel de Evidencia 2 +). También necesitan
terapia de reemplazo de Inmunoglobulina por Ejem: Síndrome de Wiskott-Aldrich, que aunque
pueden tener niveles normales de inmunoglobulina

la capacidad de

realizar anticuerpos

específicos es anormal.

C.- Manejo de los Pacientes con defectos de Fagocitosis.
El tratamiento ideal para las formas severas de deficiencia de las células fagocíticas es el
trasplante de células madres hematopoyéticas, recomendado para la

enfermedad

granulomatosa crónica (CGD), Síndrome de Chediak-Higashi (SCH) y deficiencia de adhesión
leucocitaria (LAD) (Nivel de evidencia 2+ - Grado de Recomendación C).En el manejo de las
neutropenias congénitas se han utilizado con relativo éxito los factores de crecimiento G-CSF y
GM-CSF.
Los pacientes con CGD tienen función de Células y B normales, pueden recibir vacunas de
virus vivos (excepto BCG).

D.- Manejo de los Pacientes con Deficiencias del Complemento.
No existe terapia específica para la gran mayoría de la deficienciencias congénitas del
complemento debido a que los pacientes afectados presentan una inmunidad específica celular
y humoral normal, no se considera en ellos la posibilidad de realizar trasplante de células
hematopoyéticas o la aplicación de gammaglobulina. Sin embargo un cuidadoso manejo de los
pacientes con estas deficiencias puede mejorar su calidad de vida y supervivencia. En las
deficiencias de C3 y del complejo de ataque de membrana iniciar rápidamente antibióticos
cuando existan los primeros signos de infección (Nivel de Evidencia 2+ - Grado de
Recomendación C). Si existe una deficiencia severa del C3 y el paciente presenta una
infección severa, se puede considerar el uso de plasma, teniendo en cuenta la vida media corta
y los bajos niveles séricos del C3 en este derivado sanguíneo. La aplicación del plasma
también es útil en la crisis de edema angioneurótico hereditario; en adición. Se recomienda
aplicación temprana (al paciente y sus familiares) de vacunas contra HI tipo B, neumococo y
meningococo.

7.3.- Efectos Adversos o Colaterales del Tratamiento:
1.- Reacciones a la administración de Inmunoglobulina Intravenosa:
La administración de Inmunoglobulina presenta riesgos:
a.

Reacciones Vaso activas: usualmente aparece dentro de los primeros 30 minutos de la
infusión y es caracterizado por dolor abdominal, dolor lumbar, nauseas y vómitos,


37


fiebre, cefalea, dolor muscular y debilidad que puede durar varias horas después de
finalizada la infusión. Disnea e hipotensión puede ocurrir.
Las reacciones ocurren generalmente en las primeras infusiones.
Se debe suspender la infusión la cual puede reiniciarse a los pocos minutos a menor
velocidad.
Para la fiebre, cefalea y dolor muscular dar salicilatos (10-20 mg/kg) o paracetamol
(10mg/kg) antes de iniciar la infusión.
Cuando el paciente ha presentado síntomas sistémicos debería recibir corticosteroides
(hidrocortisona 10 mg/Kg) y antihistamínicos (Clorfeniramina 0.1 mg/Kg) una hora
antes del inicio de la próxima infusión.
Si la reacción ha sido severa a un determinado producto, se debe cambiar a otro de
calidad comprobada.

b.

Reacciones anafilácticas: presentan los síntomas clásicos de anafilaxia mediada
Por Ig E: disnea, rash, vómitos, colapso cardiovascular, pérdida de conciencia hasta
choque, es raro pero se puede presentar durante las primeras infusiones y al inicio de
la infusión.
Se debe suspender inmediatamente la infusión y llamar a un experto en resucitación.
Administrar adrenalina subcutánea 1:1000 a dosis de 0.01ml/kg que puede ser repetido
15 minutos después. Si la condición general y circulatoria no se recupera administrar
adrenalina 1:10000 a dosis de 1 ml en bolo seguido por una infusión continua de 1-4
mcgr/kg/min de la misma solución hasta que la presión arterial se recupere.
Es esencial mantener el acceso intravenoso usado para la infusión de inmunoglobulina
ya que este puede ser requerido en caso de choque para la administración de fluidos y
drogas de emergencia.
La infusión de inmunoglobulina no debe ser reiniciada el mismo día, así el pacientes se
recupere pronto.
Después de una reacción anafiláctica la subsecuente infusión debe ser asumida por un
médico de cuidados intensivos, administrando otro producto y seguir los mismos
cuidados que durante la primera infusión.
De debe reportar en el formato correspondiente la presencia de estas reacciones.

c.

Transmisión intravenosa de agentes infecciosos:
El fraccionamiento por el método de Con (25% etanol) adoptado en la preparación de
la gammaglobulina garantiza la eliminación de los virus de hepatitis B y HIV. Gracias a
este tratamiento no han sido reportados casos de VIH transmitidos por la infusión de
inmunoglobulina. Desafortunadamente el virus de la hepatitis C es más resistente al
fraccionamiento por este método. Actualmente se recomienda que durante la
manufactura incluya un tratamiento con pH, con pepsina o calor en el proceso de
manufactura de la Inmunoglobulina Intravenosa para inactivar el virus de la hepatitis


38


C.Igualmente los productos sanguíneos son también testados para HIV, HBV y HCV
para reducir el riesgo de trasmisión de esta enfermedad.

2.- Complicaciones del trasplante de médula ósea:
Las complicaciones pueden variar dependiendo de lo siguiente:
-

El tipo de trasplante de médula ósea

-

El tratamiento inmunosupresor previo

-

La edad y el estado de salud general del receptor

-

La compatibilidad inmune entre el donante y el receptor

-

La presencia de complicaciones graves.

Las infecciones son más probables en un niño que tiene supresión grave de la médula ósea.
Las infecciones bacterianas son las más frecuentes, sin embargo las infecciones virales y
fúngicas pueden poner en peligro la vida del paciente. A menudo se administran antibióticos y
medicamentos antifúngicos y antivirales para prevenir la infección grave, en forma constante se
realizan exámenes adecuados para prevenir y detectar infecciones potenciales. Ante la
sospecha de un proceso infeccioso el tratamiento debe ser iniciado sin retraso.
El rechazo del trasplante es una complicación potencial. El fracaso del trasplante puede
deberse a una infección o si el recuento de células madre donada fue insuficiente para producir
el injerto.

La enfermedad injerto contra huésped (GVHD) puede ser una complicación grave y una
amenaza para la vida en un trasplante de médula ósea (Nivel de Evidencia 2 +). Esta
enfermedad se produce cuando el sistema inmunológico del donante reacciona contra el tejido
del receptor. Las nuevas células no reconocen los tejidos y órganos del receptor. Las zonas
más comunes de manifestación de esta enfermedad incluyen el tracto gastrointestinal, hígado,
pulmones y piel. Él paciente debe ser monitorizado ante la presencia de síntoma y signos de
esta enfermedad que incluyen: diarrea, fiebre, cambios en la piel, dolor abdominal,
complicaciones respiratorias y disminución de la función del hígado. El tratamiento
inmunosupresor previo disminuye esta posibilidad.

7.4.-

Signos de Alarma a ser tomados en Cuenta para el Diagnóstico de IDP:

Los pacientes que cumplan con criterios de una inmunodeficiencia Combinada Severa deben
ser considerados una emergencia médica, debido al alto riesgo de morbilidad y mortalidad que
17

presenta si no es iniciada una terapia específica .
Los pacientes con Sospecha clínica de alteraciones en la fagocitosis, ante la presencia de un
cuadro infeccioso deben recibir tratamiento antibiótico y quirúrgico de manera precoz para
evitar complicaciones y secuelas.

39


En el caso de pacientes con hipogammaglobulinemia deben de recibir de manera inmediata el
tratamiento específico para evitar complicaciones infecciosas (Nivel de Evidencia 2+ - Grado
de Recomendación C).

7.5.- Criterios de Alta:
7.5.1.- Inmunodeficiencias Humorales:
En el caso de Agammaglobulinemia es mejor considerar al paciente como controlado:
-

Paciente sin ningún proceso infeccioso agudo

-

Que recibe de manera regular inmunoglobulina

-

Niveles de Ig G > 500 mg/dl (Nivel de Evidencia 2+ - Grado de Recomendación C) .

-

Función pulmonar y hepática normal.

13

En cuanto al grupo de inmunodeficiencia selectiva de Ig A (SIGAD), hipogammaglobulinemia
transitoria de la Infancia (HTI), deficiencia específica de anticuerpos (SAD), deficiencia
selectiva de IgG (IGGSD):
-

Paciente mayor de 4 años

-

Valores de Inmunoglobulinas Normales para la edad.

-

No evidencia de algún otro tipo de deficiencia inmune asociada.

-

No evidencia de enfermedad autoinmune.

7.5.2 Inmunodeficiencia Celular y Combinada:
En el Caso Inmunodeficiencia Combinada Severa (SCID):
-

Reconstitución inmune (Nivel de Evidencia 2+ - Grado de Recomendación C) (en el caso
17

de trasplante TPH) .
-

Ausencia de Proceso Infeccioso Agudo.

-

Función Pulmonar, Hepática y Renal normal.

En cuanto a otro tipo de inmunodeficiencia celular, va a depender del tipo de inmunodeficiencia
y el tipo de patología que requirió su referencia.

7.5.3 Inmunodeficiencia de Fagocitosis y Complemento: está en función de la patología
infecciosa y/o autoinmune que requirió su referencia.
Aunque cada tipo de inmunodeficiencia requiere un manejo diferente, en todas ellas el
seguimiento es un pilar fundamental para evitar las complicaciones. Como mínimo se requiere
un control y seguimiento cada 6 meses.

7.6.- Pronóstico:
El pronóstico está en relación al tipo y grado de defecto inmune, la edad en que se realizó el
diagnóstico, la presencia de complicaciones debido a la enfermedad y si recibe terapia

40

específica.



En el caso de un paciente con agammaglobulinemia ligada al X que

se le realizó un

diagnóstico precoz y recibe de manera regular inmunoglobulina puede vivir una vida larga,
4

tratando de forma precoz las infecciones y complicaciones .
En el caso de los pacientes con inmunodeficiencia común variable el pronóstico depende en
gran parte de cuánto daño

ha ocurrido en los pulmones u otros órganos antes de ser

diagnosticados y tratados con inmunoglobulina y con qué éxito

se podrán prevenir las

infecciones.
Aunque la deficiencia selectiva de IgA es una de las formas más leves de inmunodeficiencia,
puede resultar en enfermedades graves en algunas personas y su pronóstico depende de las
enfermedades asociadas (Nivel de Evidencia 2 +). Es necesario un seguimiento adecuado para
7

evitar complicaciones .
En el caso de la hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia y la deficiencia específica de
anticuerpos se revierten a la partir de los 2 años. Sólo es necesario un adecuado seguimiento y
cuidado médico.

La inmunodeficiencia combinada severa es considerada como la más seria de las
inmunodeficiencias primarias. Sin terapia exitosa, el paciente se encuentra en grave riesgo de
morir. Con terapia exitosa, tal como el trasplante de médula ósea, se restaura la función de las
células T y la sobrevida es alta (Nivel de Evidencia 2+ - Grado de Recomendación C)

17.

En el caso de los pacientes con enfermedad granulomatosa crónica la calidad de vida de los
pacientes ha mejorado sustancialmente con el tratamiento agresivo de antibióticos y drenaje
quirúrgico de los procesos infecciosos que los aquejan (Nivel de Evidencia 2+ - Grado de
Recomendación C). Igualmente el uso de Interferón y el trasplante de médula ósea han
mejorado la sobrevida.

VIII.- COMPLICACIONES.
8.1 Principales Complicaciones.
8.1.1 Inmunodeficiencia Humoral:
Los pacientes con defectos de anticuerpos están en mayor riesgo de desarrollar infecciones,
siendo las sino-pulmonares las más frecuentes: sinusitis crónica y enfermedad pulmonar
crónica; por lo tanto es recomendable realizar una evaluación anual con radiografías de senos
paranasales y de tórax, además de pruebas de función pulmonar y en algunos casos TAC de
alta resolución. En los pacientes que reciben tratamiento regular con inmunoglobulina los casos
de sepsis y meningoencefalitis disminuyen, sin embargo las infecciones gastrointestinales y
5

sinopulmonares persisten, aunque en menor frecuencia .

Si hay sospecha de bronquiectasia, una TAC de alta resolución está indicada. La espirometría
debe llevarse a cabo cada año ó a intervalos de 6 meses si la función pulmonar decae,

41


igualmente debe completarse las otras pruebas de función pulmonar (difusión) en el caso de
enfermedad pulmonar intersticial.
Ante alguna manifestación neurológica anormal, una punción lumbar debe ser considerada
para descartar la infección crónica por enterovirus en el caso de Agammaglobulinemia ligada a
X.Las evaluaciones del desarrollo deberían de realizarse anualmente o en intervalos de 6
meses si la enfermedad está progresando.

Desde el punto de vista del Pronóstico los pacientes con deficiencia de anticuerpos que tienen
células B (determinada por citomtría de flujo) corren el riesgo de complicaciones autoinmunes.
Lesiones granulomatosas en piél.hígado, bazo y pulmones en los pacientes con CVID puede
3

ser confundida con Sarcoidosis e igualmente su aparición empeora el pronóstico .
Los Pacientes con CVID, hipogammaglobulinemia ligada al X y síndrome de hiper IgM suelen
presentar diarrea crónica asociado a parásitos como Giardia Lamblia ,Cryptosporidium o
asociada a sobrecrecimiento excesivo en el intestino delgado de de bacterias como C. Difficile

8.1.2.- Inmunodeficiencia Combinada:
Los pacientes con diagnóstico SCID u sospecha de otra inmunodeficiencia celular sólo deben
recibir productos sanguíneos irradiados (5000 RADS), CMV negativos y pobres en leucocitos,
debido a la alta posibilidad de infección por CMV y reacciones injerto-Huésped (Nivel de
Evidencia 2 + - Grado de Recomendación C)

17

. Las vacunas de virus vivos no deben ser

administradas a cualquier miembro del hogar, incluyendo al paciente. Esto incluye la vacuna
de Rotavirus, anti polio oral, triple viral, varicela, vacuna viva para Influenza y BCG.Sin
embargo todos los contactos familiares deben recibir las vacunas con virus muertos,
particularmente la gripe anual. Típicamente las infecciones graves y mortales en los pacientes
con SCID son la infección por Pneumocystis Jiroveci, Candida, VSR, Para influenza 3, CMV,
EBV y adenovirus. Si un bebé es sospechoso de tener SCID debe iniciarse profilaxis con
trimetropin/sulfametoxazol (Nivel de Evidencia 2 + - Grado de Recomendación C).
La reconstitución inmune en SCID generalmente requiere el trasplante de médula ósea en
edad temprana. No es necesario la quimioterapia pre-Trasplante o profilaxis para GVHD post
17

trasplante en pacientes con SCID verdadero, ya que los bebes no tienen células T .
El

síndrome de Di George parcial es generalmente satisfactorio desde el punto de vista

inmunológico, sin embargo la suceptibililidad a complicaciones severas como retraso del
desarrollo, convulsiones, enfermedad autoinmune graves o linfoma inducido por EBV es alto.

Los pacientes con Ataxia-Telangectasicas (AT) y los pacientes con SCID debido a mutaciones
de Artemis deben minimizar su exposición a radiaciones ionizantes, porque tienen
incrementado un aumento del riesgo para roturas cromosómicas y sus complicaciones.

42


8.1.3.- Inmunodeficiencia de Fagocitosis:
Ante signos inminentes de infección, iniciar antibioticoterapia temprana y enérgica (Nivel de
Evidencia 2 + - Grado de Recomendación C) .Se recomienda profilaxis permanente con dosis
terapéuticas de TMP-SMX en CGD, SCH, LAD, Síndrome de Kostmann y síndrome de Hiper
IgE (SHIE); en esta última también se puede hacer profilaxis con dicloxacilina a dosis
terapéuticas de 50-100 mg/kg/dia.En la fase acelerada del SCH se requiere quimioterapia con
vincristina y/o metrotexate, además de esteroides.
Además de las infecciones recidivantes en CGD se forman granulomas exuberantes y
persistente. Las manifestaciones clínicas de la inflamación crónica son variadas e incluyen
úlceras de piel, inflamación excesiva en incisiones de drenaje y quirúrgicas que originan
dehiscencia. Igualmente manifestaciones autoinmunitarias y enteropatía inflamatoria.

8.1.4.- Inmunodeficiencia de Complemento:
Los pacientes que tienen déficit de los primeros componentes de la vía clásica muestran una
elevada incidencia de autoinmunidad, los que tienen deficiencia de C3 casi siempre tienen
infecciones frecuentes con microorganismos fuertemente patógenos como neumococos y
neiserias, y a menudo presentan enfermedades autoinmunitarias como glomerulonefritis.

8.2.- Manejo de las Principales Complicaciones:
8.2.1.- Infecciones del tracto respiratorio superior.
La rinitis purulenta, otitis y sinusitis debe ser tratada rápidamente con antibióticos hasta que los
síntomas se resuelvan completamente (Nivel de Evidencia 2 + - Grado de Recomendación C).
El tratamiento de elección estará basado en los hallazgos epidemiológicos que muestran que el
H.influenza, Estreptococo Pneumoniae y Moraxella catharralis son los patógenos más
frecuentes. Sin embargo la no respuesta al tratamiento inicial y

según el tipo de
22

inmunodeficiencia debe sospecharse en gérmenes oportunistas y hongos .
Tabla N° 15: TERAPIA ANTIBIÓTICA

Antibiótico

Dosis Adulto
Mg/día

Dosis Niño
mg/kg/día.

Amoxicilina

500 a 1000

40-80

2-3

Oral

50

2

Oral

7/35
40
40-80
15
10

2
3
1
2
1

Oral
Oral
I.M.
Oral
Oral

Amoxicilina/
A Clavulánico
TMP/SMX
Cefaclor
Ceftriaxona
Claritromicina
Azitromicina

1000
800/160
250
1000
250
500

N° dosis

Ruta

El tratamiento para la otitis debe mantenerse por 10 días en el caso de la sinusitis debería
prolongarse por tres semanas. Los antibióticos intravenosos están recomendados en caso de
mastoiditis y Celulitis.

43


Sinusitis Crónica: Inflamación de los senos paranasales por más de 90 días:
El diagnóstico es clínico y basado en la persistencia de la descarga nasal o retro nasal (muco ó
mucopurulento) y tos diaria. Los pacientes pueden presentar congestión nasal y cefalea... Si
hay tos y no descarga nasal o retro nasal se debe sospechar en bronquitis crónica. Una
Rinofibroscopia debe realizarse para objetivar el moco en el meato medio y el ostium. La
rinoscopia es de ayuda

para confirmar el diagnóstico y en los casos de no respuesta al

tratamiento o en los casos de sospecha de complicaciones como la poliposis nasal.
La TAC de senos paranasales está indicada cuando la cirugía está prevista basado en los
hallazgos de la Rinofibroscopia o en caso de fallas al tratamiento, este examen debe buscar la
presencia de pólipos nasales o la razón del deterioran del complejo osteomeatal. La TAC es
requerida para el diagnóstico de Sinusitis Crónica sólo si la Rinofibroscopia no puede ser
realizada.

8.2.1.-- Infecciones del tracto Respiratorio Inferior.
Bronquitis Crónica:
Presencia de tos productiva por más de 4 días a la semana por al menos 3 meses al año por lo
menos 2 años.
El diagnóstico es clínico, pero el análisis de cultivo de secreciones, las pruebas de función
pulmonar y la TAC de tórax son esenciales para establecer y supervisar el daño pulmonar.
Los cultivos son útiles para revelar la colonización crónica de las vías aéreas inferiores
independientemente de los episodios de infecciones agudas y para el tratamiento antibiótico de
los episodios agudos. La colonización persistente de la vía aérea inferior es la forma más
severa de bronquitis crónica.
Los test de función pulmonar son esenciales para determinar la naturaleza obstructiva o
restrictiva y definir la severidad del compromiso pulmonar.
La TAC de tórax debe mostrar las áreas de engrosamiento y fibrosis, bronquiectasias,
engrosamiento peri bronquial y tapones de moco.
Neumonía: la expectoración debe ser cultivada para identificar el patógeno responsable y la
terapia empírica debe ser ajustada en base a los hallazgos de antibiograma. Si la neumonía es
causada por Pneumocystis Jiroveci la confirmación con LBA es necesaria e iniciar la terapia
con TMP/SMZ.

8.2.3.- Infecciones Intestinales.
El diagnóstico debe ser realizado por exámenes repetidos o cultivos buscando los patógenos
específicos

(Giardia

Lamblia,

Campylobacter,

Shiguella,

E.

Coli

enteropatógena,

Crypstosporidium) y es necesario (exámenes negativos y síntomas persistentes) la biopsia de
la mucosa yeyunal.

44


8.2.4.- Manejo del Estado Nutricional.
Como parte de los síntomas estos pacientes tienen diarrea crónica la cuál involucra una mal
absorción, por esta razón el seguimientos de los parámetros antropométricos y bioquímicos
deben ser monitorizados periódicamente como parte del manejo estado nutricional: peso, talla,
índice de masa corporal, albumina y colesterol sérico.
Aparte de manejo de la enfermedad concomitante (Giardiasis o enfermedad inflamatoria
intestinal), los pacientes con empeoramiento del estado nutricional deben seguir un esquema
nutricional adecuado que incluyan suplementos de acuerdo con el servicio de nutrición del
hospital.

8.2.5.- Complicaciones Autoinmunes.
El diagnóstico de enfermedades autoinmunes en pacientes con IDPs debe ser establecido de
acuerdo a los criterios específicos de cada enfermedad. Es evidente que en el caso de las IDPs
con defectos de inmunoglobulinas puede ser dificultoso el diagnóstico con pruebas basadas en
anticuerpos (pero no siempre). Por lo tanto el diagnóstico se basa en criterios clínicos y
pruebas no invasivas o invasivas de los órganos afectados. Una vez establecido el diagnóstico
se debe dar el tratamiento específico para cada enfermedad (esteroides, tratamiento
inmunosupresor), de acuerdos a los protocolos establecidos. La inmunodeficiencia no es una
contraindicación para el tratamiento que sólo debe suspenderse durante una infección aguda.
Debe

prestarse

especial

atención

en

las

enfermedades

crónica

(otitis,

sinusitis,

bronconeumopatía crónica con bronquiectasias, giardiasis intestinal) y tratar de esterilizar los
focos infecciosos.
Es bien sabida la eficacia clínica de la Ig IV en algunas enfermedades autoinmunes
(trombocitopenia

autoinmune

y

otras

citopenias,

polineuropatía

inflamatoria

crónica,

dermatomiositis) y en otras su posible beneficio en otras (Nivel de Evidencia 2 +). La dosis
debe ser incrementada hasta las dosis consideradas como tratamiento 2gr/kg por 1 -5 días
14

consecutivos dependiendo de la enfermedad .

45


IX.- CRITERIOS DE REFERENCIA Y CONTRAREFENCIA.
9.1.- DIAGNOSTICO:
9.1.1- Identificación de Señales de Peligro: I nivel debe referir a II nivel
Para exámenes de Primera Etapa (excepto sospecha de SCID debe referir a
Nivel III.

Referir a II Nivel
9.1.2.- Evaluación Clínica y de Exámenes de Primera Etapa: alta sospecha de ID

Referir a III Nivel
9.1.3 En base a evaluación Clínica y de laboratorio orientar exámenes de acuerdo
a clasificación Fenotípica: Pruebas de Segunda Etapa. Evaluación por Servicio de
Inmunología Clínica.

Centros de Referencia: Pruebas de Tercera Etapa.

9.2.- TRATAMIENTO:
9.2.1.- Paciente con Sospecha de Inmunodeficiencia Combinada Severa (SCID)

Referir inmediatamente a Nivel III
9.2.2.- Pacientes con IDP con Cuadro infeccioso agudo y/o Autoinmune.

Referir a Nivel II y/o III
9.2.3.- Paciente con SIGAD, HTI, SAD, IGGSD que cumplen criterios de alta.

Contra referir a Nivel I-II

46

X.- FLUXOGRAMA / ALGORITMO:
ALGORITMO 1: SOSPECHA DE INMUNO DEFICIENCIA PRIMARIA
1-5. Emergencia
Referir

1-1. Sospecha de Inmuno
deficiencia Primaria

Si

1-2. Sólo infección sino
pulmonar bacteriana?

1-3.
a. Infección neisseria?
b. Abscesos y/o hongos?
c. i. Microbacterias atípicas
ii. Infección diseminada
iii. Infección oportunista

No

1-4. Posibilidad
SCID
No

Si

1-6. Hay una deficiencia
de anticuerpos
Algoritmo (2)

c.

a.

No

1-7. Hay
deficiencia de
completo
Algoritmo (5)

b.

No

1-8. Hay un defecto de
fagocitosis
Algoritmo (4)

Si

Si

No

1-9. Hay un defecto
celular ó combinado
Algoritmo (3)

Si

No

Si
1-10.
Inmunodeficiencia no
definida u otro problema

1-11. Proceder a referir
Algoritmo (6)
SCID, Inmunodeficiencia combinada severa

47


ALGORITMO 2. DIAGNÓSTICO DE INMUNODEFICIENCIA HUMORAL
2-1. Sospecha
deficiencia anticuerpos
Estudio humoral

2-2.Profunda
hipoglobulinemia

Si

2-3. Es anormal la
I. celular?

No

2-4. Hay
Deficiencia en la
producción de
anticuerpos
Específicos?

Si

No

Si

2-5. Buscar
defecto
combinado

No

Si

2-6. Están los
inmunoglobulinas
normales?

2-8. Considerar def.
Fagocitosis,
complemento y otros

No

2-9. Considerar SIGAD,
THI, IGGSD

Si

2-6. Es normal el
número de células
B.

2-10. Considerar
CVID, SIGAD,
IGGSD, HIM, SAD

No

2-11. Considerar
XLA, ARA, CVID

ARA, agammaglobulmenia autosomica recesiva; CVID, inmunodeficiencia común variable; HIM, hiper IGM; IGGSD, deficiencia subclases Ig; SAD, deficiencia específica anticuerpos; SIGAD, deficiencia
selectiva Ig A. THI, hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia; XLA, agamnaglobulinemia ligada X.

48



ALGORITMO 3: DIAGNÓSTICO DE INMUNODEFICIENCIA CELULAR Y COMBINADA
3-1. Sospecha: IDP
celular o combinada:
S. humoral y celular

3-3 Células T
Presentes?

No

Si

Si

3-6. Células T de
Origen materno
3-2. Presentación clínica y
laboratorio de SCID

Si

No

No

3-5. Considerar
RAG1, RAG2,
ARTEMIS, ADA

Si
3-7. Células NK
presente?

Si

3-8. Considerar
IL7RA. DGS
completo

No

No

3-10. Selectiva CD4
bajo

3-4. Células B
presentes?

3-9. Considerar XSCID,
JAK3, IL7RA
Si

No

3-12. Selectiva
disminución
CD8

3-15. Función NK
Normal?

No

No

Si

3-11. Considerar
defectos MHC II

3-14. Considerar S. Omenn
(RAG1, RAG2). Puede ser SCID
indefinido o fenotipo severo CID

3-16. Consideraron XLP,
NEMO, WAS, otros

No

3-17 Características CID?

3-13 Considerar
TAP1, TAP2, ZAP70,
TAPBP

3-19. Dx. No establecido CD indefinido.
Considerar Inmunodeficiencia humoral severa

Si
3-18 Evaluar el defecto
molecular específico

3-20. Algoritmo (2)

ADA, Adenosina deaminasa; CID, Inmunodeficiencia combinada; DGS, Síndrome Di George; MHC, Complejo Mayor de Histocompatibilidad; NK, Natural Killer; SCID, Inmunodeficiencia combinada severa; WAS, Síndrome Wiskott – Aldrich; XSCID, Inmunodeficiencia combinada severa, ligada al X.;XLP,
Linfoproliferativo asociado al X; MEMO, Deficiencia del Factor nuclear esencial kB; RAG, gen de activación y recombinación; JAK3, janus kinasa; TAP, transportadores de antígenos péptidicos; ZAP, proteína asociada ζ; IL7AR,cadena α del receptor de IL7.


49


ALGORITMO 4: DIAGNÓSTICOS DE DEFECTOS DE FAGOCITOSIS
4-1. Sosp. Defecto. Fagocitosis,
recuento leucocitario

4-4. LAD TIPO II
Si
Si

4-3 Defecto adhesión

Si

4-2. Leucocitosis?

No

4-6. Neutropenia cíclica,
agranulocitosis?

No

4-5. Neutropenia

No

4-7. Función oxidasa
Normal?
Si
4-9 CHS, Defecto de
gránulos específicos

No

4-8. CGD

4-11. HIES o defecto de la
fagocitosis no definido

Si

4-10. Otros defectos de
la función fagocitica
No
4-12. No defecto de
fagocitosis

CGD, Enfermedad granulomatosa crónica; CHS, Síndrome chediak-Higashi; HIES, Síndrome hiper IgE, LAD, Deficiencia adhesión leucocitaria

50


ALGORITMO 5: DIAGNOSTICO DE DEFICIENCIA DE COMPLEMENTO
a

5-1. Sospecha de
defecto complemento

b

5b-2. Medir
CH50 y AH50

5b-2. Medir
CH50 y AH50

No

No

5a-6. Esta AH50
anormal?
Si

5a-7. Deficiencia de
componente de la
vía alterna

No

5b-3. Ambos CH50 y
AH50 anormal

5a.2. Está CH50
anormal

No

5b-4. Consumo de
complemento

Si

No

Si

5a-3 Están los niveles
y/o funciones de más
de un componente
afectado?

Si

5b-6 Esta solo
CH50 anormal?
Si
5a-4 Consumo
complemento

5a-5. Deficiencia de
componente de la vía
clásica o ruta terminal

Si

5b.5 Defecto en
C1 – C4

No
5b-8 Esta solo
AH50 anormal

Si

5b-9 Deficiencia del
componente de vía
alterna

No
5a-8. No deficiencia de
complemento

AH50, actividad hemolítica de la vía alterna; CH50, medición del complemento hemolítico total.
CGD, Enfermedad granulomatosa crónica; CHS, Síndrome chediak-higashi; HIES, Síndrome hiper IgE, LAD, Deficiencia adhesión leucocitaria

51


52


XI. - BIBLIOGRAFIA.

1.

Verbsky & Grosmann.Celullar and Genetic basis of Primary Immune Deficiencies.
Pediatr Clin N Am 53 (2006) 649–684.

2.

Fonseca Gutiérrez Angela. Guía para el Diagnóstico de las Inmunodeficiencias
Primerias de por el Laboratorio de Inmunología Clínica. Pontificia Universidad
Javeriana. Bogotá, Noviembre 2005.

3.

Brian Eley. An Update of the Primary Antibody Disorders. Current Allergy & Clinical
Immunology, March 2008 Vol 21, No. 1.

4.

Wood P.Recognition, clinical diagnosis and management of Patients with Primary
Antibody Deficiencies: a systematic Review. 2007 British Society for Immunology,
Clinical and Experimental Immunology, 149: 410–423.

5.

Loubser Michael. A Practical Approach to Antibody Deficiency Syndromes. Current
Allergy & Clinical Immunology, November 2005 Vol. 18, No. 4.

6.

Esser, Monika. Approach to the Child with Recurrent Infections – Presentation and
Investigation of Primary Immunodeficiency. Current Allergy & Clinical Immunology,
March 2008 Vol 21, No. 1.

7.

Boyle, R.J.The Clinical Syndrome of specific Antibody Deficiency in Children. 2006
British Society for Immunology, Clinical and Experimental Immunology, 146: 486–492.

8.

Serra Horacio M. Inmunodeficiencia Común Variable: Hallazgos recientes sobre
anormalidades Celulares. Act Bioquím Clín Latinoam 2004; 38 (4): 489-94.

9.

Sewel, W.A.C. Early Indicators of Immunodeficiency in Adults and Children: protocols
for Screening for Primary Immunological Defects. 2006 British Society for Immunology,
Clinical and Experimental Immunology, 145:201–203.

10.

Loblet, M.P.Inmunodeficiencia Común Variable en la edad Pediátrica. Allergol ET
Immunopathol 2002; 30(1): 42-46.

11.

Castigli, Emanuela. Molecular basis of Common Variable Immunodeficiency.J Allergic
Clinical. Immunology. April 2006. Volume 117, number 4.

12.

Hans D. Ochs. Patients with Abnormal Ig M levels: assessment, clinical interpretation,
and treatment. Annals Of Allergy, Asthma & Immunology. Volume 100, May, 2008.


53

Guía de la IDP en niños

Recomendados

Recomendados

Más contenido relacionado

La actualidad más candente

La actualidad más candente (20)

Destacado

Destacado (7)

Similar a Guía de la IDP en niños

Similar a Guía de la IDP en niños (20)

Más de Roman Angulo Vigo

Más de Roman Angulo Vigo (20)

Último

Último (20)

Guía de la IDP en niños