La terapia con anticoagulantes orales es uno de los tratamientos más extendidos en nuestro medio para la prevención de los fenómenos tromboembólicos. En la práctica habitual, tanto del centro de salud como de la urgencia, veremos a múltiples pacientes con este tipo de fármaco por lo que consideramos de interés la revisión de los principales tipos de tratamiento anticoagulante oral. Los mecanismos de hemostasia son numerosos y complejos, estos fármacos actúan a diferentes niveles para interrumpir la formación de trombos de fibrina. Existen dos tipos de anticoagulantes orales: los antagonistas de la vitamina K y los anticoagulantes de acción directa, en los que nos centraremos en esta sesión. Existen numerosas indicaciones, siendo la principal la fibrilación auricular no valvular, y contraindicaciones para estos tratamientos, así como características particulares en cuanto a su inicio e interrupción en caso de procedimientos invasivos con riesgo de sangrado. Por último revisaremos los métodos de actuación en caso de hemorragias en pacientes que toman estos fármacos así como sus antídotos.

1. 1
MANEJO DE
ANTICOAGULANTES
ORALES DE ACCIÓN
DIRECTA EN
ATENCIÓN PRIMARIA
Reina Melissa Cruz Bonilla
Luisa Hernández Santos
14 de Julio 2022

2. 2
Índice
1. Resumen
2. Introducción
3. Tipos de anticoagulantes orales
4. Anticoagulantes con acción antagonistas de la Vitamina K
5. Anticoagulantes de Acción Directa (ACOD)
6. Indicaciones de ACOD
7. Como se usan
8. Manejo de las hemorragias y agentes de reversión
9. Bibliografía

3. 3
Resumen
La terapia con anticoagulantes orales es uno de los tratamientos más extendidos en nuestro
medio para la prevención de los fenómenos tromboembólicos. En la práctica habitual, tanto del
centro de salud como de la urgencia, veremos a múltiples pacientes con este tipo de fármaco
por lo que consideramos de interés la revisión de los principales tipos de tratamiento
anticoagulante oral. Los mecanismos de hemostasia son numerosos y complejos, estos fármacos
actúan a diferentes niveles para interrumpir la formación de trombos de fibrina. Existen dos
tipos de anticoagulantes orales: los antagonistas de la vitamina K y los anticoagulantes de acción
directa, en los que nos centraremos en esta sesión. Existen numerosas indicaciones, siendo la
principal la fibrilación auricular no valvular, y contraindicaciones para estos tratamientos, así
como características particulares en cuanto a su inicio e interrupción en caso de procedimientos
invasivos con riesgo de sangrado. Por último, revisaremos los métodos de actuación en caso de
hemorragias en pacientes que toman estos fármacos, así como sus antídotos.
Introducción
Clásicamente el control del tratamiento anticoagulante oral (TAO) ha sido una tarea del médico
especialista en Hematología y Hemoterapia, por la formación específica que estos profesionales
reciben durante su formación. En los últimos años y debido al incremento experimentado en el
número de pacientes se han buscado alternativas que permitan el control del TAO sin perder
calidad clínica ni analítica. La experiencia en el trato con el paciente y el conocimiento del resto

4. 4
de sus patologías y medicación concomitante, hace que la colaboración del médico de Atención
Primaria en este tipo de asistencia sea oportuna y conveniente.(1)
Fisiología de la coagulación
La hemostasia es el proceso del organismo que conduce a la formación de un trombo
hemostásico. Clásicamente se puede dividir en 3 fases:
1. Fase vascular: cuando el endotelio vascular es dañado, responde con una
vasoconstricción local inducida por la serotonina liberada por las plaquetas.
2. Fase plaquetaria: La exposición de las fibras de colágeno del subendotelio, atrae las
plaquetas circulantes que se adhieren al colágeno y experimentan cambios metabólicos
que promueven la continuidad de la hemostasia.
3. Coagulación plasmática: A través de complejas reacciones las plaquetas se agregan para
formar el trombo, este tapón primario ha de ser estabilizado por el depósito de fibrina,
producto final de la cascada de coagulación. En esta fase, según el tipo de lesión que se
produzca se puede activar 1) La vía intrínseca o 2) la vía extrínseca de la coagulación.
Ambas se unirán en la vía común para formar el coagulo de fibrina.
En condiciones normales, el endotelio funciona como una superficie inerte para los factores
hemostáticos que circulan por el interior del vaso. Cualquier alteración del endotelio puede
conducir a la activación de la coagulación y de sus sistemas reguladores. (1)
Las proteínas inhibidoras de la coagulación tratan de mantener un equilibrio estable, cuyo
producto final es la fluidez sanguínea y el mantenimiento de la circulación. Proteínas inhibidoras
de la coagulación:
1) Inhibidor del factor tisular (FTPI).
2) Trombomodulina (TRM)  modula la acción de la TB  activa la proteína C (PC) +
proteína S (PS)
3) Antiproteasas.

5. 5
En condiciones normales, existe una autorregulación de todos estos componentes y algunos otros
más específicos y esto es a lo que denominamos hemostasia. Cuando, por razones que no
conocemos completamente, desaparece este autocontrol, la concentración de trombina escapa a
los medios de regulación y genera trombos patológicos, a esta situación la conocemos como
trombosis o estados trombolíticos.(1)
Tipos de anticoagulantes orales
Existen 2 tipos principales de anticoagulantes orales
1) Antagonistas de la vitamina K (aVK): Warfarina y Acenocumarol
2) Anticoagulantes orales de acción directa (ACOD):
a. Inhibidores de trombina: Dabigatrán
b. Inhibidores del factor X: Apixabán, Edoxabán, Rivaroxabán, Betrixabán (no
comercializado en España).

6. 6
Estas son sus principales diferencias:
(2)
Anticoagulantes antagonistas de la
vitamina K
Tienen un mecanismo de acción que impide que la vitamina K realice su función de cofactor
necesario para la activación de algunos factores de la coagulación (II, VII, IX y X), por lo que
estos factores disminuyen su función en la coagulación sanguínea.(3)
Los aVK más utilizados son la warfarina y el acenocumarol, este último el más usado en España
y con una semivida algo más corta. Se caracterizan por precisar controles analíticos frecuentes,
ya que la dosis diaria es muy variable en cada individuo (a priori desconocemos la dosis que se
precisará), hay escasa separación entre dosis insuficiente y excesiva (pequeños cambios en la
dosis semanal alteran los niveles de anticoagulación), existen interferencias muy frecuentes con
otros fármacos, productos de herbolario y por cambios en la dieta.(3)
Para el control de la actividad de los anticoagulantes orales antagonistas de la vitamina K, se
utiliza el INRISI. Normalmente se presenta como la razón entre el TP del paciente y el de control
del laboratorio calculado para cada laboratorio (media de TP para la población de referencia sin
TAO). la Organización Mundial de la Salud (OMS), en 1983, desarrolló un método de referencia
Tabla 1. Principales diferencias farmacológicas entre los antagonistas de la
vitamina K y los nuevos anticoagulantes orales.
Warfarina ACODs
Comienzo Lento Rápido
Dosis Variable Fija
Efecto de los alimentos Sí No
Interacción con otros
fármacos
Muchas Pocas
Monitorización Sí No
Vida media Larga Corta
Antídoto Sí Sí

7. 7
internacional (ISI) para disminuir la variabilidad que representa usar distintos orígenes de la
tromboplastina. (1)
Indicaciones y contraindicaciones de tratamiento con
TAO aVK
El tratamiento anticoagulante tiene un fin preventivo, por lo que hay que valorar individualmente
beneficios y riesgos. (3)
Por un lado, debemos valorar la indicación específica de aVK:
Indicaciones de aVK según riesgo trombótico.
Alto riesgo Moderado riesgo Bajo riesgo
Valvulopatías y
prótesis valvulares
 Cualquier prótesis mitral.
 Prótesis aórtica de bola (caja).
 Prótesis aórtica de disco
pivotante.
 Embolismo (AVC o AIT)
reciente (<6 meses).
Prótesis aórtica de doble hemidisco
asociada a cualquiera de las siguientes:
 Fibrilación auricular.
 Embolismo (AVC o AIT)
reciente <6 meses.
 HTA.
 Edad >75 años.
 Diabetes.
 Insuficiencia cardiaca
congestiva.
 Prótesis
aórtica bivalva
sin FA ni otros
factores de
riesgo para
AVC.
Fibrilación
auricular
 Valvulopatía mitral.
 ACV reciente (<3 meses).
 ACV con INR en rango.
 CHA2DS2VASc 7-8.
 CHA2DS2VASc 5-6.
 Ictus previo hace >3 meses.
 CHA2DS2VASc
1-4 sin
antecedente de
ictus.
ETV  Trombosis severa o en los 3
meses anteriores.
 Trombosis los 3-12 meses
previos.
 Antecedente
de TEV único
de más de 12

8. 8
 Trombofilias graves:
o Déficit de
proteína C o S.
o Déficit de
antitrombina III.
o Síndrome
antifosfolípido.
o Múltiples
trombofilias.
 Cáncer activo en los últimos 6
meses.
 Trombofilia menos grave:
o Factor V de
Leiden.
o Mutación del gen
de la protrombina
20210A.
 TEV recurrente.
meses sin otros
factores de
riesgo.
En el caso de la fibrilación auricular, se utiliza la escala CHA2DS2VASc para establecer el riesgo
trombótico: (3)
Por otro lado, hay que valorar el riesgo hemorrágico, para lo que se suele utilizar la escala HAS
BLED validada para estos tratamientos. Existen otras escalas (ABC, HEMORR2HAGES, ATRIA),
que incluyen además factores como anemia, trombopenia, enfermedad maligna y factores
genéticos y biomarcadores. Sin embargo, esta escala solo es orientativa, no se debe tomar la

9. 9
decisión de no anticoagular solamente teniendo en cuenta el riesgo de sangrado, sobre todo si
el riesgo trombótico es alto. (3)
Existen algunas contraindicaciones absolutas que se deberán corregir, si es posible, antes de
iniciar el tratamiento.
Contraindicaciones al tratamiento con aVK.
Absolutas Relativas
 Hemorragia severa activa.
 Alergia, hipersensibilidad al
fármaco o a otro componente de
la formulación.
 Gestación.
 Ulcus péptico activo.
 Tumor intracraneal, hemorragia cerebral previa,
aneurisma intracerebral.
 Falta de cumplimiento, cooperación o supervisión
(demencia, alcoholismo, trastornos psiquiátricos
graves, minusvalía psíquica).
 Coagulopatías hereditarias/adquiridas,
trombocitopenias y otras discrasias sanguíneas.
 Hepatopatía severa.
 Insuficiencia renal severa.
 Hemorragias gastrointestinales, urogenitales,
respiratorias.
 Traumatismo craneoencefálico reciente.
 HTA grave no controlada.
Anticoagulantes de Acción Directa (ACOD)
Desde 2008 se dispone de unos nuevos fármacos: los anticoagulantes de acción directa (ACOD),
que son las primeras alternativas a los AVK que se han introducido en la práctica clínica. Estos
fármacos han supuesto múltiples beneficios sobre los AVK como un inicio de acción más rápido,
menos interacciones documentadas de alimentos y medicamentos, administración a dosis fijas
sin necesidad de una monitorización de INR de rutina y una mayor satisfacción del paciente. (2)

10. 10
Comparación de las propiedades farmacológicas de los ACOD.
Dabigatrán Apixabán Betrixabán Edoxabán Rivaroxabán
Blanco Trombina Factor Xa Factor Xa Factor Xa Factor Xa
Profármaco Sí No No No No
Administración c/12 h c/12 h c/24 h c/24 h c/24 h
Semivida 12-14 8-15 19-27 9-14 9-13
Eliminación
renal
>80% 25% 6-13% 50% 33%
Vigilancia No No No No No
Interacciones
Inhibidores e
inductores P-gp
Dual inhibidores e
inductores de
CYP3A4 y P-gp
Inhibidores e
inductores P-gp
Inhibidores e
inductores P-gp
Dual inhibidores e
inductores de CYP3A4
y P-gp
Agentes de
reversión
Idarucizumab Andexanet alfa Andexanet alfa* Andexanet alfa* Andexanet alfa
*Se espera que sea eficaz en base a su mecanismo de acción, aunque no está aprobado para estos agentes.
Indicaciones de los ACOD
Los ACOD han sido aprobados por la AEMPS, EMA y FDA para la prevención del ictus o
embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) y para la
prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o embolismo pulmonar recurrentes. (2)
Se ha aprobado rivaroxabán para la prevención de trombosis en pacientes con cardiopatía
isquémica o arteriopatía periférica.
1. Pacientes con fibrilación auricular no valvular.
Las últimas guías de la Sociedad Europea de Cardiología recomiendan iniciar anticoagulacióncon
ACOD de forma preferente frente a AVK en pacientes con FA candidatos a tratamiento. (2) Esta
recomendación también está recogida en la guía europea de FANV con especial atención a los
pacientes mayores de 75 años, que se benefician en mayor medida de los ACOD antiXa. (2)
Sin embargo, la eficacia puede ser distinta según el fármaco elegido para diferentes tipos de
pacientes. Por ello, la elección de un fármaco concreto en la práctica clínica ha de ser
individualizada, basada en las características de cada paciente.

11. 11
2. Pacientes con tromboembolismo venoso (TEV).
En todos los casos se ha demostrado al menos la misma eficacia que la warfarina y un perfil de
seguridad mejor. Si bien todos ellos han demostrado su utilidad en el tratamiento, existen algunas
diferencias de uso. Rivaroxabán y apixabán pueden utilizarse desde el inicio de la enfermedad
con dosis ajustadas, mientras que si se opta por el tratamiento con dabigatrán y edoxabán ha de
iniciarse el tratamiento con heparina durante los primeros 5-10 días. (2)
3. Pacientes con cardiopatía isquémica o arteriopatía
periférica.
Se ha incluido esta indicación para rivaroxabán a dosis de 2,5 mg dos veces al día para la
prevención de trombosis en pacientes con síndrome coronario agudo (después de estabilización
con tratamiento inicial), como complemento de clopidogrel (no prasugrel ni ticagrelor) y en
terapia con aspirina en pacientes que no tienen un alto riesgo de hemorragia y no requieren
anticoagulación terapéutica crónica para otra indicación. (2)
También tiene indicación para la prevención de trombosis en pacientes con cardiopatía isquémica
estable o enfermedad arterial periférica sintomática. (2)
Pero tienen mucho riesgo de hemorragia grave, por lo que hay que individualizar el riesgo
hemorrágico y trombótico de cada paciente.
¿Cómo se usan?
La primera cuestión es determinar si uno de los ACOD es el fármaco más adecuado para el
paciente. En España su prescripción requiere informe médico y homologación de recetas previa
a su dispensación y financiación. Están aprobadas las indicaciones anteriormente recogidas, pero
su financiación solo se contempla en pacientes con FANV y está sujeta a los criterios establecidos
por la AEMPS que se recogen a continuación (AEMPS, 2016):
Si el paciente está en tratamiento con AVK los motivos reconocidos de cambio a ACOD incluyen:
 Presencia de un episodio tromboembólico o hemorrágico (no gastrointestinal) grave pese
a un buen control del INR.
 Imposibilidad de mantener el INR en rango (entre 2 y 3) pese a un buen cumplimiento.
 Acceso imposible, o muy complejo, a los controles convencionales.
Una situación distinta es que el paciente no esté usando AVK. En esta segunda hipótesis los
motivos de preferir un ACOD a los AVK serían:
 Hipersensibilidad conocida o contraindicaciones específicas de AVK.
 Antecedentes de hemorragia intracraneal.

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 Presencia de un ictus isquémico con criterios clínicos y de neuroimagen de alto riesgo
de hemorragia intracraneal.
Si se decide usar ACOD, antes de comenzar el tratamiento se debe evaluar si existen
contraindicaciones. Ninguno de los cuatro ACOD disponibles en la actualidad están indicados en
el caso de que el paciente sea portador de una prótesis valvular ni tampoco si la paciente está
embarazada o en periodo de lactancia. (2)
Antes de iniciar el tratamiento es indispensable evaluar las funciones hepática y renal. En el caso
de rivaroxabán, apixabán y edoxabán, se aconseja evitarlos cuando se aprecie un deterioro
moderado o severo de la función hepática (Child-Pugh B o C) o exista coagulopatía. En el caso
de la función renal, el valor del aclaramiento de creatina determina si es posible usarlos y las
dosis más adecuadas en cada caso.

13. 13
Inicio del tratamiento
En el caso de que el paciente no estuviera usando ningún anticoagulante, simplemente se iniciará
a la dosis estándar de cada fármaco, realizando previamente una analítica con coagulación. (2)
En el caso de que el paciente estuviese usando tratamiento AVK es preciso suspenderlo y realizar
una determinación del INR. Si se pretende iniciar rivaroxabán y el valor de INR es inferior a 2
se puede iniciar el tratamiento el mismo día o al día siguiente si dicho valor está entre 2 y 3.
Por el contrario, si el INR es superior a 3 será preciso repetir esta determinación a las 48-72
horas y actuar cuando su valor sea inferior a esa cifra. En el caso de desear iniciar cualquiera de
los otros ACOD, se suspenderá el AVK y se realizará la determinación de INR 24 horas más
Principales consideraciones a tener en cuenta para el uso clínico de los nuevos anticoagulantes orales.
Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán Edoxabán
Pauta
150 mg/12 h o 110 mg/12
h
20 mg/24 h o 15 mg/24 h 5 mg/12 h o 2,5 mg/12 h
60 mg/24 h o 30 mg/24
h
Administració
n
Con o sin alimentos Con alimentos Con o sin alimentos Con o sin alimentos
Interacción
con fármacos
Contraindicado su uso
con:
 Ketoconazol
sistémico.
 Ciclosporina.
 Itraconazol.
 Tacrolimus.
 Dronedarona.
Evitar inductores P-gp:
 Rifampicina,
hipérico,
carbamazepin
a y fenitoína.
Monitorización si uso
con amiodarona,
quinidina,
claritromicina.
Evitar inhibidores
CYP3A4 y P-gp:
 Antifúngicos
azólicos.
 Inhibidores de
la proteasa
VIH
(ritonavir).
Evitar dronedarona
(limitada información
clínica).
Evitar inductores
CYP3A4 y P-gp:
 Rifampicina,
hipérico,
carbamazepin
a, fenitoína y
fenobarbital.
Evitar inhibidores
CYP3A4 y P-gp:
 Antifúngicos
azólicos.
 Inhibidores de
la proteasa
VIH
(ritonavir).
Evitar inductores
CYP3A4 y P-gp:
 Rifampicina,
hipérico,
carbamazepin
a, fenitoína y
fenobarbital.
Precaución inductores P-
gp:
 Rifampicina,
hipérico,
carbamazepin
a, fenitoína y
fenobarbital.
No hay estudios con
inhibidores proteasa VIH.
No ajuste de dosis con
amiodarona, quinidina y
verapamilo.
Insuficiencia
hepática evitar
Child B o C Child B o C Child C Child C

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tarde. Si el valor es inferior a 2 se iniciará el tratamiento, y si es superior se repetirá el estudio
a las 24 horas. (2)
Interrupción del tratamiento
En muchas ocasiones es preciso interrumpir temporalmente este tratamiento; por ejemplo, ante
la necesidad de un procedimiento invasivo programado o una intervención quirúrgica. (2)
En la actualidad existen aplicaciones para dispositivos móviles que nos ayudan, según las
características del paciente, a decidir por cuanto tiempo se debe interrumpir el tratamiento con
TAO. Un ejemplo es: QxApp.
Manejo de los ACODs en pacientes que requieren un procedimiento invasivo.
Riesgo quirúrgico
Función
renal
Días de suspensión del
tratamiento
Dabigatrán
Bajo
≥80 ml/min 1 día
50-79
ml/min
2 días
<50 ml/min 3 días
Medio-bajo
≥80 ml/min 2 días
50-79
ml/min
3 días

15. 15
<50 ml/min 4 días
Rivaroxabán
Apixabán
Edoxabán
Bajo
≥30 ml/min 1 día
15-30 ml/min 2 días
Medio-bajo
≥30 ml/min 2 días
15-30 ml/min 3 días
Reintroducir
anticoagulación
Riesgo hemorrágico bajo-
moderado
24 h después de la cirugía
Riesgo hemorrágico alto 48-72 h después de la cirugía
Manejo de las hemorragias y agentes de
reversión
Cuando su uso es adecuado, los ACOD tienen un riesgo de sangrado similar, o incluso inferior,
a la warfarina. Además, su vida media es más corta. En el caso de un sangrado menor, como
epistaxis, debe ser suficiente el uso de medidas locales. Cuando el sangrado tenga una mayor
entidad será necesaria la retirada del fármaco, monitorización clínica, trasfusión de sangre cuando
sea preciso y tratamiento directo de la etiología. (2)
En caso de ser precisa una cirugía se recomienda esperar 12-24 horas desde la toma de la última
dosis, siempre que sea posible. En caso contrario, hay que valorar el uso de agentes de reversión
en función del tipo de cirugía que vaya a realizarse, el tiempo transcurrido desde la toma del
fármaco y la función renal del paciente. Como norma general, en estos pacientes se debe evitar
la anestesia neuroaxial. (2)
En situación de emergencia se podrían usar los agentes procoagulantes (agentes de reversión
inespecíficos). Se trata de preparados que aportan factores y otras sustancias de la cascada de la
coagulación y contribuyen a la génesis de trombina y, por lo tanto, a una hemostasia eficaz, pero
no antagonizan los efectos del anticoagulante. El concentrado de complejo protrombínico es el
hemostático de elección. Otros como el plasma fresco congelado constituyen un agente
hemostático de segunda elección.(2)

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Los agentes de reversión específicos son sustancias que antagonizan el efecto del anticoagulante.
Actualmente existen dos:
 Idarucizumab: antagoniza total y específicamente la actividad anticoagulante del
dabigatrán en cuestión de minutos. Se administra en forma de infusión intravenosa
rápida (2 viales de 2,5 g consecutivos separados 15 minutos).
 Andexanet alfa: forma recombinante del factor Xa humano que se une con alta afinidad
a rivaroxabán o apixabán. Aún no ha recibido la aprobación de la FDA para su uso en
pacientes con edoxabán. Se administra de forma endovenosa (bolo intravenoso de 400-
800 mg en 15-30 minutos, seguido de perfusión de 480-960 mg en 2 horas)
Bibliografía
1. Anexo II Manual Formacion Profesionales AP.pdf.
2. Cuker A, Burnett A, Triller D, Crowther M, Ansell J, Van Cott EM, et al. Reversal of direct
oral anticoagulants: Guidance from the Anticoagulation Forum. Am J Hematol. junio de
2019;94(6):697-709.
3. Keeling D, Baglin T, Tait C, Watson H, Perry D, Baglin C, et al. Guidelines on oral
anticoagulation with warfarin - fourth edition: Guideline. Br J Haematol. agosto de
2011;154(3):311-24.