Hepatitis virales

1. Hepatitis Virales
Fredy RS Gutierrez MD, MSc, PhD

2. Objetivos de aprendizaje
• Identificar:
– Agentes etiológicos
– Patogenia
– Principales manifestaciones clínicas
– Complicaciones
– Factores de riesgo y vías de transmisión
– Diagnóstico
– Prevención y control
– Generalidades del tratamiento

3. Hepatitis viral
Generalidades
• Causa más común de enfermedad hepática en todo el
mundo
• 7% de la población mundial infección crónica por VHB
• 3% de la población mundial por VHC
• Muchos casos son anictéricos, inaparentes, subclínicos y no
reconocidos
• Otros graves, insuficiencia hepática aguda
• A nivel mundial Principal causa de la viremia persistente
• Secuelas: cirrosis, enfermedad hepática terminal,
carcinoma hepatocelular
• Con sus secuelas 1-2 millones de muertes al año
Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2nd Ed. C. J. Hawkey et al. Blackwell 2012 by

4. Hepatitis viral
Generalidades
Immunity 40, January 16, 2014

5. Hepatitis
Generalidades
Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2nd Ed. C. J. Hawkey et al. Blackwell 2012 by

6. Hepatitis
Generalidades
Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2nd Ed. C. J. Hawkey et al. Blackwell 2012 by

7. Hepatitis
Generalidades
Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2nd Ed. C. J. Hawkey et al. Blackwell 2012 by

8. Hepatitis
Diagnóstico diferencial
• Hepatopatías por medicamentos o toxinas
• Hepatitis isquémica
• Hepatitis autoinmune
• Hepatitis alcohólica
• Obstrucción aguda del tracto biliar
• Reactivación de hepatitis crónica B o C
Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2nd Ed. C. J. Hawkey et al. Blackwell 2012 by

9. Ictericia
Hawkey CJ Clinical Gastroenterology and Hepatology 2012

10. Hepatitis: generalidades
Patogenia: Síntesis de Bilirrubina
Clinical Gastroenterology and Hepatology, Jaundice, Pages 1–8, Copyright Elsevier, 2005.

11. Hepatitis
Generalidades
Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2nd Ed. C. J. Hawkey et al. Blackwell 2012 by

12. HEPATITIS A

13. Hepatitis A
Distribución geográfica

15. Hepatitis A
• Picornavirus, hepatovirus
• Diámetro: 27-28 nm, simetría cúbica
• ARN lineal de una sola hebra, 7,4 kb en un ORF
• Un serotipo de seres humanos; tres o más genotipos
• Contiene un único sitio de neutralización immunodominante
• Contiene 4 polipéptidos principales del virión en capsómeros
• Replicación en citoplasma de hepatocitos infectados a través
de la ARN polimerasa dependiente de ARN
• No hay evidencia definitiva de replicación en el intestino
• Alto grado de resistencia química y térmica a la inactivación
• Se propaga en primates no humanos y líneas celulares
humanas

16. Virus de la hepatitis A
Picornaviridae / Hepatovirus
SIB Swiss Institute of Bioinformatics

17. Virus de la hepatitis A
SIB Swiss Institute of Bioinformatics

18. Hepatitis A
Evolución serológica
Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2nd Ed. C. J. Hawkey et al. Blackwell 2012 by

19. Hepatitis A
Casos reportados en EEUU
N Engl J Med 350;5 January 29, 2004

20. Hepatitis A
Prevención: Quién debe vacunarse?
• Niños al año de edad
• Viajeros a países endémicos
• Familiares y cuidadores de refugiados recientes procedentes
de países endémicos
• Hombres que tienen relaciones sexuales con otros hombres
• Usuarios de drogas recreativas, inyectadas o no
• Personas con enfermedades hepáticas crónicas, incluyendo
hepatitis B o hepatitis C
• Personas con trastornos de factores de la coagulación

21. HEPATITIS B

22. Hepatitis B
• Miembro de los virus de ADN hepatotrópicos que infectan a
humanos, Hepadnaviridae
• Ocho genotipos (A-H): C enfermedad crónica más grave, D es
menos sensible a interferón
• Partícula esférica de 42-nm con:
– Nucleocápside principal, electron-densa, 27-nm de diámetro
– Una gruesa envoltura de lipoproteína exterior 7-nm
• Núcleo de HBV ADN circular, parcialmente de doble cadena (3,2
kb de longitud)
– Polimerasa de ADN con actividad de transcriptasa inversa
– Antígeno del núcleo (HBcAg), proteína estructural de la nucleocápside
– Antígeno e (HBeAg), proteína no estructural, secretora que se
correlaciona imperfectamente con replicación activa del VHB
– Proteína x, activador transcripcional, vinculado a
hepatocarcinogénesis

23. Hepatitis B
• Envoltura exterior de lipoproteína
– Antígeno de superficie (HBsAg), con tres proteínas: mayor, grande, y media
– Componentes menores de lípidos e hidratos de carbono
– HBsAg Presente en partículas esféricos o tubulares de 22 nm, no infecciosas
• Un serotipo principal; muchos subtipos en función de la diversidad de
HBsAg
• Virus mutantes de HBV 1) Errores de la transcriptasa inversa o
resistencia; ejemplos:
– Precore o promotor de núcleo mutante sin HBeAg
– Mutante de escape inducido por la vacuna (raro)
– Mutante resistente inducida por análogos de Nucleótidos/sidos
• Replicación Transcripción inversa del ARN pregenómico
• Hígado No es el único sitio de replicación del virus
• Replicación limitada in vitro en hepatocitos humanos primarios adultos y
fetales

24. Virus de la Hepatitis B
Hepadnaviridae / Orthohepadnavirus
SIB Swiss Institute of Bioinformatics

25. Virus de la Hepatitis B
Hepadnaviridae / Orthohepadnavirus
SIB Swiss Institute of Bioinformatics

26. Hepatitis B
Partículas virales (de Dane)
N Engl J Med 350;11 March 11, 2004

27. Hepatitis B
Distribución geográfica
N Engl J Med 359;14 October 2, 2008

28. Hepatitis B
Factores de riesgo
Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2nd Ed. C. J. Hawkey et al. Blackwell 2012 by

29. Hepatitis B
Replicación viral
N Engl J Med 359;14 October 2, 2008

30. Hepatitis B
Replicación viral
• Replicación

31. Hepatitis B
Replicación viral
N Engl J Med 350;11 March 11, 2004

32. Hepatitis B
Replicación viral
Nature Reviews Immunology 220: 2005:5: 215

33. Hepatitis B
Respuesta inmune
N Engl J Med 350;11 March 11, 2004

34. Hepatitis B Aguda
Evolución serológica
N Engl J Med 350;11 March 11, 2004

35. Hepatitis B Aguda
Evolución serológica
N Engl J Med 350;11 March 11, 2004

36. Hepatitis B Aguda
Evolución serológica
Nature Reviews Immunology 220: 2005:5: 215

37. Hepatitis B Crónica
Evolución serológica
Nature Reviews Immunology 220: 2005:5: 215

38. Hepatitis B
Evolución serológica
Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2nd Ed. C. J. Hawkey et al. Blackwell 2012

39. Hepatitis B Crónica
Historia Natural
Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2nd Ed. C. J. Hawkey et al. Blackwell 2012

40. Hepatitis B Persistente (Crónica)
• En +/- 5% infección primaria no se resuelve: HB crónica
• HBsAg persistentemente circulante ≥ 6 m. Anticuerpos frente a HBsAg
pero exceso de HBsAg
• HBeAg detectable en algunos casos (excepto en pacientes HBeAg(-)), pero
pueden desaparecer con el desarrollo de anticuerpos anti-HBe. La
detección de HBeAg en sangre Alta replicación viral y viremia
(pacientes altamente infecciosos). Anticuerpos anti-HBe Baja
infectividad y replicación viral; Bajos niveles de ADN de VHB podrían
permanecer detectables.
• Infección persistente puede ser clasificada como:
– Portadores crónicos asintomáticos. Pruebas de Fx hepática y Bx hepática
normales
• HBeAg negativos: Buen pronóstico
• HBeAg-positivos: Con o sin anticuerpos anti-HBe Alto riesgo de Ca hepatocelular
– Infección por VHB crónica sintomática. Pruebas hepáticas anormales y Bx:
riesgo de progresión a cirrosis (estimado 20% en 5 años) y / o Ca
hepatocelular
Wright W. Essentials of Clinical infectious diseases 2013

41. Hepatitis B Crónica
Historia natural
Lawrence S Friedman Handbook of liver disease [3rd ed]; ScienceDirect. 2012.

42. Hepatitis B
Manifestaciones extra hepáticas
Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2nd Ed. C. J. Hawkey et al. Blackwell 2012 by

43. Hepatitis B
Prevención
N Engl J Med 351;27 December 30, 2004

44. Hepatitis B
Marcadores serológicos
Wright W. Essentials of Clinical infectious diseases 2013

45. HEPATITIS C

46. Hepatitis C
Distribución geográfica
Nature Vol 474 S3 June 2011

47. Hepatitis C
Importancia en salud pública
Nature Vol 474 S3 June 2011

48. Hepatitis C
• Vrus de ARN monocatenario con envoltura de glicoproteína
• Partícula esférica, 55 - a 60-nm; nucleocápside central 33-nm
• Flaviviridae, género hepacivirus
• Genoma 9.4-9.6 kb, codifica una poliproteína grande de aproximadamente 3000
aa
– Una tercera parte de la poliproteína proteínas estructurales (una nucleocápside interna o
núcleo [C] y dos proteínas glicosiladas de la envoltura, denominadas E1 y E2, presentes en la
envoltura lipídica del virus)
– Proteínas de la envoltura posiblemente generan anticuerpos neutralizantes
– Región hipervariable en E2
– Restantes dos terceras partes de la poliproteína proteínas no estructurales (NS2, NS3,
NS4A, NS4B, NS5A y NS5B), participan en replicación: una metaloproteinasa dependiente de
Zn en NS2 / 3, una trifosfatase de nucleótido / helicasa en NS3, una proteasa de serina similar
a la quimotripsina en NS3-4A, la ARN polimerasa dependiente de ARN en NS5B, una región de
sensibilidad a interferón en NS5A, y un canal de iones en P7)
• Sólo un serotipo identificado; seis genotipos principales con múltiples subtipos,
genotipos con distribuciones variables en todo el mundo
• Genotipos se correlacionan con la probabilidad de respuesta de la infección
crónica a la terapia antiviral y con la duración de la terapia

49. Virus de la hepatitis C
Flaviridae / Hepacivirus
SIB Swiss Institute of Bioinformatics

50. Virus de la hepatitis C
Flaviridae / Hepacivirus
SIB Swiss Institute of Bioinformatics

51. Hepatitis C
Genoma viral
N Engl J Med 364;25 June 23, 2011

52. Hepatitis C
Genoma viral
Clinical Gastroenterology and Hepatology Chronic viral hepatitis C, Pages 1–7, 2005.

53. Hepatitis C
Replicación viral
Nature Reviews Immunology 220: 2005:5: 215

54. Hepatitis C
• http://youtu.be/Q9L7ZQPc8EA
• http://youtu.be/VNe0SJnWckQ
• http://youtu.be/kfIu9uQODgQ

55. Hepatitis C
Respuesta Inmune
J. Mol. Biol.(2014) 426, 1198–1209

56. Hepatitis C
Respuesta inmune
Immunity 40, January 16, 2014

57. Hepatitis C
Evolución serológica
Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2nd Ed. C. J. Hawkey et al. Blackwell 2012

58. Hepatitis C Aguda
Evolución serológica
Nature Reviews Immunology 220: 2005:5: 215

59. Hepatitis C Aguda
Evolución serológica
Nature Reviews Immunology 220: 2005:5: 215

60. Hepatitis C
Riesgo de Cirrosis
N Engl J Med 364;25 June 23, 2011

61. Hepatitis C
Respuesta inmune
N Engl J Med 364;25 June 23, 2011

62. Hepatitis C
Protección mediada por células T
Immunity 40, January 16, 2014

63. Hepatitis C
Protección mediada por células T
Immunity 40, January 16, 2014

64. Hepatitis C
Protección mediada por células T
Immunity 40, January 16, 2014

65. Hepatitis C
Evasión de la respuesta
N Engl J Med 364;25 June 23, 2011

66. Hepatitis C
Historia natural
Immunity 40, January 16, 2014

67. Hepatitis C
Patogenia
Immunity 40, January 16, 2014

68. Hepatitis C
Patogenia
Immunity 40, January 16, 2014

69. Hepatitis C
Netter Infectious diseases

70. Hepatitis C
Cirrosis

71. Hepatitis C
Manifestaciones extra hepáticas
Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2nd Ed. C. J. Hawkey et al. Blackwell 2012

72. HEPATITIS D

73. Hepatitis D
• Un virus satélite defectuoso (viroide-like) de RNA. Requiere
ayudante (VHB) para su expresión y patogenicidad pero no para su
replicación
• Sólo un serotipo reconocido, ocho genotipos
• Partícula esférica, 35 - a 37-nm, envuelto por capa de lipoproteínas
de HBV (HBsAg)
– Estructura “corelike” de 19-nm
• Contiene una fosfoproteína nuclear antigénica (antígeno de VHD):
– Se une a ARN
– Dos isoformas: menor (195 aa), y mayor (214 aa)
• Menor: transporta ARN en el núcleo: esencial para replicación del VHD
• Mayor prenilado: inhibe replicación del ARN de HDV, participa en montaje
de VHD

74. Hepatitis D
• ARN, 1,7 kb, cadena sencilla, covalentemente cerrado y circular
• Antigenoma: un genoma de ARN complementario, circular.
Hepatocitos infectados y, < grado en partículas de VHD purificadas
• ARN del VHD: El genoma de ARN más pequeño entre los virus
animales; Parecido a virus satélites de plantas
• Genoma de ARN puede formar una estructura en forma de varilla
no ramificada plegándose sobre sí mismo a través de pareamiento
intramolecular de bases
• Replicación limitada a hepatocitos
• Líneas celulares primarias de carcinoma hepatocelular de
chimpancé, marmota y humanas transfectadas con construcciones
de ADNc de VHD expresan ARN de VHD y antígenos de VHD

75. Virus de la hepatitis D
Familia no asignada / Deltavirus
SIB Swiss Institute of Bioinformatics

76. Virus de la hepatitis D
Familia no asignada / Deltavirus
SIB Swiss Institute of Bioinformatics

77. Virus de la hepatitis D
Distribución geográfica
Nat Rev Gastroenterol Vol 7 p 33 2010

78. Hepatitis D
Sobreinfección: evolución serológica
Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2nd Ed. C. J. Hawkey et al. Blackwell 2012

79. Hepatitis D
Sobreinfección: evolución serológica
Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2nd Ed. C. J. Hawkey et al. Blackwell 2012

80. Hepatitis D
Sobreinfección: evolución serológica
Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2nd Ed. C. J. Hawkey et al. Blackwell 2012

81. Virus de la hepatitis D
Diagnóstico
Nat Rev Gastroenterol Vol 7 p 33 2010

82. HEPATITIS E

83. Hepatitis E
• Hepeviridae, Hepevirus
• 27 a 34 nm de diámetro
• Molécula de ARN lineal, 7.2 a 7.4 kb
• Genoma de ARN con tres ORF superpuestos proteínas estructurales y
proteínas no estructurales implicados en la replicación del VHE:
– Polimerasa de ARN dependiente de ARN (replicasa de ARN)
– Helicase
– Proteasa de cisteína
– Metiltransferasa
• Sólo un serotipo identificado en humanos; 4 genotipos principales
• Sitio de neutralización inmunodominante en la proteína estructural
codificada por segundo ORF
• Se pueden propagar en líneas celulares de carcinoma hepatocelular
humanas transfectadas y en células diploides de pulmón de embriones
humanos

84. Virus de la Hepatitis E
Hepeviridae / Hepevirus
SIB Swiss Institute of Bioinformatics

85. Virus de la Hepatitis E
Hepeviridae / Hepevirus
SIB Swiss Institute of Bioinformatics

86. Hepatitis E
Distribución geográfica
Infection, Genetics and Evolution 22 (2014) 40–59

87. Hepatitis E
Transmisión
Infection, Genetics and Evolution 22 (2014) 40–59

88. Hepatitis E
Patogénesis
Infection, Genetics and Evolution 22 (2014) 40–59

89. Hepatitis E
Replicación Viral
Infection, Genetics and Evolution 22 (2014) 40–59

90. Hepatitis E
Genoma Viral
N Engl J Med 367;13 September 27, 2012

91. Hepatitis E
Genoma Viral
Infection, Genetics and Evolution 22 (2014) 40–59

92. Hepatitis E
Patogenia
Infection, Genetics and Evolution 22 (2014) 40–59

93. Hepatitis E
Evolución de la Enfermedad
N Engl J Med 367;13 September 27, 2012

94. Hepatitis E
Evolución de la Enfermedad
N Engl J Med 367;13 September 27, 2012

95. Hepatitis E
Características clínicas
N Engl J Med 367;13 September 27, 2012

96. RESUMEN

97. Hepatitis virales
Resumen
HAV HBV HCV HDV HEV
Discovery
(year)
1973 1965 (HBsAg) 1989 1977 (Delta
antigen)
1983 (virus
particle)
1970 (HBV
particle)
1986 (HDV
cloned)
1990 (HEV
cloned)
Genome +ssRNA partially dsDNA +ssRNA -ssRNA +ssRNA
Virus
structure
28 nm;
nonenvelop
ed
nucleocapsi
d
42 nm; enveloped
nucleocapsid
50 nm; enveloped
nucleocapsid
40 nm;
enveloped
nucleocapsid
27-34 nm;
nonenveloped
nucleocapsid
Classification Hepatovirus
genus;
Picornavirid
ae family
Orthohepadnavir
us genus;
Hepadnaviridae
family
Hepacivirus genus;
Flaviviridae family
Deltavirus genus Hepevirus genus;
Hepeviridae
family
Immunity 40, January 16, 2014

98. Hepatitis virales
Resumen
HAV HBV HCV HDV HEV
Genotype 3 major
genotypes;
6 subtypes
8 genotypes (8%
intergroup
divergence)
6 major genotypes;
more than 50
subtypes;
quasispecies in each
infected patient
8 genotypes 4 genotypes; 24
subtypes
Mutation rate high
(1/1,000-
1/6,000
bases/year)
low (1/100,000
bases/year)
high (1/1,000
bases/year)
high (1/300-
1/3,000
bases/year)
high (1/700
bases/year)
Viral half-life
time
unknown 2-3 days 3 hr unknown unknown
Immunity 40, January 16, 2014

99. Hepatitis virales
Resumen
HAV HBV HCV HDV HEV
Virion
production
unknown 10
10
-10
12
virions/day
10
12
virions/day unknown unknown
Worldwide
prevalence
1.5 million
people
350 million
people
170 million people 20 million people 14 million
people
Transmission enteral, fecal-
oral
parenteral parenteral parenteral enteral, fecal-
oral; infrequent:
parenteral
Immunity 40, January 16, 2014

100. Hepatitis virales
Resumen
HAV HBV HCV HDV HEV
Disease
outcome
acute,
self-
limited
mostly acute, self-
limited if infection
occurs during
adulthood; mostly
chronic after neonatal
infection
acute, 60%-80%
develop chronic
infection
depends on HBV
infection; 2% of
HBV/HDV
coinfections and
90% of HDV
superinfections
persist
acute, self-
limited; chronic
infection mainly
in
immunocompro
mised patients
15%-25% of patients
with chronic hepatitis
B die from liver failure
or liver carcinoma
1%-5% of patients
with chronic
hepatitis C die from
liver failure or liver
carcinoma
70%-80% of
patients with
chronic hepatitis D
develop cirrhosis;
60% of these die
within 10 years
57,000
death/year in
worldwide
Immunity 40, January 16, 2014

101. Hepatitis virales
Resumen
HAV HBV HCV HDV HEV
Vaccine yes
(inactivated
or live
attenuated);
vaccination
prevents
infection for
more than
25 years
yes (recombinant
HBsAg); vaccination
of neonates
prevents persistent
infection
no (not available) vaccine against HBV
protects against
HDV infection
yes (approved in
China)
Treatment
of
persistent
infection
not
applicable
IFN-a-based
therapy achieves
seroconversion in a
minority of
patients;
nucleos(t)ide
analogs suppress
but do not
eradication of HBV
pegylated IFN-a,
ribavirin, direct
acting antivirals;
HCV clearance in
45%-80% of
individuals
depending on HCV
genotype
high doses of IFN-a-
based therapy
effective in only
about 20% of
patients; HDV
relapses in most
cases after
cessation of
treatment
not applicable
Immunity 40, January 16, 2014

102. Lecturas Sugeridas
• Lawrence S Friedman; Emmet B Keeffe. Handbook of
liver disease [3rd ed]; ScienceDirect. 2012.