Epidemiologia 6: Evaluación de Pruebas Diagnósticas: Cualidades del Test, Par...
Antihipertensivos 2010
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Antihipertensivos
2010
Licenciado Universidad de Chile
Docente Universidad Santo Tomás
Diplomado Salud Familiar de la UFRO
Diplomado en Docencia Universitaria de la UST
Diplomado Investigación Clínica y MBE U. de Chile
Diplomado Geriatría y Gerontología de la PUC
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2. CONTENIDO
Definiciones
Fisiopatología HTA
Antihipertensivos
Mecanismos de acción
Diuréticos
Bloqueantes b-adrenérgicos
Inhibidores de la actividad angiotensínica
Antagonistas del calcio
Bloqueantes a-adrenérgicos
Hipotensores de acción central
Vasodilatadores periférico
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3. ¿QUÉ ES LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL (HTA)?
Definición: La hipertensión arterial corresponde a la elevación persistente de
la presión arterial sobre límites normales, que por convención se ha definido
en PAS 140 mm Hg y PAD 90 mm Hg.
La PA tiene una relación muy estrecha, continua y graduada con el desarrollo
de ECV, infarto agudo del miocardio (IAM), insuficiencia renal, enfermedad
arterial periférica y todas las causas de muerte cardiovascular.
MINISTERIO DE SALUD. Guía Clínica HIPERTENSIÒN ARTERIAL PRIMARIA O ESENCIAL EN PERSONAS DE 15 AÑOS Y MÀS. (pp. 12) Santiago:
Minsal, 2009.
http://www.redsalud.gov.cl/portal/url/item/7220fdc4341c44a9e04001011f0113b9.pdf
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4. ANTECEDENTES
La importancia de la Hipertensión Arterial como problema de salud
pública radica en su rol causal de morbimortalidad cardiovascular.
Es el de mayor importancia para la enfermedad coronaria y el de
mayor peso para la enfermedad cerebro vascular.
Se estima que aproximadamente un 50% de la población hipertensa
no conoce su condición, por lo tanto, no se controla la enfermedad.
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5. ANTECEDENTES
La población hipertensa tiene una mayor morbilidad y aumenta su
riesgo relativo de presentar:
Insuficiencia renal crónica con frecuencia 1,7
veces mayor que en población normotensa.
Insuficiencia cardiaca congestiva con
frecuencia 2-4 veces mayor que en población
normotensa.
Cardiopatía coronaria significativa con frecuencia
5 veces mayor que en población normotensa.
Accidente Vascular Encefálico con frecuencia
10 veces mayor que en población normotensa
(Evidencia Nivel I )(Lindholm LH, Agenäs I, Carlberg B, Dahlgren H, de Faire U, & et al2004)
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6. ANTECEDENTES
La hipertensión arterial representa el 9.4% de las consultas
realizadas en el nivel primario de atención de salud.
Un tratamiento efectivo de la HTA produce una significativa
disminución de la morbilidad y mortalidad de los pacientes.
La terapia antihipertensiva se ha asociado con descensos de 35% a
40% promedio de AVE; 20% a 25% de IAM y más del 50% de
Insuficiencia Cardíaca
(Neal B, MacMahon S, & Chapman N 2000).
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7. MAGNITUD DEL PROBLEMA
Estudios realizados en Chile por Berríos X, (1986) y Fasce E, (1991) muestran una
prevalencia de 18 - 19% en población general, lo que equivale aproximadamente a 1 de
cada 6 adultos.
La prevalencia estimada por grupos de edad , por (MINSAL , 1995), se observan en la
siguiente tabla:
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8. MAGNITUD DEL PROBLEMA
MINISTERIO DE SALUD. Guía Clínica HIPERTENSIÒN ARTERIAL PRIMARIA O ESENCIAL EN PERSONAS DE 15 AÑOS Y MÀS. (pp. 12) Santiago:
Minsal, 2009.
http://www.redsalud.gov.cl/portal/url/item/7220fdc4341c44a9e04001011f0113b9.pdf
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9. CLASIFICACIÓN
MINISTERIO DE SALUD. Guía Clínica HIPERTENSIÒN ARTERIAL PRIMARIA O ESENCIAL EN PERSONAS DE 15 AÑOS Y MÀS. (pp. 18) Santiago:
Minsal, 2009.
http://www.redsalud.gov.cl/portal/url/item/7220fdc4341c44a9e04001011f0113b9.pdf
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10. MAGNITUD DEL PROBLEMA
¿Causa?
Hipertensión esencial o Hipertensión secundaria
primaria 5%
95% Causas:
• Causa aún • Renal
desconocida • Endocrina
• otras
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11. Hipertensión arterial
¿Todos los pacientes necesitan
tratarse la hipertensión arterial?
Si
¿Para qué?
Evitar la muerte prematura por ECV
Prevenir las complicaciones
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14. Hipertensión arterial
Fisiopatología
Farmacología Mary J. Mycek, Richard A. Harvey, Pamela C. Champe, Edit. Mc Graw Hill ,Segunda Edic. 2004
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15. ANTIHIPERTENSIVOS
FÁRMACOS BLOQUEANTES b- INHIBIDORES DE LA
DIURÉTICOS ANTAGONISTAS BLOQUEANTES
ADRENÉRGICOS ACTIVIDAD
ANGIOTENSÍNICA DEL CALCIO a-ADRENÉRGICOS
TIAZIDAS Y DIURÉTICOS AHORRADORES INHIBIDORES DE LA
ANTAGONISTAS DE
ANÁLOGOS DEL ASA DE POTASIO ENZIMA INHIBIDORES DE LA
LOS RECEPTORES DE
CONVERTIDORA DE RENINA
LA ANGIOTENSINA II
ANGIOTENSINA
HIPOTENSORES DE ACCIÓN VASODILATADORES
CENTRAL PERIFÉRICO
AGONISTAS INHIBIDORES
CLONIDINA METILDOPA RESERPINA HIDRALAZINA NITROPRUSIATO MINOXIDIL
IMIDAZOLÍNICOS ADRENÉRGICOS
16. Mecanismos de acción Antihipertensivos
Bloqueantes
ganglionares
Resistencia Gasto
periférica Cardíaco
Presión arterial
Farmacología / H. P. Rang…5ta Edic 2004
17. ANTIHIPERTENSIVOS
I. FÁRMACOS DIURÉTICOS
• TIAZIDAS Y ANÁLOGOS
• DIURÉTICOS DEL ASA
• AHORRADORES DE POTASIO
II. BLOQUEANTES b-ADRENÉRGICOS
III. INHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD ANGIOTENSÍNICA
• INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA
• ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA ANGIOTENSINA II
• INHIBIDORES DE LA RENINA
IV. ANTAGONISTAS DEL CALCIO
V. BLOQUEANTES a-ADRENÉRGICOS
VI. HIPOTENSORES DE ACCIÓN CENTRAL
• CLONIDINA
• METILDOPA
• AGONISTAS IMIDAZOLÍNICOS
• RESERPINA
VII. VASODILATADORES PERIFÉRICO
• HIDRALAZINA
• NITROPRUSIATO
• MINOXIDIL
• INHIBIDORES ADRENÉRGICOS
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18. Mecanismos de acción Antihipertensivos
Bloqueantes
ganglionares
Resistencia Gasto
periférica Cardíaco
Presión arterial
Farmacología / H. P. Rang…5ta Edic 2004
19. Antihipertensivos
Diuréticos Clasificación
Diuréticos
Consideraciones:
Tiacídicos • Actualmente los más utilizados en U.S.A.
• Eficacia comparable a demás anti-HTA
de Asa
• Ideales para inicio terapia farmacológica
Ahorradores de
K+
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20. Antihipertensivos
Diuréticos Tiazídicos
Diuréticos
Agentes: Reales tiacidas; indapamida,
Tiacídicos
clortalidona
de Asa
Efectos a corto y largo plazo según
Ahorradores
de K+
mecanismo
Considerados más eficaces que demás
diuréticos
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21. Antihipertensivos
Diuréticos Tiacídicos Mecanismo de acción
Disminuyen la reabsorción de Cloruro de
Sodio en el túbulo contorneado distal.
Aumentan la excreción de Na, Cl, H2O, K.
Aumentan la reabsorción de Ca++.
Aumentan la excreción de Mg.
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22. Antihipertensivos
Diuréticos Tiazídicos
Diuréticos Mecanismo de Acción
Tiacídicos
de Asa
Ahorradores
de K+
Farmacología Mary J. Mycek, Richard A. Harvey, Pamela C. Champe, Edit. Mc Graw Hill ,Segunda Edic. 2004
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23. Antihipertensivos
Diuréticos Tiazídicos
Diuréticos Hidroclorotiazida
Tiacídicos
Medicamentos de 1ra línea en el Tto. de la HTA (desde hace mas de 35 años)
de Asa
Reducen la PA
Ahorradores
de K+
Reducen la morbimortalidad cardiovascular
Potencian la acción de otros hipotensores.
Disminuyen la retención de Na y agua que producen algunos vasodilatadores
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24. Antihipertensivos
Diuréticos Tiazídicos
Diuréticos
Tiacídicos
Indicaciones
de Asa
Ahorradores
de K+ Disminuye
Hipertensión Insuficiencia
efectividad en
arterial Cardiaca
IRC... no usar
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25. Antihipertensivos
Diuréticos Tiazídicos
Diuréticos Reacciones adversas
Tiacídicos
de Asa
Precaución a dosis altas (mayores de 25 mg), muerte repentina
Ahorradores
de K+ Más comunes: impotencia sexual e hiperuricemia
Hipokalemia si no se combina con Ahorrador de K+: arritmias!
Elevación de valores de LDL, TG, colesterol con HDL
resistencia a la insulina
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27. Antihipertensivos
Diuréticos de ASA
Diuréticos Furosemida
Tiacídicos Acción potente, brusca y corta lo que provoca gran
respuesta reguladora (limita su uso en la HTA)
de Asa
Ahorradores Actúan inhibiendo el transporte de sodio a nivel del asa de
de K+
Henle
Indicaciones:
• HTA con IRC
• Insuficiencia Cardiaca Congestiva
• Síndrome nefrótico
• Contraindicaciones de las tiazidas
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28. Antihipertensivos
Diuréticos de ASA
Diuréticos Contraindicaciones
Tiacídicos
de Asa
Hipersensibilidad al fármaco o a las sulfonamidas
Ahorradores
de K+
Anuria
Deshidratación
Coma hepático
Trastornos electrolíticos severos
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29. Antihipertensivos
Diuréticos de ASA
Diuréticos
Reacciones adversas
Tiacídicos
de Asa
Ototoxicidad
Ahorradores
Agranulocitosis
de K+
Hipovolemia, deshidratación
Molestias gástricas, diarreas
Dermatitis, Fotosensibilidad
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30. Antihipertensivos
Diuréticos ahorradores de potasio
Diuréticos
Se asocian a las tiazidas
Tiacídicos
Útiles en el hiperaldosteronismo
de Asa
Ahorradores Contraindicados en la IRC, hiperpotasemia e hiporeninemia
de K+
No se deben asociar a los IECA
Inhibe la fibrosis miocárdica en la HVI
Preferidos en la Diabetes Mellitus y en la Gota
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31. Antihipertensivos
Diuréticos ahorradores de potasio
Diuréticos Contraindicaciones
Tiacídicos
Hiperpotasemia
de Asa
IRA
Ahorradores
de K+ IRC
Anuria
Nefropatia diabética
Hipersensibilidad al fármaco
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34. ANTIHIPERTENSIVOS
I. FÁRMACOS DIURÉTICOS
• TIAZIDAS Y ANÁLOGOS
• DIURÉTICOS DEL ASA
• AHORRADORES DE POTASIO
II. BLOQUEANTES b-ADRENÉRGICOS
III. INHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD ANGIOTENSÍNICA
• INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA
• ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA ANGIOTENSINA II
• INHIBIDORES DE LA RENINA
IV. ANTAGONISTAS DEL CALCIO
V. BLOQUEANTES a-ADRENÉRGICOS
VI. HIPOTENSORES DE ACCIÓN CENTRAL
• CLONIDINA
• METILDOPA
• AGONISTAS IMIDAZOLÍNICOS
• RESERPINA
VII. VASODILATADORES PERIFÉRICO
• HIDRALAZINA
• NITROPRUSIATO
• MINOXIDIL
• INHIBIDORES ADRENÉRGICOS
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35. Mecanismos de acción Antihipertensivos
Bloqueantes
ganglionares
Resistencia Gasto
periférica Cardíaco
Presión arterial
Farmacología / H. P. Rang…5ta Edic 2004
36. Antihipertensivos
B-Bloqueadores- Mecanismo de acción
Farmacología Mary J. Mycek, Richard A. Harvey, Pamela C. Champe, Edit. Mc Graw Hill ,Segunda Edic. 2004
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37. Antihipertensivos
B-Bloqueadores
Fármacos
bloqueadores de
los B1-
adrenoceptores
Utilidad • Enfermedad isquémica
terapéutica en un coronaria
amplio número
de enfermedades • Hipertensión arterial
cardiovasculares • Insuficiencia cardiaca crónica
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38. Antihipertensivos
B-Bloqueadores
Grupo de medicamentos sobre el cual existe una amplia experiencia clínica,
habiéndose consolidado como una de las opciones de entrada para el
tratamiento antihipertensor.
Los B-bloqueantes disminuyen la fuerza contráctil del miocardio, así como la
frecuencia cardíaca, por lo que inicialmente reducen el gasto cardíaco.
Ello pone en marcha un reflejo, mediante barorreceptores, que tiende a
incrementar las resistencias vasculares periféricas, a pesar de lo cual la tensión
arterial desciende.
Cuando la administración se mantiene durante períodos prolongados, persiste la
acción hipotensora y bradicardizante.
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41. ANTIHIPERTENSIVOS
I. FÁRMACOS DIURÉTICOS
• TIAZIDAS Y ANÁLOGOS
• DIURÉTICOS DEL ASA
• AHORRADORES DE POTASIO
II. BLOQUEANTES b-ADRENÉRGICOS
III. INHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD ANGIOTENSÍNICA
• INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA
• ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA ANGIOTENSINA II
• INHIBIDORES DE LA RENINA
IV. ANTAGONISTAS DEL CALCIO
V. BLOQUEANTES a-ADRENÉRGICOS
VI. HIPOTENSORES DE ACCIÓN CENTRAL
• CLONIDINA
• METILDOPA
• AGONISTAS IMIDAZOLÍNICOS
• RESERPINA
VII. VASODILATADORES PERIFÉRICO
• HIDRALAZINA
• NITROPRUSIATO
• MINOXIDIL
• INHIBIDORES ADRENÉRGICOS
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42. Mecanismos de acción Antihipertensivos
Bloqueantes
ganglionares
Resistencia Gasto
periférica Cardíaco
Presión arterial
Farmacología / H. P. Rang…5ta Edic 2004
44. Inhibidores de la actividad angiotensínica
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
Enalapril, captoril, lisinopril, ramipril,
Indicaciones cuando los de primer línea (diuréticos,
betabloqueadores) están contraindicados o no son
eficaces
Usos terapéuticos
• Hipertensión arterial
• Insuficiencia Cardiaca
• Post IAM (iniciar antes 24 horas)
Efectos adversos
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45. Inhibidores de la actividad angiotensínica
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
Enalapril, captoril, lisinopril, ramipril,
• Tos
• Angioedema
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46. Inhibidores de la actividad angiotensínica
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
Farmacología Mary J. Mycek, Richard A. Harvey, Pamela C. Champe, Edit. Mc Graw Hill ,Segunda Edic. 2004
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47. Inhibidores de la actividad angiotensínica
Antagonistas Receptores AT-1
Losartan, Valsartán, Candesartán, Irbesartán
Mecanismo de acción:
• antagonizar receptor de Ang-II
• Ningún efecto en bradicininas efectividad como anti-HTA
Efectividad comparable con demás anti-HTA
Precio
No han demostrado grandes ventajas sobre I-ECA
Nefroprotección es su objetivo mayor actualmente
INHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD ANGIOTENSÍNICA
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48. Mecanismos de acción Antihipertensivos
Bloqueantes
ganglionares
Resistencia Gasto
periférica Cardíaco
Presión arterial
Farmacología / H. P. Rang…5ta Edic 2004
52. Mecanismos de acción Antihipertensivos
Bloqueantes
ganglionares
Resistencia Gasto
periférica Cardíaco
Presión arterial
Farmacología / H. P. Rang…5ta Edic 2004
53. Antihipertensivos
Acción Central
Segunda o tercera línea, así como en
determinadas situaciones infrecuentes
o en terapia combinada.
Uso clínico en HTA refractarias a otros
tratamientos.
a-METILDOPA
Clonidina
Agonistas Imidazolínicos
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54. Antihipertensivos
Acción Central a-METILDOPA
Agonista receptores α2 se convierten en
metilnorepinefrina a nivel central y RPT PA
No el GC
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55. Antihipertensivos
Acción Central a-METILDOPA
Usos Clínicos
Hipertensión Arterial esencial, preferiblemente asociado a diurético
(pacientes muy selectivos)
Hipertensión Arterial en la Embarazada
Pre-eclampsia
No flujo renal... útil en HTA + IRC
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56. Antihipertensivos
Acción Central
a-METILDOPA RAM
La misma acción a2-adrenérgica provoca efectos centrales no
deseados:
• Sedación
• Somnolencia
• Torpor mental
• Tendencia depresiva.
• Disminución de la libido
• Parkinsonismo,
• Ginecomastia
• Galactorrea.
• Pueden aparecer sequedad de boca, cefaleas y mareos.
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59. ALGORITMO DE TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN
Modificación del estilo de vida
Si no se consiguen los objetivos de presión arterial (<140/90 mmHg ó
<130/80 mmHg en pacientes con diabetes o enfermedad renal crónica)
Elegir inicialmente un fármaco
Sin indicaciones o Con indicaciones o
contraindicaciones contraindicaciones
específicas específicas
Hipertensión grado 1 Hipertensión grado 2 Fármaco (s) para las situaciones
(PAS 140–159 or PAD 90–99 (PAS >160 o PAD >100 mmHg) específicas
mmHg) Combinación de 2 fármacos en la Otros fármacos antihipertensivos
Diuréticos tiazídicos en la mayoría mayoría de las situaciones (diuréticos, IEAC, ARA, BB, CCB)
de los casos. (generalmente diuréticos tiacídicos y
Se puede considerar IECA, ARA, IECA, o ARA, o BB, or CCB)
BB, CCB, o combinación
No se consiguen los objetivos
de presión arterial
Optimizar dosis o añadir fármacos adicionales hasta
conseguir los objetivos de presión arterial.
Considerar la consulta con especialista en
hipertensión.
The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7)
EU-Lic. Rene Castillo Flores www.CapacitacionesOnline.com Innovares Capacitación
60. FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS
MINISTERIO DE SALUD. Guía Clínica HIPERTENSIÒN ARTERIAL PRIMARIA O ESENCIAL EN PERSONAS DE 15 AÑOS Y MÀS. (pp. 60) Santiago: Minsal, 2009.
EU-Lic. Rene Castillo Flores www.CapacitacionesOnline.com Innovares Capacitación
61. FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS
MINISTERIO DE SALUD. Guía Clínica HIPERTENSIÒN ARTERIAL PRIMARIA O ESENCIAL EN PERSONAS DE 15 AÑOS Y MÀS. (pp. 60) Santiago: Minsal, 2009.
EU-Lic. Rene Castillo Flores www.CapacitacionesOnline.com Innovares Capacitación
62. FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS
MINISTERIO DE SALUD. Guía Clínica HIPERTENSIÒN ARTERIAL PRIMARIA O ESENCIAL EN PERSONAS DE 15 AÑOS Y MÀS. (pp. 61) Santiago: Minsal, 2009.
EU-Lic. Rene Castillo Flores www.CapacitacionesOnline.com Innovares Capacitación
63. PATOLOGIAS CONCOMITANTES
Porcentaje de enfermedades concomitantes en pacientes hipertensos
Farmacología Mary J. Mycek, Richard A. Harvey, Pamela C. Champe, Edit. Mc Graw Hill ,Segunda Edic. 2004
EU-Lic. Rene Castillo Flores www.CapacitacionesOnline.com Innovares Capacitación
64. Fármacos comúnmente utilizados en la HTA
Enfermedad
concomitante
Bloqueadores de
Angina de pecho Diuréticos Bloqueador B IECA canales de Ca
Diabetes IECA Bloqueadores de
canales de Ca
Mellitus 1
Bloqueadores de
Hiperlipidemia IECA canales de Ca
Insuficiencia Evitar
Diuréticos IECA verapamilo
cardiaca conges
Bloqueadores de
Infarto previo Diuréticos Bloqueador B IECA canales de Ca
Insuficiencia Bloqueadores de
renal crónica Diuréticos Bloqueador B IECA canales de Ca
Bloqueadores de
EPOC, Asma Diuréticos IECA canales de Ca
Fármaco usado Fármaco alterno
Farmacología Mary J. Mycek, Richard A. Harvey, Pamela C. Champe, Edit. Mc Graw Hill ,Segunda Edic. 2004
65. Crisis Hipertensiva
Es la situación clínica derivada de un alza de la presión
arterial (PA)
Obliga a un manejo eficiente, rápido y vigilado de la presión
arterial, ya sea por los riesgos que implican las cifras
tensionales por si mismas, o por su asociación a una
condición clínica subyacente que se agrava con ascensos
discretos de la presión arterial.
MINISTERIO DE SALUD. Guía Clínica Hipertensión Arterial Primaria o Esencial en personas de 15 años y más. 1st Ed. Santiago: Minsal, 2005.
EU-Lic. Rene Castillo Flores Unidad de Fisiología y Farmacología UST Temuco
66. Crisis Hipertensiva
Emergencia Hipertensiva
Situación clínica en que la PA es de tal magnitud
o, las circunstancias en las que la hipertensión se
presenta son de tales caracteres, que la vida del
paciente o la integridad de órganos vitales están
amenazadas
Obliga a su control inmediato en minutos u horas
Tratamiento en UCI
MINISTERIO DE SALUD. Guía Clínica Hipertensión Arterial Primaria o Esencial en personas de 15 años y más. 1st Ed. Santiago: Minsal, 2005.
EU-Lic. Rene Castillo Flores Unidad de Fisiología y Farmacología UST Temuco
67. Crisis Hipertensiva
Urgencia Hipertensiva
Situación clínica en la que los riesgos de la PA
elevada hacen que deba ser controlada en forma
rápida, en días, no siendo necesario hacerlo en
forma inmediata
Como puede apreciarse, estas definiciones se
basan en diferencias conceptuales sobre el riesgo
que el alza tensional representa para el paciente
en su contexto clínico, y no en cifras tensionales
MINISTERIO DE SALUD. Guía Clínica Hipertensión Arterial Primaria o Esencial en personas de 15 años y más. 1st Ed. Santiago: Minsal, 2005.
EU-Lic. Rene Castillo Flores Unidad de Fisiología y Farmacología UST Temuco
68. Crisis Hipertensiva
MINISTERIO DE SALUD. Guía Clínica Hipertensión Arterial Primaria o Esencial en personas de 15 años y más. 1st Ed. Santiago: Minsal, 2005.
EU-Lic. Rene Castillo Flores Unidad de Fisiología y Farmacología UST Temuco
69. Crisis Hipertensiva
Captopril: 25 mg oral, repetir por vía sublingual según necesidad.
El inicio de acción ocurre en 15-30 min y la duración de su efecto es de 6-8 horas.
Debe emplearse con precaución en caso de depleción de volumen o estenosis
bilateral de arterias renales, al igual que en caso de con creatininemia mayor a 3
mg/dL o kalemia mayor de 5.0 mEq/L.
Su uso está formalmente contraindicado en embarazo.
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70. Crisis Hipertensiva
MINISTERIO DE SALUD. Guía Clínica Hipertensión Arterial Primaria o Esencial en personas de 15 años y más. 1st Ed. Santiago: Minsal, 2005.
EU-Lic. Rene Castillo Flores Unidad de Fisiología y Farmacología UST Temuco