Presentación de inmunodeficiencias primarias en adultos.
Como debe ser el abordaje, cuales son las inmunodeficiencias primarias mas frecuentes en adultos, que estudios de laboratorio solicitar, tratamiento y algoritmos diagnósticos.
2. ¿Qué son las inmunodeficiencias primarias
o errores congénitos de la inmunidad?
Grupo heterogéneo de trastornos hereditarios ocasionados por
defectos del desarrollo o función del sistema inmunológico.
Se manifiestan por:
Infecciones Malignidad
Disregulación
inmune
(autoinflamación,
autoinmunidad o
alergia)
3. Introducción
La mayoría de las IDPs se presentan en la infancia
Una gran proporción experimenta la aparición de
síntomas en la edad adulta
La mayoría son defectos de anticuerpos, pero
cada vez se identifican más trastornos celulares
4. Clasificación
• Desde el 2013 la IUIS (Unión
Internacional de Sociedades
Inmunológicas) ha publicado una
clasificación de las inmunodeficiencias
primarias
• Clasificación genotípica
• La última actualización es de 2019
5. Comprende
406
trastornos
distintos con
430 defectos
genéticos
enumerados,
en 10
diferentes
categorías:
1.- Inmunodeficiencias que afectan inmunidad celular y humoral
2.- Inmunodeficiencias combinadas con características sindrómicas
3.- Deficiencias predominantemente de anticuerpos
4.- Enfermedades con disregulación inmune
5.- Defectos congénitos en el número o función de fagocitos
6.- Defectos en la inmunidad innata e intrínseca
7.- Trastornos autoinflamatorios
8.- Deficiencias del complemento
9.- Falla de la médula ósea
10.- Fenocopias
6. Genética
Enfermedades con
etiología genética o
hereditaria:
Un gen sufre una
mutación que se traduce
en una síntesis anormal
de una proteína
Los 2 tipos de transmisión
hereditaria más frecuentes son:
- Ligado a cromosoma X
- Autosómico recesivo
El antecedente familiar negativo no excluye la posibilidad de una IDP
¿Varones fallecidos?
¿Consanguinidad?
7. ¿Por qué no se diagnostican?
Existe un retraso en el diagnóstico de hasta 10 años,
dependiendo del tipo de inmunodeficiencia.
Las infecciones recurrentes pueden ser aceptadas como variaciones de la normalidad
Existe percepción de que las IDP se presentan exclusivamente en la
infancia
Características difíciles de distinguir de otras condiciones
8. Epidemiología
Las más frecuentes son:
Común
variable
35%
Deficiencia
selectiva de
IgA
26%
Agamma
globulinemia
13%
Combinada
grave
9%
14. En Latinoamérica:
Los casos se registran en la página electrónica de LASID
(Latinoamerican Society for Immunodeficiency)
Total de pacientes
hasta Junio de
2021:
8635
15. 22%
18%
13%
7%
7%
7%
6%
4%
4%
2%
2%
2%2%2%2%
Inmunodeficiencias primarias en Latinoamérica
Otras
Deficiencia selectiva de IgA
Inmunodeficiencia común variable
Agammaglobulinemia ligada a X
Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia
Deficiencia específica de anticuerpos
Otras hipogammaglobulinemias
Ataxia telangiectasia
DiGeorge
Angioedema hereditario
Hiper IgE
Deficiencia de subclases de IgG
Granulomatosa crónica
Wiskott Aldrich
SCID
https://lasidregistry.org
16. Edad de presentación
La mayoría de las
IDPs se
manifiestan en la
infancia
La excepción son
las deficiencias de
anticuerpos
Inmunodeficiencia
común variable:
edad promedio de
diagnóstico es de
24 años
Proporción de 5:1 en los niños y
adultos
17. Puede evidenciarse en cualquier edad
Más frecuente en la infancia: 55% de los casos
Combinada severa aparece en los primeros meses
Adultos: más frecuente es la común variable (87%
de los casos)
18. Más del 57% de los pacientes con IDPs son mayores de 18 años
Centro de inmunología “Mount Sinai” en NY: 113 pacientes
con edad promedio de diagnóstico a los 31.5 años
El 8% de los pacientes tienen >65% años
19. Existen 2 escenarios:
La enfermedad se
manifiesta en
edades
posteriores
La enfermedad aparece
desde la infancia, pero
los fenotipos clínicos e
inmunológicos son tan
mal definidos que no se
considera la posibilidad
de IDP
20. El mecanismo subyacente a la expresión
tardía de la mutación (mono) genética no
están claros:
- Existencia de mutaciones hipomórficas
- Involución tímica relacionada con la edad
- Sesgo relacionado con la edad en la
inactivación aleatoria del cromosoma X
- Posible requisito de concurrencia de
factores ambientales para la expresión
fenotípica
24. NIÑOS
Hipogammaglobulinemia IgG
Deficiencia de subclases de IgG
Deficiencia específica de anticuerpos IgG
Deficiencia de IgA
Inmunodeficiencia común variable
Síndrome Hiper IgE
Hipogammaglobulinemia IgM
Síndromes cromosómicos (ataxia-telangiectasia, síndrome de
Bloom)
Inmunodeficiencia combinada severa (SCID)
Asociadas a defectos inmunes severos (DiGeorge, Wiskott Aldrich)
Inmunodeficiencias primarias comúnmente diagnosticadas por edad
ADULTOS
Hipogammaglobulinemia IgG
Deficiencia de subclases de IgG
Deficiencia específica de anticuerpos IgG
Deficiencia de IgA
Inmunodeficiencia común variable
Síndrome Hiper IgE
25. Cuadro clínico
Infecciones por patógenos típicos
(neumococo, s. aureus)
complicadas
Infecciones en sitios inusuales
Infecciones por patógenos
oportunistas: micobacterias,
candida, Pneumocystis jirovecii
26. Tipo de infección
Alteración en la función/conteo de
NEUTRÓFILOS
Alteración en la función/conteo de
LINFOCITOS T Y B
• Periodontitis crónica • Infecciones severas, generalizadas,
resistentes a antibióticos
• Estomatitis recurrente • Infecciones por oportunistas
• Abscesos cutáneos recurrentes • Diarrea crónica causada por Rotavirus,
Campylobacter, Giardia lamblia
• Abscesos sistémicos • Eritrodermia crónica exfoliativa, úlceras
en piel
• Neumonía por Staphylococcus • Ulceras en piel extensas por infecciones
virales como Varicela
• Osteítis • Infecciones generalizadas por vacunas
como BCG
• Alteración en la cicatrización • Retardo en el crecimiento en niños
• Granulomas en los tractos respiratorio,
gastrointestinal y urinario
• Lesiones en huesos y abscesos en el
sistema nervioso central
Alteración del COMPLEMENTO
• Infecciones supurativas
recurrentes
• Bacteremia
• Meningitis por meningococo
• Artritis
• Neumonía o bronquitis
recurrente, otitis supurativa
secundaria a infección por
encapsulados
29. Exploración física
• Puede ser normal
• Características que nos orientan del tipo de defecto inmune
Membrana timpánica con cicatrices por otitis media aguda de repetición (defecto humoral)
Hepatoesplenomegalia y adenopatías en CVID
Infecciones cutáneas en defectos de la inmunidad celular
Furúnculos, abscesos en piel en defectos de fagocitos
32. Un enfoque gradual para diagnosticar
defectos inmunitarios sería:
1.- Detección
2.- Clasificación del defecto inmunológico
3.- Considerar diagnósticos diferenciales
4.- Confirmación
33. Rev Alerg Méx. 2016;63(2):180-189.
Datos de alarma en
ADULTOS:
La fundación Jeffrey Modell ha descrito y difundido 10
signos de alarma que pueden indicar la existencia de una IDP:
2 o más otitis en 1
año
2 o más sinusitis
en 1 año, en
ausencia de
alergia
1 o más
neumonías por
año por más de 1
año
Diarrea crónica o
pérdida de peso
Infecciones virales
recurrentes
(herpes, verrugas,
condilomas)
Uso recurrente de
antibióticos
intravenosos para
tratar infecciones
Abscesos
recurrentes en
piel o de órganos
profundos
Candidiasis oral
persistente o
infecciones
fúngicas en piel u
otros sitios
2 infecciones
profundas o más,
incluida
septicemia
Infecciones por
micobacterias que
normalmente no
causan daño
34. Comparación de los datos
de alarma en niños:
4 o más otitis en 1
año
2 o más sinusitis
graves en 1 año
2 o más meses
tomando
antibióticos
2 o más
neumonías en 1
año
Dificultad para
aumentar peso
Abscesos
cutáneos
profundos
recurrentes
Úlceras orales
persistentes
después del año
Necesidad de
antibióticos
intravenosos para
tratar infecciones
2 infecciones
profundas o más,
incluida
septicemia
Antecedentes
familiares de
inmunodeficiencia
primaria
35. Immunodeficiency disease-releated score (IDR)
Para sospecha de inmunodeficiencia primaria principalmente en adultos
CRITERIO PUNTAJE
Meningitis por meningococo 3
Sepsis, patógeno identificado 3
Meningitis viral, patógeno
identificado
3
Pneumocystosis 3
Meningitis bacteriana,
patógeno identificado
3
Neumonía viral, patógeno
identificado
3
Neumonía por neumococo 3
Neumonía bacteriana,
patógeno identificado
3
Neumonía, otro 3
Bronconeumonía 3
Influenza 3
Bronquiectasias 3
Empiema 3
CRITERIO PUNTAJE
Absceso pulmonar 3
Absceso rectal 3
Absceso hepático 3
Osteomielitis 3
Giardiasis 2
Anemia hemolítica 2
Trombocitopenia 2
Neutropenia 2
Celulitis 2
Linfadenitis 2
Esplenomegalia 1
Candidiasis oral 1
Otras micosis 1
Otitis media 1
Otitis crónica 1
Mastoiditis crónica 1
CRITERIO PUNTAJE
Sinusitis aguda 1
Bronquitis aguda 1
Sinusitis crónica 1
Bronquitis crónica 1
Gastroenteritis no infecciosa 1
Malabsorción 1
Fiebre de origen desconocido 1
Pérdida de peso 1
Falla en el crecimiento 1
Adenopatías 1
Diarrea 1
• Se toman en cuenta
los 30 días previos
• Negritas: En los
últimos 60 días
36. Modificación del
Immunodeficiency disease-releated score (IDR)
Se realizó una modificación donde se agregaron 7 puntos:
CRITERIO PUNTAJE COMENTARIOS
Necesidad de antibióticos
intravenosos
3 No para condiciones como cirugía o quemaduras
Infección por patógenos atípicos
3 Incluyendo todos los patógenos que normalmente no causan
infección en la práctica clínica. Por ejemplo Mycoplasma,
Clamydophilia, Legionella y hongos
Abscesos en cualquier órgano 3 Incluyendo abscesos profundos recurrentes en piel y órganos
internos
Respuesta a vacunas atenuada 3 Respuesta anormal, como niveles bajos de inmunoglobulina
posterior a vacunación
Hipogammaglobulinemia 3 En su historial médico
Linfopenia 3
Historia familiar de
inmunodeficiencias
3 Diagnóstico de certeza
Addenbrooke’s Hospital,
Cambridge
• De 187 pacientes, 71
tuvieron una IDP
• > 6.5 puntos resulta en
sensibilidad del 69% y
especificidad del 88%
para IDP
37. El Centro de
Referencia de
Déficits
Inmunitarios
Hereditarios
(CEREDIH) ha
sugerido
signos de
alarma para
IDP tanto en
niños como en
adultos:
38. Datos de alarma según la Asociación
Alemana de Sociedades Médicas Científicas
Mnemotecnia
Alemana,
ELVIS. No son
exhaustivas ni
específicas,
pero pueden
orientar al
médico
E(Erreger)(Patógeno): infecciones por oportunistas
L(Lokalisation)(Localización): atípica (abscesos cerebrales
por Aspergillus)
V(Verlauf)(Curso): crónico, recurrente, mala respuesta a
tratamiento
I(Intensitat)(Intensidad): curso severo
S(Summe der Infektionen)(# de infecciones): >8
menores/año, >2 neumonías/año, >3 bacterianas/año en
adultos
39. Mnemotecnia de
la Asociación
Alemana de
Sociedades
Médicas
Científicas para
otros signos de
inmunodeficienci
as
G(Granulome)(Granulomas): pulmonares, linfáticos
A(Autoimmunitat)(Autoinmunidad): citopenias autoinmunes
RFI(Rezidivierendes FIeber)(Fiebre recurrente): periódica
E(Ekzeme)(Eccema): inicio temprano, atípico, refractario
L(Lymphoproliferation)(Linfoproliferación): linfadenopatías crónicas,
esplenomegalia
D(Darmentzundung)(Enfermedad inflamatoria intestinal): inicio temprano,
atípica, refractaria
40. Frecuente que la desregulación inmunitaria se
presente antes de la susceptibilidad a infección
Primera manifestación puede ser una
citopenia autoinmune, enfermedad intestinal
inflamatoria o enfermedad granulomatosa
41. Clasificación del defecto
inmunológico
Mediante exámenes de laboratorio:
BH con
diferencial
(¿neutropenia?
¿monocitopenia?)
Subpoblaciones
de linfocitos
(CD4, relación
CD4:CD8)
Medición
cuantitativa de
anticuerpos IgG,
IgA, IgM
Repetir los
laboratorios
42. Inmunoglobulinas séricas
IgG: valores de referencia 600-1600 mg/dL
IgM: valores de referencia 50 – 300 mg/dL
IgA: valores de referencia 40 – 350 mg/dL
Disminuye a
partir de los
60 años
44. Otros exámenes:
Pruebas
microbiológicas para
confirmar naturaleza
de infecciones
¿Neoplasia?
Frotis, cribado de
mieloma, estudios
de imagen, biopsias
HbA1C / glucosa, VIH
Pruebas de función
renal
Estudios de imagen:
TAC pulmonar, US
renal
45. Estudios exclusivos del inmunólogo:
Subclases de IgG (infecciones de repetición, IgG sérica
normal)
Respuesta a vacunas (Respuesta a la vacuna
antineumocócica de polisacáridos (PPSV23)
Niveles de complemento (C3, C4, CH50 o
AH50) (infecciones por Neisseria)
46. Detección de
aglutininas
• Anti A y anti B
• Evalúa producción de
anticuerpos naturales
contra antígenos
polisacáridos
• No en grupos
sanguíneos AB
Linfoproliferación
• Medición de
proliferación de
linfocitos con
estímulos antigénicos
no específicos (anti
CD-3) o estímulos
como toxina tetánica,
candidina o
tuberculina
Producción de radicales
libres por neutrófilos
• 1,2,3 dihidrorodamina
• Nitroazul de tetrazolio
47. IgG IgA IgM IgE Respuesta específica a
anticuerpos
CD4 CD8 CD19 Estudio específico Diagnóstico
↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ N N Medición cuantitativa de
inmunoglobulinas
Inmunodeficiencia
común variable
A/↓ A/↓ A/↓ A/↓ A/↓ N N A/↓ Análisis de la mutación
BTK
Agammaglobulinemia
ligada a X
N A N N ↓/N N N N Medición cuantitativa de
inmunoglobulinas
Deficiencia selectiva
de IgA
N N N E ↓/N N N N Mutación en STAT3 Síndrome Hiper IgE
↓/N ↓/N N N ↓/N N N N Subclases de IgG Deficiencia de
subclases de IgG
E E E E/N ↓/N ↓ E N Antígeno de VIH Infección por VIH
↓ ↓/N ↓/N N ↓/N N N N Endoscopía, análisis de
heces
Enteropatía
perdedora de
proteínas
↓/N ↓ N N ↓/N N N N Análisis de orina Nefropatía
Alteraciones de laboratorio en defectos de la inmunidad celular y humoral
↓: Disminuido A: Ausente N: Normal E: Elevado
Diagnostic Approach to the Adult with Suspected Immune Deficiency Chinratanapisit S,
Sriaroon P, Sleasman JW, Condino-Neto A
48. Las inmunodeficiencias secundarias:
Son atribuibles a la pérdida de anticuerpos y/o
linfocitos, por causas extrínsecas, en individuos
sin alteraciones genéticas en el sistema
inmunitario inmunocompetente
30 veces más frecuente que las
inmunodeficiencias primarias
49. Etiología de las
inmunodeficiencias secundarias:
Extremos de
la vida
Malnutrición
Enfermedades
metabólicas
Fármacos
Cirugía y
trauma
Neoplasias Infecciones
50. Deficiencias de anticuerpos secundarias:
Asociadas a
enfermedad
Leucemia
linfocítica
crónica
Linfomas
Mieloma
múltiple
Iatrogrénicas Fármacos
Fármacos
dirigidos contra
linfocitos B
Inmunosupresor
es
convencionales
Pérdidas de
proteínas
Patología renal
Patología
gastrointestinal
Pérdidas
cutáneas
51. Fenitoína, carbamazepina,
ácido valproico, clorpromazina
y lamotrigina, inducen
deficiencia de IgA
Lamotrigina y carbamazepina:
deficiencia de IgG y sus
subclases
A dosis terapéuticas
52. Fármacos inmunosupresores:
Tratamiento de enfermedades autoinmunes, de tejido conectivo,
hematológicas y malignas
Se utilizan para inducir o mantener remisión, evitar recaídas y como
agentes ahorradores de esteroides
Pueden ser fármacos biológicos y no biológicos
Afectan la inmunidad innata, celular y humoral
53. Agentes no biológicos asociados a IDS
Glucocorticoides Sulfasalazina
Micofenolato
mofetil
Metotrexate Azatioprina
Se asocian con citopenias, disfunción de linfocitos,
hipogammaglobulinemia
54. Fármaco Efectos adversos Infecciones asociadas
Glucocorticoides - Mayor efecto sobre linfocitos T
- Hipogammaglobulinemia leve y no clínicamente
significativa
- Con altas dosis y uso crónico: disminuye el número de
linfocitos B y disminuyen los niveles de IgG e IgA
- Cuando se combinan con otros inmunosupresores se
incrementa la hipogammaglobulinemia
- Infecciones bacterianas,
fúngicas y virales
Sulfasalazina - Inhibe la migración de neutrófilos,
- Reduce la respuesta de linfocitos
- Deficiencia selectiva de IgA
- Hipogammaglobulinemia reversible asintomática
- Anemia y leucopenia
- Sepsis, neumonía, no
patógenos específicos
Metotrexate - Disminuye la concentración de inmunoglobulinas y la
síntesis de anticuerpos
- Citopenias
- En altas dosis causa supresión de médula ósea
- Infecciones oportunistas
- Cuando se combina con
esteroides infecciones
bacterianas
55. Fármaco Efectos adversos Infecciones asociadas
Azatioprina - Disminuye el número de linfocitos T y B, la formación
de anticuerpos y actividad de linfocitos NK
- Mielosupresión; leucopenia
- Infecciones virales, fúngicas y
por protozoarios
Micofenolato
mofetil
- Inhibe la proliferación de linfocitos T y B
- Reduce reclutamiento de linfocitos en áreas de
inflamación y producción de anticuerpos
- Leucopenia y otras citopenias
- Riesgo de enfermedades proliferativas y cáncer de piel
- Cuando se combina con otros inmunosupresores
causa hipogammaglobulinemia
- Infecciones oportunistas
Ciclofosfamida - Llinfopenia de células T y B
- Suprime las respuestas por anticuerpos
- Citopenias
- Malignidad
- Infecciones bacterianas,
fúngicas, virales y por
parásitos
- Reactivación de infecciones
latentes
56. Biológicos
Están dirigidos a citocinas o receptores específicos
Precisión terapéutica
Pueden causar deficiencia en mediadores inmunológicos
Efectos que simulan a inmunodeficiencias primarias
57. Rituximab
Anticuerpo monoclonal quimérico
anti CD-20
Se emplea en el tratamiento de neoplasias de
células B y enfermedades autoinmunes
• Al estar dirigido contra células B, induce una depleción completa de
linfocitos B normales en sangre periférica
58. Efectos adversos de Rituximab:
Depleción de linfocitos B (2 meses) con recuperación a los 6-9
meses
Hipogammaglobulinemia en 14% de los pacientes tratados
Pacientes con trastornos linfoproliferativos,
presentan hipogammaglobulinemia prolongada
59. Malignidad e
hipogammaglobulinemia:
Las más asociadas son leucemia mieloide crónica y mieloma múltiple
La hipogammaglobulinemia está presente en el 85% de los
pacientes
Las infecciones son la principal causa de
mortalidad en el 25-50%
61. Función alterada
de células B no
clonales
Supresión de
células
plasmáticas CD95+
Menor número de
linfocitos TCD4+
62. Predisposición a infecciones sin inmunodeficiencia
LOCALIZACIÓN CAUSA
Piel Disfunción de barrera en eccema
atópico, quemaduras, etc.
Tracto respiratorio Tabaquismo, alergias,
bronquiectasias, fibrosis quística,
patología ótica, disfagia, fístula
Tracto intestinal Uso de inhibidores de bomba de
protones, alteraciones de la flora
intestinal por antibióticos
Tracto urinario Reflujo, estenosis, orina residual,
actividad sexual, mala higiene
Cuerpos extraños Catéter, prótesis
63. Sospecha de inmunodeficiencia secundaria
¿Hipogammaglobulinemia?
¿Tiene los siguientes antecedentes?
1) Sospecha o confirmación de enfermedad linfoproliferativa
2) Uso de medicamentos: esteroides, inmunosupresores, anticonvulsivantes,
quimioterapia
3) Pérdida de proteínas: diarrea crónica
4) ¿Infecciones?
Historia clínica completa
Laboratorios: biometría hemática con diferencial,
pruebas de funcionamiento hepático y renal (con
depuración de creatinina), tiempos de coagulación,
albúmina, inmunoglobulina, electroforesis de proteínas,
proteína de Bence Jones, panel viral
Medicina interna
Reumatología
Hematología
Algoritmo diagnóstico:
Escalón 1
de
diagnóstico
64. ¿Continúa la sospecha de inmunodeficiencia secundaria?
Subtipos de linfocitos T y B
Respuesta de anticuerpos a neumococo
Hemophilus influenza
Subclases de IgG
No: Alta
¿Confirmación diagnóstica de inmunodeficiencia secundaria?
Sí: Plan de
tratamiento
Alergia e
Inmunología
Clínica
Escalón 2
de
diagnóstico
Estudios dirigidos
Descartar inmunodeficiencia
primaria
65. Criterios pasa uso de inmunoglobulina en pacientes con
hipogammaglobulinemia secundaria:
De acuerdo a EMA (European Medicines Agency) 2018:
Pacientes con inmunodeficiencias secundarias que
presentan infecciones recurrentes severas, tienen poca
respuesta a tratamiento antimicrobiano y que tienen una
falla en producción de anticuerpos específicos o niveles
de IgG menores de 400 mg/dl
66. Tratamiento
Medidas generales: higiene óptima, cuidado dental, prevención
de transmisión
Uso de antibióticos en caso de infecciones
Vacunas recomendadas
Depende del tipo de defecto
inmunológico
67. Terapia de sustitución con
inmunoglobulinas
En caso de
defectos
humorales
Intravenosa
400-800
mg/kg cada
30 días
Subcutánea
100-200
mg/kg por
semana
68. Complicaciones del tratamiento con
inmunoglobulina:
Eventos
tromboembólicos
Relacionado a
comorbilidades
como edad
avanzada,
arteriosclerosis y
bajo gasto
cardiaco
69. Reacciones más frecuentes: cefalea, náusea, vómito, rubir,
urticaria, escalofríos, mialgias, artralgias y dolor abdominal
Anafilaxia poco común en pacientes con IgG anti IgA
Nefritis osmótica: asociada a
estabilizadores de azúcares como sucrosa
72. Complicaciones a largo plazo
Antes eran
enfermedades
mortales
Poca información sobre
complicaciones a largo plazo, por
ejemplo en pacientes con trasplante
de células madre hematopoyéticas
90 pacientes con inmunodeficiencia
combinada grave post trasplantados a 20
años: las 3 principales complicaciones son
infecciones por VPH (20%), infecciones
recurrentes no oportunistas (10%) y
enfermedad injerto contra huésped
74. Mujer de 35 años fue hospitalizada por neumonía
adquirida en la comunidad.
• Su historial médico era notable por múltiples episodios de bronquitis y
otitis media en la infancia, así como amigdalectomía a los 15 años.
• A los 29 años inició con múltiples episodios de sinusitis, tos productiva y
diarrea frecuente.
• A los 33 años fue hospitalizada por neumonía adquirida en la comunidad
que requirió antibióticos intravenosos y donde se aisló Streptococcus
pneumoniae.
• No historia familiar de infecciones frecuentes o inusuales,
inmunodeficiencia, enfermedad reumática o autoinmune.
• No consanguineidad.
75. 1.- ¿Con cuantos datos de
alarma de la fundación
Jeffrey Modell cumple la
paciente?