Alzheimer y el nenurotransmisor acetilcolina

1. Alzheimer y Acetilcolina
Mariana Villarreal Calderón
R1 PSIQUIATRÍA

2. ALZHEIMER
• Demencia mas frecuente a nivel mundial 60 –
70%
• Sin tratamiento modificador de la enfermedad se
estima que en 40 años la prevalencia se
cuadruplique.
• Afectando 1 de cada 85 pacientes.
• Daño en las neuronas colinérgicas.

3. SINTOMAS CARACTERISTICOS
• Amnesia
• Afasia
• Apraxia
• Agnosia
• Disfunción ejecutiva

4. HIPOTESIS DE LA CASCADA AMILOIDE
• Proteína precursora de amiloide *APP*
genéticamente alterada.
• Aumento de la formación de Aß.
• Disminución en la eliminación de Aß.

5. Cascada amiloide
Hiperfosforilación de proteína TAU = microtubulos  ovillos
Alteración de quinasas y fosfatasas
Formación de ovillos neurofibrilares
Respuesta inflamatoria, activación de la microglía y astrocitos,
liberación de tóxicos
Formación de placas = agrupaciones de Aß42
PPA anormal genéticamente

13. Degeneración
difusa del
córtex =
síntomas
Disfunción
sináptica por
oligomeros
Aß42
Disfunción y
muerte
neuronal por
las placas
Ovillos
neurofibrilares

14. Alzheimer
• Alzheimer esporádico
Inicio tardío, Más común, relacionado con la
mutación de Apo E en cr 19. = proteína que se
une al amiloide para eliminarlo.
• Alzheimer hereditario
Inicio precoz <65 años, mutación en cr. 21 que
da una APP defectuosa, en cr. 14 presenilina I
patológica y en cr. 1 presenilina II.

16. FASES DE LA ENFERMEDAD
• Fase I: Preclínica, amiloidosis asintomática
• Fase II: Deficiencia cognitiva leve,
predemencia de amiloidosis más algún grado
de neurodegeneración.
• Fase III: Demencia, Alzheimer, amiloidosis con
neurodegeneración y declive cognitivo.

17. FASE I
• Pocas placas de amiloide
• Los biomarcadores de la enfermedad son
detectables.
• Factores de riesgo para progresión:
1. DM2
2. Genotipo Apo E4
3. Enfermedad vascular  embolia cerebral

20. FASE II
• Síntomas característicos en ausencia de
comorbilidad: disminución en la capacidad
para :
1. Recordar nombres
2. Encontrar la palabra correcta
3. Recordar donde estas determinados objetos
4. Falta de concentración
• 6 – 15% progresan a FASE III por año.

22. • Deficiencia en la memoria episódica
– *incapacidad para aprender o retener nueva
información.
– En la fMRI se observa como una disminución de la
actividad del hipocampo.
• Síntoma cognitivo mas común en pacientes
con deterioro cognitivo leve que progresaran a
Fase III.

23. • A y B envejecimiento normal, en Alzheimer el proceso se acelera
y se agrega B.
• La atrofia cortical se asocia al declive cognitivo y a la cantidad de
ovillos neurofirbilares pero no a los depósitos de amiloide.

24. FDG PET

25. FASE III
1. Probable
Diagnostico de demencia de cualquier causa
Criterios diagnósticos de Alzheimer
Declive cognitivo formal o portador de la
mutación genética.
2. Posible
Diagnostico de demencia
Presencia de biomarcadores

27. Criterios clínicos para la demencia por cualquier causa
Cuando síntomas cognitivos o conductuales que:

29. Criterios clínicos básicos para demencia de Alzheimer

33. TRATAMIENTO
Terapia antiamiloide
Inmunización Aß
Inhibidores de la γ secretasa
Inhibidores de la ß secretasa
INHIBIDORES DE LA COLINESTERASA
Antagonistas del receptor NMDA
 Memantina
Tratamiento para los sintomas psiquiatricos y conductuales.

34. ACETILCOLINA
• La acetilcolina es el neurotransmisor del
sistema nervioso autonomo parasimpatico y
de los ganglios simpaticos.
• Efectos de la estimulación del parasimpático:
– Enlentecimiento de la FC
– Broncoconstricción
– Estimulación de la musculatura lisa

35. ACETILCOLINA
• La Acetilcolina en conclusión sus funciones
son
– Contracción muscular
– Aprendizaje
– Memoria

36. ACETILCOLINA
• Las neuronas colinérgicas localizadas en:
– La protuberancia dorsolateral son responsables de
muchas de las características del sueño REM.
– En el prosencéfalo basal están implicadas en la
activación de la corteza cerebral y facilitan el
aprendizaje
– En el septum medial controlan los ritmos
electrofisiológicos del hipocampo y por lo tanto
controlan sus funciones; la formación de la memoria
episódica.

37. ACETILCOLINA
• El papel del hipocampo en la memoria
consiste en consolidar la información, o sea
convertir la memoria a corto plazo en
memoria a largo plazo.

38. ACETILCOLINA
• Síntesis en la neurona colinérgica
• Se forma a partir de los precursores Ac-Coa y
colina a través de la acetilcolintransferasa
(CAT) y se destruye gracias a la acción de las
enzimas acetilcolinesterasa y
butirilcolinesterasa

41. Receptores
• Nicotínicos – *ionotrópicos* dependientes de
canales de iones de tipo excitadores
• Localizados en los ganglios y en la unión
neuromuscular.
– En SNC subtipos
• ∂7 –
– Presinápticos  Facilitan liberación de Ach
– Postsinápticos  Regulación funciones cognitivas en la CPF
• ∂4β2 – regulan liberación de dopamina en núcleo
accumbens.

43. • Muscarinicos – *Metabotrópicos* acoplados a
una proteína G, pueden ser presinápticos y
postsinápticos.’
• Mucho mas esparcidos en el SNC, principales en
musculatura lisa y en las glándulas inervadas por
el PS.
– M1 – Postsinápticos, regulación memoria
– M2 – Presinápticos como autorreceptores y
postsinápticos.
– M3 – Efectos secundarios periféricos de los
anticolinérgicos.

46. VIAS COLINERGICAS

48. INHIBICION DE LA COLINESTERASA
• Donepecilo
• Inhibidor selectivo de la Ache, reversible, de
acción prolongada
• También actua en la periferia sobretodo en el
TGI – ef. Adversos gastrointestinales.

51. • Rivastigmina
• Inhibidor no selectivo pseudoreversible de
acción intermedia.
• También inhibe BuChe en la glía.
• Vía oral – aumento de ef. Adversos GI
• Parche transdermico

55. • Galantamina
• Acción dual conjunta con los receptores
nicotínicos.

58. • Actualmente ningún antipsicótico atípico esta
aprobado por la FDA para tratar los demás
síntomas de la demencia como la agitación y
los síntomas conductuales.
– Risperidona a dosis bajas

59. • Antes de medicar tratar los desencadenantes
de forma conservadora
– Dolor
– Ambiente hipo o hiperestimulante
– Patologías médicas concomitantes

60. • EN GENERAL EL TRATAMIENTO DE PRIMERA LINEA PARA
AGITACION Y AGRESIVIDAD ES LA TERAPIA CON SSRI/IRSN
• SEGUNDA LINEA AUN EVITANDO LOS ANTIPSICOTICOS SON
LOS BETABLOQEUADORES, VALPROATO, GABAPENTINA,
PREGABALINA Y SELEGILINA
• ENTRE OTROS SE ENCUENTRA LA CARBAMAZEPINA,
BENZODIAZEPINAS, BUSPIRONA O TRAZODONA

61. OTRAS ENFERMEDADES DONDE SE
INVOLUCRA LA ACH
• MIASTENIA GRAVIS
– Enfermedad autoinmune ocasionada por
anticuerpos dirigidos contra los receptores
nicotinicos.
– Enfermedad de conduccion neuromuscular que se
manifiesta inicialmente por debilidad de la
musculatura voluntaria.
– TX. Inhibidores de la acetilcolinesterasa

62. OTRAS ENFERMEDADES DONDE SE
INVOLUCRA LA ACH
• INTOXICACION POR ORGANOFOSFORADOS
– La acetilcolinesterasa es inhibida por los
insecticidas organofosforados
– Síndrome toxico causado por el exceso de ACH
• Diarrea
• Aumento de la actividad de varias glándulas secretoras.
• broncoconstricción

63. • GRACIAS