Patologia de paratiroides, suprarrenales

1. PATOLOGIA ENDOCRINA
PARATIROIDES – SUPRARRENAL -SINDROME CUSHING
Juan Urbina Vargas
Médico Patólogo - HNAL
jwuv@yahoo.com

2. Patología de las
Glándulas Paratiroides
2

3. Esquema del Contenido
1: Glándulas Paratiroideas normales
a) anatomía y embriología
b) histología
2: Hiperparatiroidismo
a) clasificación
b) Caracterisiticas clínicas y evaluación de laboratorio
c) patología del hiperparatiroidismo primario
d) hiperparatiroidismo familiar
e) patología del hiperparatiroidismo secundario
3. Hipoparatiroidismo
a) causas
b) características clínicas y evaluación de laboratorio
4. Lesiones de Paratiroides que no causan disfunción endocrina
3

4. 1a. Normal: Número de glándulas
•Estudios basados en autopsias de adultos
normocalcémicos:
1-12 glándulas paratiroides identificadas!
– 84% : 4 glándulas paratiroides
– 1-7% : 3 glándulas paratiroides
– 3-13% : 5 o más glándulas paratiroides
4

5. 1a. Normal: Desarrollo embrionario
•4to-5to saco faríngeo
–glándulas superiores
–Células C tiroideas
(parafoliculares)
•3er saco faríngeo:
–glándulas inferiores
–timo
Impacto: el cirujano puede encontrar 1-2 glándulas paratiroides inferiores
en el Timo o Tiroides al explorar el cuello
5

6. 1a. Normal: ubicación anatómica variable
Paciencia, se requieren cirujanos cuidadosos!!
Más variación en
glándulas
inferiores
Variación mínima
en glándulas
superiores
6

7. 1a. Características macroscópicas normales
•Tamaño: promedio 4 x 3 x 1 mm (mm!)
•Color : pardo – rojo - bronceado – amarillo
colores mas claros indican más grasa;
• colores oscuros indican más células epiteliales
•Peso : 35-55 mg por glándula
•Peso : Todas combinadas:
Hombre: promedio 120 mg.
Mujer : promedio 145 mg.
7

8. Ib. Histología Normal
Células principales: mayoría de células, secretan PTH. Células activas: citoplasma amfofílico
a eosinofílico. células inactivas (en reposo): citoplasma “claro de agua” (celulas acuosas)
debido a glucógeno y lípidos
Células oxifílicas: minoria de células; citoplasma rojo granular(muchos mitocondrias); granulos
secretores esparcidos  poca o ninguna secreción de PTH; aumenta en número con la edad
avanzada; pueden agregarse en pequeños nódulos (no confundir con adenoma)
Grasa: rellena el resto de la glándula
oxifílica
principal

9. 1b. Histología, índice célula/grasa
Dogma antiguo:
50% células / 50% grasa
Mas próximo a la verdad:
Glándula normal
promedia 17% de grasa;
varía de10-60% grasa *
Adultos más jovenes (arriba): 50-90% de
células; infantes/niños: células principales
sólidas
* Dufour & Wilkerson, Human
Pathology 13: 717-721, 1982
Adultos mayores (derecha): 30-60% células
pequeños nódulos de células principales u
oxifílicas, es comun y normal
Nódulos de células oxifílicas, varón
de 73 años

10. 2a. Clasificación del Hiperparatiroidismo
•Clasificación del hiperparatiroidismo
–Primario: Una o más glándulas paratiroides secretan en forma
autónoma exceso de PTH  hipercalcemia (11-18 mg/dl); PTH
elevada; Ca++ elevado o normal
–Secundario: Respuesta compensatoria de la paratiroides a
cualquier condición causante de hipocalcemia crónica (más
comunmente enfermedad renal crónica)   PTH reactiva para
elevar el Ca++; PTH elevada; Ca++ bajo o normal
–Terciario: Secreción autónoma de PTH se desarrolla despues de
un hiperparatiroidismo secundario, causando hipercalcemia (en
laboratorio semeja un HPT primario, pero la historia es diferente)
10

11. 2b. Hiperparatiroidismo
•Hallazgos Clínicos del Hiperparatiroidismo primario
–Usual: hipercalcemia asintomática (motiva la investigación)
–Menos frecuente, hipercalcemia sintomática en enfermedad avanzada:
•GI : cálculos biliares, úlceras pépticas,
pancreatitis, estreñimiento
•Huesos: PTH  incrementa osteoclastos
 reabsorción de la matriz
 osteoblastos hacen nuevas trabéculas
 osteoporosis(dolor): fracturas
•Tracto urinario: excreción aumentada de
calcio y fosfatos  litiasis;
calcificación de túbulos renales e intersticio
(nefrocalcinosis)
•SNC: letargia, depresión,
convulsiones (mecanismos inciertos)
•Neuromuscular: debilidad, fatiga
GROANS
BONES
STONES
MOANS
11

12. 2b. Hiperparatiroidismo: laboratorio
Evaluación de laboratorio de la hipercalcemia:
–PTH sérica intacta (PTH inmunoensayo)
–Calcio y fósforo séricos
–Inmunoensayos pueden distinguir la PTH de la proteina(péptido)
relacionada a PTH secretada en cánceres sólidos (CA escamoso de
pulmón, otros)
–Hipercalcemia de la malignidad: supresión de PTH en respuesta
a incremento de calcio sérico. Mecanismos:
•Metástasis osteolíticas al hueso, liberando exceso de Ca++
•Resorción de hueso sin metástasis óseas, mediadas por carcinomas
que producen PTHrP  promueve la expresión de RANKL en
osteoblastos, que se liga al receptor RANK en las células progenitoras
de osteoclastos  diferenciación de osteoclastos para producir
resorción ósea
–Hipercalcemia por Hiperparatiroidismo primario: incremento de
PTH que es inapropiadamente elevado para el nivel de calcio sérico,
debido a secreción autónoma
Ligando Receptor del Activador del Factor Nuclear Kappa-B
12

13. 2c. Causas patológicas de Hiperparatiroidismo Primario
Base patológica % de casos HPT
primar.
Adenoma solitario: neoplasia benigna en una glándula 85-90%
Hiperplasia: 4 glándulas generalmente agrandadas; asimetría
si 1-2 glánds. Cerca del peso normal
5-10%
Carcinoma: una neoplasia invasiva maligna 1.00%
“Adenoma doble”: una entidad muy rara, consistente en 2
glándulas hipercelulares agrandadas
Confirmación por cirugía: otras glándulas estan normales, No
hay evidencia o historia familiar: NEM o hiperparatiroidismo
familiar
Cura permanente de hipercalcemia por extirpación de las dos
glándulas agrandadas
< 1%
13

14. Imagen Pre-operatoria por HPT primario:
scan con Technetium-99m-sestamibi radionuclide
Fig. 24-24, PBD, 8th ed, Elsevier 2010
Captación incrementada en glándula inferior izquierda ,
sugiriendo eadenoma (vs. hiperplasia, en la cual la mayoría
de glándulas muestran captación aumentada)
14

15. 2d. Causa más común de HPT primario: Adenoma
- Nódulo circunscrito, encapsulado rojo-
parduzco
-Generalmente >1 cm. diámetro
-Usualmente >300 mg (al menos 5x normal)
-Puede tener borde de paratiroides normal
comprimida amarillento-bronceado (no-
neoplasico)
-puede ser hemorrágico o quístico si es grande
15

16. Más Adenomas
16

17. #1 Causa HPT Primario: Adenoma, Histopat.
Capas sólidas monótonas de células
No grasa celular ni estromal
Nucleos atípicos aceptables; mitosis raras
Glándula normal comprimida muy útil para
probar adenoma en contra de hiperplasia
Otras glándulas: peso e histología normal
Partiroides normal comprimida
adenoma
Núcleos atípicos grandes in
adenoma
Ausencia de grasa intracelular y
estromal (tinción rojo aceite O)
17

18. ADENOMA PARATIROIDEO
A: Adenoma solitario de Células Principales ( fotografía a poco aumento )
revelando clara delimitación de la glándula residual hacia abajo
B: Detalle a mayor aumento del adenoma paratiroideo de células principales,
se observa ligera variación en los tamaños nucleares, pero no hay anaplasia,
también se observa cierta tendencia a formar folículos
#1 Causa HPT Primario: Adenoma, Histopatología.
18

19. #1 Causa de HPT Primario: Adenoma (Variantes)
Adenoma de células oxifílicas: células
grandes; citoplasmas empaquetados con
mitocondrias
Lipoadenoma (raro):
--nidos sólidos de células
principales y oxifílicas
combinado con grasa
madura
--CLAVE: 1 a 15 cm.
diámetro, >300 mg
--otras glánds normales
-->50% hipercalcemia
19

20. #1 Causa de HPT primario: Adenoma
•Adenoma de células principales, más común
•Adenomas oxifílicos son incomunes: tumores más
grandes, hipercalcemia menos severa (porque?)
•Las glándulas inferiores presentan adenoma con mayor
frecuencia que las superiores
•85% adenomas: identificados cerca de posiciones
anatómicas normales
•15% adenomas: mediastinal, intratiroideo, intratímico,
retroesofagico (raramente: pericardio, nervo vago, ángulo
de mandíbula)

21. Anormalidades moleculares en el
adenoma esporádico de paratiroides
•Inversiones de Ciclina D1
–Inversión pericentromérica en el cromosoma 11 re-ubica el gen
ciclina D1 (normalmente en 11q) adyacente al gen PTH en 11p
–Secuencia reguladora del gen PTH dirije la sobreexpresión de
ciclina D1 proliferación celular
–40% de adenomas sobreexpresan ciclina D1 (otros mecanismos
diferentes a inversiones)
–Que linfoma tiene T(11;14) creadora de gen de fusión?
•Mutaciones NEM-1 ( Neoplasia Endocrina Múltiple)
–25% de adenomas tienen mutaciones adquiridas bialélicas de
NEM-1, pero no sindrome familiar NEM-1
21

22. #2 Causa de HPT primaria: hiperplasia
Definición: 3-4 glándulas > 55mg; todas son hipercelulares
22

23. #2 Causa de HPT:
hiperplasia
Localizaciones
anatómicas de 4
glándulas extraidas
por hiperplásia.
Si queda algo de tejido
paratiroideo post-cirugía,
se requiere Calcio y
vitamina D temporalmente
hasta que se normalice el
CA.
Si no queda tejido
paratiroideo residual, se
requiere terapia de
reemplazo de por vida.
23

24. #2 Causa de HPT Primario: hiperplasia
Glándula hipercelular agrandada:
hiperplasia de células principales
(células principales típicas, mitad
derecha)
( células “agua clara” con
incremento de glucógeno, mitad
izquierda)
Glándula Hipercelular,
agrandada:
hiperplasia de células
principales,
patrones sólido y
folicular
24

25. #3 Causa de HPT primario: Carcinoma de Paratiroides
CLAVE: Glándula única agrandada (promedio 12 gr.), frecuentemente forma
masa palpable en cuello. Carcinoma requiere demostración de 1) invasión
de tejidos circundantes (macro o microscópicamente) o 2) metástasis.
Fibras musculares esqueléticas
invadidas por neoplasia de células
principales = carcinoma
25

26. #3 Causa de HPT primaria:
Carcinoma de Paratiroides
•Genética
–Pérdida del gen supresor de tumor Rb
–Sobreexpresión de Ciclina D-1 en la mayoría
–Expresion reducida de proteina p27 inhibidora de quinasa
dependiente de ciclina
•Pronóstico
–Recurrencias locales comunes
–La mayoría son indolentes; sobrevida >10 años es común
–Metastasis en 1/3 casos: hueso, hígado, pulmón
26

27. Cambios Óseos en Hiperparatiroidismo Primario
Figs 26-14, 26-15, PBD 8th ed, Elsevier 2010
--resultado de resorción continua
de hueso por osteoclastos
--visto infrecuentemente debido a
diagnósticos tempranos
-- “osteitis fibrosa quística”:
cambiosl severos con corteza
adelgazada, fibrosis de la
médula con hemorragia y
formación de quistes
a)Osteítis disecante:
Adelgazamiento de trabéculas
por osteoclastos
b) “tumor pardo”: masa ósea no-
neoplásica debido a
microfracturas con
hemorragia, depósitos de
hemosiderina, cambios
quísticos
osteoclastos
Costilla extirpada :
tumor pardo
27

28. Secuelas renales en HPT primario
•Excrecion urinaria
aumentada de calcio y
fosfato: urolitiasis (70% de
cálculos renales compuestos
de oxalato de calcio o
fosfato de calcio)
•Nefrocalcinosis:
depósitos de calcio en los
tubulos renales e intersticio
Depóstios de Calcio en los túbulos;
Schwarz et.al., Kidney International
(2005) 67:341-348
28

29. 2d. Hiperparatiroidismo primario Familiar
•Neoplasia Endocrina Múltiple-1 (NEM-1)
–Inactivación del gen supresor del tumor NEM 1
–Hiperparatiroidismo es la manifestación inicial del sindrome en la
mayoría de NEM -1; >90% a los 50 años
–adenoma paratiroideo o hiperplasia “monoclonal”
Neoplasia Endocrina Múltiple-2A (NEM-2A)
–Mutación activada en receptor de trosino quinasa codificadora
proto-oncogénica RET; transducción de señal continua
independente de factores de crecimiento  hip0erplasia
paratiroidea
•Hipercalcemia hipocalciurica familiar
–Mutación inactivada en el gen receptor sensor del calcio 
absorcion renal de calcio en exceso.
– Sensibilidad disminuída de células principales a la hipercalcemia
 hiperplasia paratiroidea  PTH inapropiadamente alta para el
calcio sérico
29

30. Puede hacerse un
inmunoensayo para
PTH intraoperatorio;
si disminuye
marcadamente
desde el nivel preQx
se ha sacado el
adenoma
Fletcher, CDM:
Diagnostic
Histopathology of
Tumors, 2nd edition
Manejo
intraoperatorio
de paciente con
HPT primario
30

31. 2e. Hiperparatiroidismo secundario
•Hipercalcemia crónica con hiperplasia secundaria ( reactiva ) de
las 4 glándulas
•La causa más común es Insuficiencia Renal Crónica; algún
grado de HPTsecundario es inevitable
•Hiperplasia de 4 glándulas es frecuentemente asimétrica; una o
dos glándulas puede ser cercana a lo normal en tamaño, pero el
estudio microscópico muestra hipercelularidad con reducción de
la grasa estromal
•Cambios de resorción ósea similar a HPT primario
(evidencia:  fosfatas alcalina sérica)
•Calcificaciones metastásicas: vasos sanguíneos, órganos
•Daño isquémico de la piel y otros órganos debido a calcificación
vascular: calcifilaxis 31

32. Mecanismos propuestos de HPT secundario
Falla renal
Ca++ sérico disminuído
Osteitis Fibrosa Quística
 PTH debido a hiperplasia
 Resorción ósea
GFR
Retención de fosfato
 Fosfato sérico
 actividad hidroxilasa 1
 1,25 OH2 vitamina D
 absorción del Ca++ GI
Calcificación disminuída
del osteoide
1,25- dihidroxicolecalciferol o calcitriol.
32

33. 3a. Hipoparatiroidismo, causas
•Mucho menos común que hiperparatiroidismo
•Laborat: Ca++ sérico bajo; baja de PTH sérica inapropiada
•Causas
–Extirpación quirúrgica (inintencional) durante la tiroidectomía; remoción de
mucho tejido paratiroideo como tx. de HPT
–Sindrome de deleción 22q11.2: (ausencia/hipoplasia congénita de las 4
glándulas, aplasia tímica inmunodeficiencia de células T): Sindrome de
DiGeorge. Defectos cardiacos congénitos, dismorfismo facial,des-habilidad
para el aprendizaje (Sindrome velo cardiofacial) causado por la misma
deleción. Un sindrome simple con hallazgos clínicos superpuestos
–Hipoparatiroidismo familiar debido a mutación del gen regulador
autoinmune (AIRE): Sindrome poliendocrino autoinmune tipo 1 (APS 1)
–Idiopático: probablemente autoinmune; 60% tienen anticuerpos contra el
receptor sensor de calcio
33

34. 3b. Hipoparatiroidismo, clínica
•Signos clínicos y síntomas
–Baja de Calcio sérico ionizado irritabilidad neuromuscular  tetania,
adormecimiento, parestesias (hormigueo) de las extremidades distales,
espasmo carpopedal, laringoespasmo, convulsiones
–Examen físico: signos de Chvostek y Trousseau
–Chvostek: golpeando a lo largo del nervio facial genera contracciones de
los músculos del ojo, nariz, boca
–Trousseau: espasmos de la mano inducidos por oclusión de la
circulación con el tensiómetro a nivel del antebrazo
–Cambios en el estado mental: inestabilidad, ansiedad, depresión
–Enfermedad ocular debido a calcificación de las lentes y cataratas
–Defecto de conducción cardiaca: intervalos QT prolongados en el EKG
–Defectos en el desarrollo dental si la hipocalcemia ocurre durante la
niñez
34

35. 4. Lesiones de Paratiroides que no causan
disfunción endocrina
•Quistes
–Frecuentemente malinterpretadas como nódulos tiroideos
–Grande (1-6 cm.), usualmente glándulas inferiores o mediastino
–Células principales con glucógeno(celulas claro de agua) forman el
quiste; la pared fibrosa atrapa células principales
•Paratiromatosis
–Nidos de células paratiroideas hiperplásicas por fuera de las
paratiroides normales en el cuello
–Se postula que son restos embrionarios o ectopias
–Normalmente insconspicua a menos que las glándulas normales se
agranden
–Pueden ser creadas post-quirúrgicamente debido a implantación de
tejido paratiroideo en el cuello
35

36. Patología de la
Glándula Suprarrenal

37. Esquema del Contenido
•1. Embriología, anatomía, histología, y hormonas
producidas por la corteza y la médula
•2. Lesiones no neoplásicas seleccionadas
•3. Neoplasias originadas en la corteza y metástasis a la
suprarrenal
•4. El “incidentaloma” suprarrenal
•5. Neoplasias originadas en la médula
•6. Paragangliomas de células neuroendocrinas extra-
suprarrenales
•7. Diagnóstico diferencial patológico de endocrinopatías
comunes asociadas a la suprarrenal 37

38. Corteza Característica Médula
mesodermo Origen
embrionario
Cresta neural--ectodermo (se
desarrolla con el sistema
nervioso simpático)
4-6 semanas Migración 5ta semana
Corteza externa
definitiva; corteza interna
fetal (la corteza fetal
involciona después del
nacimiento)
Componentes Se invagina hacia la cara medial
de la corteza adrenal
ninguno (normalmente) Tejidos extra-
adrenales
1) a lo largo de las áreas para-
vertebrales y para-aórticas
2) órgano de Zuckerkandl (a la
izquierda de la bifurcación
aórtica, cerca al origen de la
arteria mesentérica inferior)
1. Embriología y Anatomía de la Suprarrenal
38

39. Células neuroendocrinas
extra-adrenales pueden
persistir a lo largo de la via
normal de migración de la
cresta neural
“Restos” embrionarios de
tejido cortical aberrante
pueden encontrarse :
a) cerca del riñon
b) en la pelvis, a lo largo de
la via de migración del
esbozo urogenital
c) ubicaciones raras, tales
como vagina y coxis
Fig. 37-10, Sabiston Textbook of Surgery, 17th ed, Elsevier 2004
Tejido adrenal:
medular
cortical
39

40. Histología
y Función
Fig. 13-10, Texto de
Histología a color, 2nd
edición, WB Saunders 2001
Mnemotc: GFR
G= glomerular
F= faciculada
R= reticular

41. capsulaCorteza pálida: los
lípidos captan menos
eosina
Gran vena adrenal!
glomerular
facicular
reticular
medula
glomerular
facicular
Histología
normal:
“GFR” para
capas de la
corteza
41

42. 2. Lesiones no-neoplásicas de la corteza adrenal
•Heterotopia
•Nódulos corticales
•Hiperplasia congénita y adquirida
•Adrenalitis autoinmune
•Hemorragia (Sindrome Waterhouse-Friderichsen)
•Tuberculosis
42

43. Tejido Suprarrenal Heterotópico (Ectópico)
Tejido Cortical Suprarrenal
•Sitio más común: retroperitoneo glándula suprarrrenal normal
adyacente
•Otros sitios: plexo celiaco, riñon, a lo largo de las venas
espermáticas u ováricas, testículos, epidídimo, sacos herniarios
e hidrocele, mesoapéndice, hígado, pulmón, y cerebro
•Si hay elevación persistente de ACTH: puede desarrollarse
hiperplasia o neoplasia en el tejido cortico adrenal ectópico
43

44. Testículo bisecto en recién nacido:
Tejido adrenal heterotópico en el
hilio (flecha negra)
(la muerte ocurrió por infección
neonatal por Herpes Simple)
Corteza adrenal heterotópica
adyacente a epidídimo en
recién nacido
44

45. “Nódulos”
corticales
• NO CONFUNDIR CON “HIPERPLASIA MACRONODULAR”
 Nódulos pequeños múltiples, salpicados dentro de la corteza
• Muy común, generalmente NO asociado con hiperfunción cortical
• Incidencia se incrementa con la edad, hipertension y diabetes
• Puede ser CONFUNDIDO con verdadera neoplasia en estudios
de imágen
45

46. Consecuencias
de deficiencia
congénita de
21-hydroxylasa:
elevación de
testosterona,
deficiencia
variable de
cortisol y
aldosterona
Fig. 24-45, PBD
8th ed, 2010
46

47. Hiperplasia Suprarrenal Congénita
•Herencia recesiva autosómica
•Defecto bioquímico afectando cualquier paso en la síntesis de
aldosterona, glucocorticoides, esteroides sexuales del colesterol
•90% de casos con HAC exhiben ausencia de 21-hydroxilasa 
exceso de andrógenos; deficiencia de aldosterona y cortisol
•Causa sindromes adrenogenitales
–virilización pura (1/3 casos)
–virilizacion y “pérdida de sal”: desórdenes electrolíticos debido a
deficiencia de aldosterona: hiponatremia, hiperpotasemia, hipotensión,
incluso shock
–Virilización adrenal tardía: deficiencia parcial de 21-hydrox.
•Puede quedar sin detectarse hasta edad adulta, (varones)
•Patología: hiperplasia cortical difusa
•Tratamiento: cortisol, corrección quirúrgica temprana de órganos
sexuales externos virilizados en mujeres genéticas 47

48. Infante femenino con
hiperplasia adrenal
congénita:
glándulas adrenales
agrandadas con ovarios,
oviductos y útero
atrofiados.
James Fishback, MD, University
Kansas Dept. Pathology
ovario
oviducto
útero
48

49. Hiperplasia Cortical Adquirida
•“siempre” bilateral (con raras excepciones);
•Puede ser difuso o groseramente nodular
•Hiperplasia definida por el peso de la suprarrenal > 6 gm.
(después de disecar la grasa periadrenal)
•La hiperplasia adquirida es generalmente secundaria (debida
a adenoma pituitario productor de ACTH, ACTH ectópico de
carcinoma de células pequeñas de pulmón), pero puede ser
primario (idiopático)
•Dos sindromes clínicos:
–Sindrome de Cushing (hipercortisismo):
sólo 1% de casos por hiperplasia cortical primaria
–Hiperaldosteronismo primario:
60% de casos debido a hiperplasia cortical primaria
(causa más común)
49

50. Hiperaldosteronismo Primario
Hiperald. Primario.
supresión del sistema
renina-angiotensina:
actividad de renina
plasmática disminuída
Hiperald. Secundario:
Activación del sistema
renina-angiotensina:
Actividad de RP
incrementada:
1)Perfusión renal
disminuída: estenosis de
arteria renal,
arterioloesclerosis
2)Hipovolemia Arterial
(CHF, cirrosis, sindrome
nefrótico)
50

51. Hiperplasia Cortical Adquirida
Glándula adrenal normal
Hiperplasia cortical
difusa: la corteza
amarillenta esta
difusamente engrosada, por
hiperplasia de células ricas
en lípidos en la zona
faciculada y reticular
Causa más común:
Enfermedad de Cushing
dependiente de ACTH
(Adenoma Pituitario secretor
de ACTH)Fig. 24-41, PBD, 8th ed.
51

52. Hiperplasia nodular primaria pigmentada
--causa poco comun de Sindrome de Cushing independiente a
ACTH
--asociada con mutación en los genes que controlan el c-AMP
intracelular: a) proteina quinasa A subunidad reguladora 1
b) fosfodiesterasa 11
Pequeños micronódulos pardos compuestos de céulas con pigmento lipofucsina
figs. 24-42 A&B, PBD, 8th ed, Elsevier 2010
52

53. Adrenalitis Autoimmune
•Causa 60-70% de Insuficiencia primaria de glucocorticoides( EEUU)
(Enfermedad de Addison)
•Inicio insidioso; los síntomas y signos aparecen después del 90% de
destrucción de amba cortezas adrenales  deficiencia de glucocorticoides y
mineralocorticoides
–debilidad, disturbios GI, hiperpigmentacion de la piel (incremento de la hormona
precursora de ACTH POMC estimula los melanocitos en la piel), hipercalemia y
hiponatremia (por deficiencia de aldosterona), depleción de volumen,
hipotensión
•3 características clínicas:
–Sindrome Poliendocrino Autoinmune 1 (SPA 1)
•Proteína AIRE normal: en Timo, promueve la expresión de auto-antígenos,
lleva a la apoptosis de células T auto-reactivas (PREVIENE autoinmunidad!)
•Mutación del gen 21q22 AIRE; las células T auto-reactivas permanecen;
candidiasis, distrofia ectodérmica, otras hipofunciones endocrinas (paratiroides)
–Sindrome Poliendocrino Autoinmune 2 (SPA 2): adrenalitis con tiroiditis o
diabetes tipo 1
–Enfermedad de Addison autoinmune aislada
53

54. Adrenalitis Autoimmune
Arriba derecha: linfocitos y cél.
Plasmáticas destruyendo las
células de corteza adrenal
izquierda: hiperpigmentación
generalizada de la piel,
especialmente en lineas palmares,
lechos ungueales y gingiva 54

55. Hemorragia Suprarrenal
Características clínicas:
(1) neonatos: trauma del part con hipoxia severa
(2) CID, usualmente post-quirúrgica
(3) complicando una infección bacteriana: Sindrome
Waterhouse-Friderichsen
• shock séptico, clasicamente debido a Neisseria
meningitidis (ocasionalmente otras bacterias)
• CID con púrpura extensa
Fig. 24-46, PBD, 8th edHemorragia difusa
Suprarrenales oscuras
distendidas con sangre
55

56. 3. Neoplasias originadas en la corteza y
metástasis
•Adenoma
•Carcinoma
•Mielolipoma
•Carcinoma metastásico
56

57. Adenoma Cortical
•Nódulo SOLITARIO
•Generalmente encapsulado con un borde de tejido conectivo
•Usualmente pequeño: <50 gm, < 5cm diámetro
(en el promedio, más pequeño que los carcinomas corticales)
•Color amarillento (la mayoría, debido a células cargadas de
lípidos)
•Color negro (la minoría, debido a pigmento de lipofucsina)
•Se cura por extirpación quirúrgica
•Ejemplos raros de comportamiento metastásico en tumores <
50 gramos que demuestran (por su comportamiento) ser
carcinomas, incluso a pesar de que la histopatología sugirió
adenoma
•Función endocrina impredecible; 3 sindromes son
–no hiperfunción (“silente”)
–hipercortisismo
–hiperaldosteronismo
57

58. Adenoma; gran nódulo
solitario; no se puede
predecir la función por
las características
histológicas
Adenoma” vacuolado por
acumulación de lípidos;
actividad mitótica rara; ligero
pleomorfismo nuclear
Digs. 24-49 and 24-50, PBD 8th ed,
Elsevier, 2010
58

59. Adenoma bisectado en
paciente con hipercortisismo:
amariillo-naranjado con zonas
de congestión y hemorragia
Células llenas de lípidos que
recuerdan la zona faciculada;
atipia nuclear es común y no
significtiva. Mitoses raras o
ausentes.
59

60. (Arriba) Secciones seriadas de
Adenoma secretor de
Aldosterona; notar el borde de
la corteza comprimida a la
izquierda
Derecha: Células cargadas
uniformemente de lípidos; sin
actividad mitótica
Adenoma
CORTEZA NORMAL
COMPROMIDA
60

61. “Adenoma negro”, varón de 58
años con hipercortisolismo; el
tumor pesaba 30 gm
Células tumorales anidadas
con citoplasma abundante
conteniendo bastante pigmento
granular parduzco de
lipofucsina
Adenoma trisectado
61

62. Carcinoma Suprarrenal Cortical
•Edad media 50 años
•Más grande: típicamente > 100 gm; peso medio 900 grams
(GRANDE!)
•Alrededor del 50% muestran hiperfunción endocrina, más
frecuentemente virilización por secreción de andrógenos
•Signos groseros de malignidad (algunos aparentes por imágen)
–De gran tamaño, hemorragia, necrosis, invasion de la vena
suprarrenal
•Microscopía: amplio rango de diferenciación, pero generalmente
se muestra incrmento del índice de actividad mitótica
•Criterios absolutos para malignidad: invasion y metástasis
metastasis
•5 años de sobrevida: 20-30%; la mayoria de muertes
relacionadas al tumor ocurren dentro de los dos primeros años
posterior al diagnóstico
62

63. Carcinoma cortical
bisectado hemorrágico
iunvadiendo la grasa y
comprimiendo el polo
superior del riñón
Céulas pleomórficas de carcinoma (izquierda) vs. corteza suprarrenal normal (derecha)
Figs. 24-51 & 24-52, PBD
8th ed, Elsevier 2010
63

64. Carcinoma cortical suprarrenal
en mujer de 57 años, extirpado
con el riñon por nefrectomía
radical
• no hay disfunción endocrina
• se identificó numerosas
metástasis hepáticas
• la muerte ocurrió 9 meses
post diagnóstico
Tumor
adrenal
masivo
Riñón Normal con invasión del polo
superior con Carcinoma Suprarrenal
64

65. Patrones microscópicos encontrados
SOLO en carcinomas corticales
recurrentes o en metástasis * :
• índice mitótico >6/50 cps alto poder
• mitosis atípicas
• invasión de venas
* Weiss, LM: Estudio histológico comparativo de 43 tumores adrenocorticales
metastàsicos y no metastàsicos. Am J Surg Path 8:163-169
65

66. Mielolipoma
•Neoplasia benigna que se presenta en sitios
adrenales y extra-adrenales (v.g., bazo)
•La mayoría son solitarios y unilaterales;
algunos son bilaterales y multifocales
•Compuesto de grasa madura y células
mieloides
•Macroscopía: Mezcla de rojo (mieloide) y
amarillo (grasa)
66

67. Arriba Izq.: Tomografía mostrando
mielolipomas bilaterales (flechas); la
grasa es hipodensa, con
calcificaciones brillantes focales
Arriba Der.: mielolipoma, adrenal
comprimida
Abajo Der.: mielolipoma,
mezcla de grasa y céulas
hematopoyéticas
67

68. Carcinoma Metastásico
•Incidencia de 10-30% de metástasis suprarrenal es en
paientes con carcinomas metastásicos (estudios basados en
autopsias)
•El diagnóstico clínico se sopecha con métodos de imágen
de alta resolución; se puede confirmar el diagnóstico
patológico con aspirado citológico con aguja fina guiado por
tomografía, si es de importancia clínica
•Las grandes metástasis pueden ser confundidas con
neoplasia primaria suprarrenal (especialmente si no hay
historia de carcinoma)
•Las metástasis bilaterales pueden producir insuficiencia
adrenocortical (Enfermedad de Addison)
•Dos carcinomas primarios que más comunmente dan
metástasis a suprarenal : pulmón, mama 68

69. Carcinoma pulmonar metastásico. Gran tamaño + invasión de la vena cava inferior
crea la duda de tratarse de carcinoma cortical de suprarrenal; se identificó carcinoma
primario de pulmón.
Riñón
Vena cava inferior
Hígado
Tumor obliterando
la suprarrenal
69

70. 4. “Incidentaloma” suprarrenal
•Definición: “una masa adrenal, generalmente mayor de
1 cm. diámetro, que es descubierta accidentalmente
durante exámen radiográfico realizado por indicaciones
diferentes a evaluar la suprarrenal.” *
•Excluído: sindrome sintomático dependiente de
suprarrenal que “no se advirtió” debido a una historia o
exámen físico inadecuado.
•Uso extendido de la ecografía abdominal, TAM, y RM han
incrementado el número de “incidentalomas”.
* Young, WF: The Incidentally Discovered Adrenal Mass; NEJM 356:601-610, 2007
70

71. Young, WF;
New England
Journal of
Medicine,
356:601-610,
2007, fig. 1
71

72. Panel A: TC con contraste en mujer de 48 años
siendo evaluada por apendicitis. Masa
heterogenea (vascular) de 4.5 cm con atenuación
de TC de 40 unidades Hounsfield y aclarado de
medio de contraste <50% a los 10 mins.
Asimtomática, pero niveles elevados de
norepinefrina en plasma y orina. Feocromocitoma
que se extirpó x cirugía
Panel B: TC no reforzada en mujer de 62 años
con PA normal. Masa de 3.6 cm descubierta
durante la TC por malestar abdominal,
consistente conun adenoma cortico suprarrenal.
Hormonas séricas normales; seguimiento con
estudios hormonales e imágenes cada 6 meses.
Panel C: TC reforzada con contraste en mujer de 27
alños con enrojecimiento de cara, diarrea y elevación
urinaria de 5-HIAA (exceso de serotonina) de 24 h.
Masa heterogénea de 7.5 cm, Se hizo laparatomía
para sacar la masa: carcinoma adrenocortical
demostrado por estudio de tejido.
72

73. Series de TC
A y B: Varón de 63 años con historia de
cáncer del cólon y masa de 1 cm de
diámetro en la suprarrenal izq.(A); 3
meses después, la masa es de 3 cm de
diámetro (B), sugeriendo carcinoma
metastásico
C - F: Primera TC en varón de 66 años
para evaluar nefrolitiasis, reveló
incidentalmente masa suprarrenal derecha
en panel C (1.7 x1.3 cm) Panel D (2 años
después): 2.6 x 2.4 cm Panel E (4 años
después): 3.2 x 2.9 cm Panel F (5 años
después): 3.8 x 3.3 cm Su hipertensión,
primariamente controlada por 1 droga,
ahora requiere de 3 drogas. Metanefrinas
de orina y plasma elevadas; Cirugía:
Feocromocitoma.
G - H: TC mujer de 69 años muestra
“ligero engrosamiento” de adrenal Der.
(G). 2 años después (H), masa de
8.0 x 6.5 x 6.0 cm; Cirugía: Carcinoma
Suprarrenal no funcional

74. 5. Crecimientos Pseudo-tumorales
originados en médula suprarrenal y
NEOPLASIAS
•Hiperplasia medular
•Neuroblastoma
•Feocromocitoma
(con o sin asociación a Sindrome Neoplásico
Endocrino Múltiple = NEM 2A o 2B)
74

75. Hiperplasia Medular Suprarrenal
•Puede producir síntomas similares al
feocromocitoma
•Bilateral; groseramente nodular o difuso
•La mayoría de los casos asociados con NEM
2; hiperplasia interpretada como precursor de
feocromocitoma
75

76. Neuroblastoma
2da malignidad de órgano sólido más común en niños (el más común
es tumor cerebral) NB: Incluyendo todo, la leucemia aguda es la
malignidad más común en niños
•650 casos anualmente; 15% de muertes relacionadas a cancer
pediátrico
•Edad media del diagnóstico = 22 meses; 85% < 4 años edad.
•5-años de supervivencia ahora 55-60%; los infantes tienen mejor
pronóstico que niños de mayor edad
•Genética tumoral (todos los factores de pronóstico desfavorable):
ganancia de 17q, deleción de 1p, amplificación de N-myc
•Sitios de origen (todos se derivan de las crestas neurales primitivas)
–40% médula suprarrenal
–25% región paravertebral en el abdomen
–15% mediastino posterior
–20% linea media a lo largo de la cadena simpática (cerebro hasta la
pelvis)
76

77. Neuroblastoma extraadrenal de
11 cm. extra-adrenal con zonas
de hemorragia y necrosis
Neuroblastoma diferenciado:
Rosetas de Homer-Wright ;
pequeñas células reunidas
alrededor de células neuronales
fibrilares (izquierda) y rosetas en
palizada (derecha) 77

78. Feocromocitoma
•Un “paraganglioma” de la médula adrenal
•Puede secretar epinefrina, norepinefrina, o ambos
•“el 10% tumoral”
–10% maligno (seguimientos de largo plazo : >10%)
–10% bilateral
–10% extra-adrenal (solo secreta norepinefrina)
–10% en niños
•En niños (vs. adultos), un feocromocitoma es más probable de
ocurrir en patrones de NEM-2
78

79. Ubicación de
Feocromocitomas en 100
pacientes:
77 + 6 = 83/100 dentro de la
suprarrenal
Manger WM, Gifford RW, Melicow MM: Pheochromocytoma. New York, Springer-Verlag, 1977
79

80. Arriba: RM, feocromocitoma del
lado izq (flecha negra); vesícula
biliar (flecha blanca)
Feocromocitoma:
• 10 - 2,000 gramos
• Encapsulado, blando, rojo-
bronceado
• Altamente vascular 80

81. 1)feocromocitoma: Nidos de
“Zellballen” arreglo de células con
vasos prominentes
2)Feocromocitoma: pleomorfismo
nuclear, citoplasma granular
abundante
1 2
3) Micrografía electrónica: numerosos gránulos
neurosecretorios citoplasmáticos
3
81

82. NEM tipo 2a vs. 2b (Feocrom. En ambos)
NEM tipo 2a NEM tipo 2b
Hiperplasia multifocal de células C y Carcinoma medular de Tiroides
Feocromocitoma(s)
Hiperplasia paratiroidea
(Enfermedad paratiroidea rara)
Mutación de línea germinal en
protooncogeno RET activa el receptor
RET, dando lugar a ganancia en función
Mutación de línea germinal en RET
afectando aminoácidos simples en la
proteina RET , alterando el dominio de
tirosina quinasa
Carcinoma medular de tiroidesprogresa
lentamente (indolente)
Carcinoma medular de tiroides progresa
rápidamente (agresivo)
No neuromas de mucosa
No habito Marfanoide
Neuromas de mucosa comunes
Hábitos marfanoides comunes
82

83. NEM 2B: Neuromas de mucosa multiples en lengua
83

84. 6. Paragangliomas
Extra-Adrenales
Fig. 24-54, Bases
Patológicas de la
Enfermedad, 7th
ed, Elsevier 2005
Paraganglioma: Un tumor de 225 gm surgió
en retroperitoneo cerca al riñón derecho;
histopatología similar al feocromocitoma
Sistema Paraganglion: médula
suprarrenal + pequeños grupos de
céulas neuroendocrinas en sitios extra-
suprarrenales asociados
estrechamente al sistema nervioso
autónomo.
Sitios de
paraganglion
normales (3
familias)
I, II: parasimp.
III: simpático
84

85. Paraganglioma del Cuerpo Carotídeo
85

86. 7. Diagnóstico diferencial: endocrinopatías asociadas a suprarrenal
Sindrome clínico Causas suprarrenales Causas Extra-adrenales
Exceso de
Glucocorticoides
(Cushing)
- Adenoma
- Carcinoma
- Hiperplasia micronodular
- Adenoma pituitario (#1
causa endógena)
- Sindrome de ACTH
ectóp.
- Terapia esteroide iatrog.
Deficiencia de
Glucocorticoides
(Enf. Addison )
- Tuberculosis (#1 mundial.)
- Adrenalitis autoinmune
destruyendo corteza
- Causa mas raras de daño
cortical. Incluyendo
hemorragia adrenal
• Supresión exógena de
ACTH después de parar los
esteroides
• lesiones destructivas del
hipotálamo / pituitaria
Exceso de
mineralcorticoide
s (ren-
angiotensina
independiente)
- Hiperplasia nodular
bilateral (#1)
- Adenoma secretor de
aldosterona
- Carcinoma secretor de
aldosterona
- Intoxicación por licorice
(el ácido glycyrrhizic
inhibe competit. 11 -
HSD)
Deficiencia de
Mineralcorticoid
es
Combinada con Enf. Addison
Deficiencia de 21-
hydroxylasa en hiperplasia
adrenal congénita
- Inhibicion de síntesis de
aldosterona ind. por drogas
- Supresión de Renina
- Resistencia a Aldosterona86

87. SINDROME DE CUSHING
(HIPERCORTISOLISMO)
87

88. Harvey W. Cushing
(1869-1939)
Sitio Web del Museo cientŕifico de Historia de la Medicina
88

89. CORTEZA
MÉDULA
RETICULADA
FASCICULADA
GLOMERULAR
CATECOLAMINAS
MINERALOCORTICOIDES:
ALDOSTERONA
GLUCOCORTICOIDES:
CORTISOL
ANDRÓGENOS
89

90. ETIOLOGÍA
Aumento en la producción cortisol por la suprarrenal.
Causa mayoritaria:
hiperplasia suprarrenal bilateral
(ACTH: hipófisis, ectópica, tumor).
♀ 3x
3ª a 4ª década
90% dependiente tumor hipofisiario
Defecto primario: desarrollo de novo de adenoma
Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex
90

91. Enfermedad de Cushing:
tumor hipofisiario productor de ACTH
Síndrome de Cushing:
todas las causas de exceso de cortisol:
1. Tumor ACTH exógeno
2. Tumor suprarrenal
3. Tumor hipofisiario secretor ACTH
4. Tratamiento con exceso de glucocorticoides
Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex
ETIOLOGÍA
91

92. 1. TUMOR ACTH ECTÓPICO:
●Tumores no hipofisiarios
●Hiperplasia suprarrenal bilateral
●Signos y síntomas presentes o no.
●Alcalosis hipopotasémica
Carcinoma broncógeno cel. pequeñas,
carcinoides: timo, páncreas, ovario, medular
tiroideo; adenomas bronquiales.
Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex
ETIOLOGÍA

93. 2. TUMOR SUPRARRENAL
● 20-25% en Sx Cushing
● Unilaterales
● 50% malignos
Puede: hipersecreción hipofisiaria →
hiperplasia nodular suprarrenales
Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex
ETIOLOGÍA
93

94. 3. TUMOR HIPOFISIARIO SECRETOR ACTH
Micro o macroadenomas
50% , 5 mm
4. IATROGENIA
Causa más frecuente
Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex
ETIOLOGÍA

95. Evaluation of health-related quality of life in patients with Cushing's syndrome with a new questionnaire". Webb, SM; Badia, X; Barahona, MJ; Colao, A; S
trasburge, CJ; Tabarin, A; van Aken, MO; Pivonello, R; Stalla, G; Lamberts, SWJ; Glusman, JE. EUROPEAN JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY, 158 (5): 623-630 MAY 2008.

96. SIGNOS Y SÍNTOMAS
●Glucocorticoides: catabolismo
–Debilidad muscular
–Fatiga
–Osteoporisis
–Estrias
–Equimosis
●Gluconeogénesis, resistencia insulina
●Deposito tejido adiposo: cara, interescapular, lecho
mesentérico
●Hipertensión
●Cambios emocionales, depresión , psicosis
●Acné , hirsutismo, oligomenorrea

97. 97

98. 98

99. Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex > 99

100. DIAGNÓSTICO
Fundamento:
Demostrar ↑ cortisol, × suprimirlo con dexametasona.
No hay prueba que supere 95% especificidad.
Pruebas iniciales:
1.SUPRESIÓN NOCTURNA:
1gr. dexa a las 00:00 hrs
Cortisol 8:00 hrs >5 μg/100ml
Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex100

101. 2. OBESOS O DEPRIMIDOS
Cortisol urinario en 24 horas
>50 μg/día---sospecha
3. Definitivo:
Dexa .5mg c/6hr por 48 hrs
cortisol urin no baja de 10μg, o si
cortisol plasm no baja de 5 μg/100ml
Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex
DIAGNÓSTICO

102. …tomando en cuenta a ACTH, sirve para distinguir
las diversas causas ( dependiente o independiente
de ACTH).
Tumores suprarrenales: niveles ACTH bajos o
indetectables ( menos 10pg/ml)
ACTH ectópica: mas 500 pg/ml
Microadenoma o disfunción H-H, ACTH 30-150 pg/ml
(normal <60 pg/ml)
Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex
DIAGNÓSTICO
102

103. Distinción de microadenoma secretor ACTH vs.
Disfunción H-H, otras:
Reacción cortisol ante dexa 2mg c/6h por 48 hrs
o
8 mg dexa durante la noche
Prueba supresión con dosis elevadas:
Especificidad cercana 100%, si la supresión en mas
90% de cortisol libre en orina.
Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex
DIAGNÓSTICO
103

104. Otras pruebas:
Metirapona y Goteo CRH
“si hay hipersecreción de esteroides por
tumor suprarrenal, o producción ectópica
de ACTH, debe causar supresión del eje H-
H
Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex
DIAGNÓSTICO
104

105. El dilema del diagnostico principal:
Consiste en distinguir entre los casos por
microadenomas de hipófisis, fuentes
ectópicas a los que producen CRH, ACTH o
ambas.
Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex
DIAGNÓSTICO
106

106. Si estudios de imagen son negativos:
Determinación de ACTH en sangre de seno
petroso, midiendo concentración basal, a los
2.5 y 10 minutos después de administrar CRH
(1μg/kg IV):
Si periférica mayor de 3, confirma tumor
hipofisiario.
Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex
DIAGNÓSTICO
107

107. Adenoma suprarrenal productor de cortisol:
ACTH baja
Cortisol libre en orina ↑ ↑ ↑
Carcinoma suprarrenal
Masa abdominal palpable
17-cetoesteroides urinarios ↑ ↑ ↑
Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex
DIAGNÓSTICO
108

108. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
SINDROME SEUDO CUSHING
Obesidad, alcoholismo, depresión.
Elevación moderada de cortisol en orina
Resistencia prueba supresión
Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex109

109. Sindrome Cushing leve versus Seudo-Cushing
Dexa dosis bajas en 2 dias, alta sensibilidad y
especificidad.
Iatrógeno, megestrol: clínicamente indistinguible de
hiperfunción suprarrenal.
Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

110. TRATAMIENTO
Neoplasia suprarrenal: Extirpación tumor
Previa preparación ( insuficiencia ):
Diario: 20mg-10mg-0.1
1 día antes cx: 20-10-0.1
Día cirugía: 10 mg/hra
Dia 1-7: 5-7.5,2.5-5,2.5-5 + 40-20-0.1,2.5-5 +
40-20-0.1, 40-20-0.1, 20-20-0.1, 20-10-0.1.
112

111. Carcinoma suprarrenal: mueren 3 años después de
diagnóstico, metástasis hígado y pulmón.
Mitotano ( isómero DDT [Dicloro Difenil Tricloroetano]):
inhibe formación cortisol.
•3 a 4 tomas al día, aumentando a tolerancia (6g/día) .
•1/3 retroceso tumor primario
•Metástasis no son sensibles
Platino.
TRATAMIENTO
113

112. Fuentes de información
V. Kumar, A. Abbas y J. Aster “Robins y Cotran, Patologia Estructural y funcional”
9a Edicion - 2015
V. Kumar, A. Abbas y J. Aster - “Patologia Humana de Robbins”
9na Edicion, 2013
Perez Tamayo y Lopez Corella, “Principios de Patología”
4ta Edicion, 2007