Las manifestaciones pulmonares son las mas frecuentes en los casos de inmunodeficiencias primarias.

1. Manifestaciones Pulmonares
de las IDP.
Dr. Román Angulo Vigo
Pediatría General
Hospital Edgardo Rebagliati

2. Inmunodeficiencias Primarias (IDP)
Trastornos hereditarios del sistema inmunitario que
predisponen :
• Incremento en la frecuencia y severidad de las
infecciones
• Disregulación inmune con autoinmunidad
• Respuestas inflamatorias anormales
• Malignidad

3. Manifestaciones Clínicas de las IDP
INFECCIONES
RESPIRATORIAS
Alergias
Piel
Manifestaciones
Gastrointestinales
Linfoproliferación
Inflamación
Fiebre
Periódica
Malignidad
Autoinmunidad
When should a primary Immunodeficiency be Suspected?. Ricardo Sorensen

4. IDP según LASID
53%
23%
10%
7%
4% 3%
Defectos de AC
IDP definidas
Defectos Combinados
Defectos Fagocitosis
Alteración de regulación
inmune
Defectos de
Complemento

5. Patrones de presentación Clínica: IDP
• 1.- Infecciones bacterianas recurrentes: Otitis, sinusitis y neumonía
• 2.- Dificultad en niño pequeño para aumentar de peso y crecer
• 3.- Infecciones Piógenas recurrentes
• 4.- Infecciones inusuales o de curso inusualmente severo
• 5.- Infecciones recurrentes con el mismo patógeno
• 6.- Enfermedad inflamatoria crónica o autoinmune –
Linfoproliferación
• 7.- Enfermedad síndromica
• 8.- Angioedema
Patient-centred screening for primary immunodeficiency, a multi-stage diagnostic protocol designed for non-immunologists 2011 update: E. de Vries
Clinical and Experimental Inmunology 167;108-119. 2011.

6. Manifestaciones Pulmonares de las IDP
• Los síntomas respiratorios y sus complicaciones representan una significativa causa
de morbilidad y mortalidad en los pacientes con IDP
• El aparato respiratorio es el principal blanco de las complicaciones infecciosas, los
gérmenes varían según el tipo de IDP
• Neumonías severas y recurrentes que varía en localización, con complicaciones
inusuales : multilobular, neumatoceles, cavidades y empiema
• Neumonías a gérmenes oportunistas o inusuales y con pobre respuesta a la terapia
usual
• Las complicaciones no infecciosas : ILD, anormalidades bronquiales, proliferación
benigna y malignidad
• La enfermedad pulmonar inflamatoria deteriora la función pulmonar

7. Infecciosos No Infecciosos
TumoresEstructural InflamatorioVía Respiratoria
Alta
Vía Respiratoria Baja
Otitis Media
Rinitis
Sinusitis
Tonsilitis
Bronquitis
Neumonía
Empiema
Cambios
Bronquiales
Cambios
Parenquimales
Enfermedad
pulmonar intersticial
Granulomas
Linforeticulares
Tumores
sólidos
Manifestaciones Respiratorias de
las IDP
Bronquiectasias

8. Agentes etiológicos de infecciones
respiratorias según tipo de IDP
Pulmonary manifestations of primary immunodeficiency in children.Milos Jesenak; Frontiers in pediatrics:
July 2014,Volumen 2, artículo 77.

9. COMPLICACIONES
RESPIRATORIAS NO
INFECCIOSAS DE LAS IDP
Infecciones
Recurrentes y no
controladas
Autoinmunidad
Inflamación
Crónica
Malignidad
Efectos
adversos de
la Terapia
Disregulación
inmune

10. Agammaglobulinemia Ligada Al X
• Primera descripción clínica de una IDP ( 1952).
• 1993, se descubre que estos pacientes presentan mutación en el gen que
codifica Btk.
• Caracterizado por presentar:
Bloqueo en el desarrollo del linfocito B
Ausencia o disminución marcada de linfocitos B maduros en sangre
Disminución de todos los isotipos de Inmunoglobulinas
Infecciones bacterianas y enterovirus
• Incidencia aproximada de 1/100,000 a 1/200,000 nacidos vivos
• Las manifestaciones clínicas habitualmente aparecen a los 4-6 meses de
vida.

11. Manifestaciones Clínicas XLA :
HNERM 2014
Número de Pacientes Frecuencia
Neumonía 09 82 %
Sepsis 05 45 %
Diarrea persistente 05 45 %
Otitis 04 36 %
Sinusitis 04 36 %
Bronquiectasias 03 27 %
Artritis 03 27 %
Celulitis 03 27 %
Neutropenia 03 27 %
Parálisis Flácida Aguda 02 18 %
Meningitis 02 18 %
Ectima gangrenoso * 02 18 %

12. Inmunodeficiencia Común Variable: CVID
• La IDP más común que requiere tratamiento médico.
• Incidencia 1:10,000 – 1:30,000
• Hipogammaglobulinemia con grado variable de disfunción
de LT
• La mayoría presenta síntomas en la segunda y tercera
década
• Infecciones recurrentes del tracto respiratorio y
gastrointestinal
• Cambios pulmonares en la mayoría de pacientes (infecciones
recurrentes, compromiso vía aérea y cambios pulmonares
crónicos).
• Se asocia a desordenes autoinmunes y linfoproliferativos
Chest CT manifestations in children with CVID. Mohammad Reza.Tanafos2012;11(4):56-59

13. Frecuencia de Hallazgos clínicos en CVID
Clinical picture and treatment of 2212 patients with CVID.Gathmann ET AL.J Allergy Clini Immunol.2014

14. Manifestaciones pulmonares en CVID
Current Screening approaches for antibody deficiency.Holding and Jolles.Curr Opin Allergy Clin Immunol 2015,15:547-555.

15. CVID: Hallazgos radiológicos
• Rx Tórax no es sensible para el
compromiso pulmonar en CVID
• TAC: Bronquiectasias ( 20- 35 %)
asociada a hallazgos
engrosamiento de la pared
bronquial, atelectasias y
atrapamiento de aire
• Otras complicaciones: neumonía
organizada, neumonitis por
hipersensibilidad y bronquiolitis
obliterante
• Incrementado riesgo de linfoma de
células B
Radiological manifestation of CVID and associated complications. Walls A.European Society of Thoracic Imaging. 2010.

16. Enfermedad pulmonar intersticial linfocitica
granulomatosa (GLILD)
• Es una manifestación distintiva de CVID :
hallazgos linfoproliferativos y granulomatosos.
• Prevalencia 5-10%.
• Tos ,disnea e hipereactividad bronquial.
• Los nódulos son comunes :
aumentan/disminuyen.
• Afectan zona inferior y media pulmonar.
• DX: exclusión de otras causas.
• Reduce la sobrevida en un 50%.
Granulomatous Lymphocytic Interstitial Lung Disease.Evans R. Fernández .Immunol Allergy Clin N Am 32 (2012) 621–632

17. GLILD: Hallazgos radiológicos
• Infiltración no necrotizante:
sarcoidosis like
• Nódulos con patrón en vidrio
esmerilado con predominancia
en zona media e inferior
• Linfoadenopatía
toraco-abdominal
• Típicamente esplenomegalia
Radiological manifestation of CVID and associated complications. Walls A.European Society of Thoracic Imaging. 2010.

18. GLILD: Hallazgos patológicos
• Granuloma no necrotizante
peribronquiolar.
• Linfoproliferativo: LIP (infiltrado
linfocitario difuso con proliferación
benigna y policlonal de célula B y T
maduras en el intersticio, con
predominio en septos y área
peribroncovascular), Bronquiolitis
Folicular (hiperplasia del tejido
linfoide asociado al bronquio
(BALT),Hiperplasia nodular linfoide
( nódulos peribronquiolar proximal
con presencia de numerosos
centrol germinales.
Maltoma.
Granulomatous Lymphocytic Interstitial Lung Disease.Evans R. Fernández .Immunol Allergy Clin N Am 32 (2012) 621–632

19. APDS: Activated PI3K-δ Syndrome
• Inmunodeficiencia combinada
• Mutación autosómica dominantes con ganancia de
función PIK3CD
• Esta mutación incrementa la asociación con la membrana
y la actividad kinasa de P110δ
• Los linfocitos de los pacientes tienen incrementado el
nivel PIP3 y la actividad de la proteína Akt fosforilada y
son propensos a la muerte celular inducida por activación
• Infecciones respiratorias recurrentes,
bronquiectasias,linfoproliferación, adenopatías e
hipogammaglobulinemia o síndrome de Híper IgM
• APDS se caracteriza
- Inmunodeficiencia
- Linfoproliferación
- Malignidad
Hyper-activated PI3K-δ in immunodeficiency.Lucie Heurtier;oncotarget,vol 6, N° 21,2015.

20. Phosphoinositide 3-Kinase δ Gene Mutation Predisposes to
Respiratory Infection and Airway Damage
Ivan Angulo. Science. November 2013
Manifestaciones Clínicas Frecuencia %
Infecciones respiratorias recurrentes 100
TAC: bronquiectasia , atenuación en mosaico 75
Esplenomegalia 59
Infección por herpes virus 24
Linfoma de zona marginal 06
Bajo/ normal Ig G2 91
Alto/ normal Ig M 82
Bajo nivel Ac. S. pneumoniae 100
Bajo nivel CT circulantes total y/o CD4+ y/o CD8+ 71
Bajo nivel CB circulante total CD19+ 71
Disminución CB memoria con isotipo cambiado CD27+ Ig D- 50

21. Inmunodeficiencia Combinada Severa: SCID
• Incidencia : 1:80,000
• Síndrome caracterizado por una ausencia y disfunción de las células T y B ( en
ocasiones NK).
• Niños pequeños con extrema susceptibilidad a las infecciones y dificultad para
aumentar de peso y crecer
• Compromiso pulmonar: neumonías recurrentes severas a P.Jirovecii, virus para
influenza 3, VSR, adenovirus ,bacterias y hongos
• Clasificados de acuerdo al perfil de linfocitos en sangre periférica
• Menos de 300 LT CD3+ : SCID
• SCID-ADA: malformaciones esqueléticas; irregularidades en la unión condro-esternal
(forma de copa), diástasis de la unión costo vertebral y alteraciones vertebrales.

22. Inmunodeficiencia Combinada Severa: SCID
The expanding clinical and immunological espectrum of severe combined immunodeficiency. Van de Burg.
Eur J Pediatr ( 2011) 170:561-571

23. Inmunodeficiencia Combinada Severa: SCID
• Pneunocystis Jirovecii produce
un infiltrado intersticial que
rápidamente progresa a
infiltrado alveolar
• Ausencia de timo
• La proteinosis alveolar
pulmonar es frecuente
SCID-ADA
The expanding clinical and immunological espectrum of severe combined immunodeficiency. Van de Burg.
Eur J Pediatr ( 2011) 170:561-571

24. Síndrome de Hiper Ig E: HIES
• Señalización célula-célula,Th-17,células B y respuesta de los
neutrófilos
• Triada: neumonía, abscesos e Ig E elevada
• Neumonía estafilocócica recurrente – neumatoceles-
sobreinfección: pseudomona, aspergillus y micobacterias
• Eccema crónico, facies tosca, alteraciones esqueléticas y de
la dentición
• AD-HIES: STAT3.
The Hyper Ig E syndromes: lessons in nature,from bench to bedside.Efren Rael,WHO journal.July 2012: 79-86.

25. Síndrome de Hiper Ig E: HIES
The Hyper Ig E syndromes: lessons in nature,from bench to bedside.Efren Rael,WHO journal.July 2012: 79-86.

26. Síndrome de Hiper Ig E: AD-HIES

27. Enfermedad Granulomatosa Crónica
• Incidencia: 1: 200,000
• Mutaciones en las subunidades NADPH oxidasa: estallido respiratorio. Ligado al x
( 70%) y otras autosómicas recesivas
• Infecciones recurrentes y severas; bacterianas y fúngicas, con formación de
granulomas por incapacidad de los fagocitos de generar compuestos reactivos de
oxigeno
• 5 organismos causan la mayoría de infecciones en los países desarrollados que no
usan BCG: Estafilococo aureus,Burkholderia Cepacia, Serratia marcescens,
Nocardia sp, Aspergillus sp
• BCG,TB y salmonella en otras partes del mundo
• “ Mulch pneumonitis”: inhalación de grandes cantidades de esporas e hifas
presentes en el heno y musgo.
Enfermedad granulomatosa crónica: tres casos clínicos con diferentes formas de presentación.
Gonzalo Espinosa.Rev.Chil.Pediatr.Vol 86 N° 2 2015

28. Manifestaciones Pulmonares de la Enfermedad
Granulomatosa Crónica

29. Manifestaciones Infecciosas
Manifestaciones Inflamatorias y
autoinmunes
Formación de Granulomas
Neumonitis
Fibrosis Extensa
Neumonía
Abscesos
Efusión Pleural
Bronquiectasias
Bronquitis
Atelectasias
TBC pulmonar
Adenopatía hiliar o mediastinal
Falla Respiratoria
Manifestaciones Pulmonares de la
Enfermedad Granulomatosa
Crónica
Pulmonary manifestations of chronic granulomatous disease.Mahdaviani.Expert.Rev.Clin.Immunol.
9(2).153-160 (2013)

30. Patógenos responsables de neumonía en CGD
Pulmonary manifestations of chronic granulomatous disease.Mahdaviani.Expert.Rev.Clin.Immunol.
9(2).153-160 (2013)

31. Radiografía de Tórax Tomografía de Tórax
Consolidación
Opacidad en vidrio esmerilado
Opacidad árbol en brote
Nódulos centro lobular o al azar
Bronquiectasias
Engrosamiento septal
Atrapamiento aéreo
Cicatriz
Micetoma
Empiema
Patrón milliar
Linfoadenopatía hiliar o mediastinal
Fibrosis Pulmonar
Panal de abeja
Consolidación
Opacidades retículo nodular
Cicatrices
Manifestaciones Radiológicas de la
Enfermedad Granulomatosa
Crónica en el pulmón
Pulmonary manifestations of chronic granulomatous disease.Mahdaviani.Expert.Rev.Clin.Immunol.
9(2).153-160 (2013)

32. Enfermedad Granulomatosa Crónica: “ neumonitis de mantillo”
Fulminant Mulch Pneumonitis: An Emergency Presentation of Chronic Granulomatous Disease.
Siddiqui. Clinical Infectious Diseases 2007; 45:673–81

33. Evaluación por sospecha de IDP.
1.- Hemograma, Ig : G,M,A,E. Niveles de Anticuerpos específicos /Niveles de anticuerpos pre/post vacunación
2.- : Inmunofenotipo de Población Linfocitaria:
CD3+, CD8+,CD4+,CD19+/CD20+, CD45RA ,CD56+ /CD16+
3.- : Pruebas de estallido respiratorio :
Dihidrorodamina (DHR), Nitro azul de tetrazolio (NBT).
4.- Evaluación de la actividad hemolítica del complemento : CH50,AH50.
5.- Estudio cariotipo, pruebas de sensibilidad retardada,FISH,estudio enzimático, inestabilidad cromosómica,
proliferación de LT, Citotoxicidad
6.- Expresión Btk,secuenciamiento gDNA,cDNA.
7.- El dx de la enfermedad infecciosa ; cultivos, PCR o métodos que identifiquen la presencia del patógeno
8.- Las pruebas de función pulmonar y TAC de alta resolución

34. Manifestación clínica IDP a sospechar
Neumonías, otitis y sinusitis por bacterias
extracelulares
 Deficiencia de anticuerpos
 Deficiencia del sistema del complemento
Absceso pulmonar, neumatoceles  Síndrome de hiper-IgE
Neumonía por Pneumocystis jiroveci  Inmunodeficiencias combinadas
 Deficiencia de CD4OL
 Síndrome de Wiskott-Aldrich
Infección por micobacterias atípicas (incluyendo
BCG), tuberculosis diseminada
 Inmunodeficiencias combinadas
 Mutación en NEMO (displasia ectodérmica con inmunodeficiencias)
 Enfermedad granulomatosa crónica
 Defecto en el eje IFN-γ/IL-12
 Defecto en GATA2
 Defecto en IRF8 (factor regulador del interferón 8)
Proteinosis alveolar pulmonar  Defecto en GATA2
 Mutación en CSF2RA
Neumonitis intersticial  Inmunodeficiencia común variable
 Deficiencia en STAT5b
Signos de Alarma de IDP para
Neumólogos.
Attending to Warning Signs of Primary Immunodeficiency Diseases Across the Range of Clinical Practice.
Beatriz Tavares Costa-Carvalho.J Clin Immunol (2014) 34:10–22.

35. Mensajes para llevar a Casa
• El sistema respiratorio es el sitio mas común de manifestaciones
de las IDP
• Las complicaciones infecciosas y no infecciosas determinan el
pronóstico
• Para reducir la morbilidad se debe estar alerta a las posibles
complicaciones
• Exámenes regulares pueden revelar estadios iniciales de la
patología y sirven para monitorizar la aparición de anormalidades
• Debido a la mayor sensibilización frente a las IDPs mejora el
pronóstico de los pacientes

36. GRACIAS