La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo progresivo caracterizado por depósitos extracelulares de proteína β-amiloide y ovillos neurofibrilares intracelulares en regiones como el neocórtex y el hipocampo, lo que causa deterioro cognitivo. Los principales sistemas afectados son el colinérgico, serotoninérgico y noradrenérgico, que experimentan reducciones significativas y contribuyen a los déficits de memoria y atención asociados con la enfermedad.

1. EA

2. INTRODUCCION AL ALZHEIMER:
• Descrita por Alois
Alzheimer en 1907.
• Mujer de 50 años con
demencia progresiva.
• Aparición de cúmulos
extracelulares(placas
seniles) y ovillos
neurofibrilares.

3. DATOS:
• 1-2% Población; 5-10% mayores de 65
años; 20-30% mayores de 80 años.
• Duración: 6 a 30 años.
• Coste medio anual por familia: 15.000
euros.
• España: 500.000 casos diagnosticados.

4. EVOLUCIÓN DE LA
ENFERMEDAD
• Proceso neurodegenerativo, que afecta a la
corteza, hipocampo y amígdala.
• Deterioro de las habilidades cognitivas.
• La evolución de la enfermedad depende del
individuo.
• Cuidados continuos del enfermo.
• Cuando aparecen los síntomas ya hay perdida
del 80% de las neuronas en esa región.
• No hay degeneración física del enfermo.

7. Enfermedad de Alzheimer(EA):
• Dos tipos fenotípicamente indistinguibles.
• Enfermedad genética (1-5% de los casos).
• Enfermedad esporádica, factores
ambientales.

8. EA GENÉTICA:
• Mutaciones en tres genes: APP, PS1 y
PS2.
• Edad de comienzo varia: 20 a los 50 años.
• Las mutaciones son cambios de
aminoácidos.

9. EA ESPORÁDICA:
• Mayoritaria en la población.
• Factores ambientales: envejecimiento,
traumatismo craneal, sexo, nivel cultural...

10. FISIOPATOLOGÍA
Factores implicados
Genéticos Neuroquímico
Deposito de proteína
amiloide

11. FACTORES GENETICOS
ALTERACIONES EN 4 LOCUS
PPA PS1 APOLIPOPROTEÍNA E
PS2
CROMOSOMA
CROMOSOMA 1
14
CROMOSOMA 21 CROMOSOMA
19
EA FAMILIAR
SINDROME DE EA FAMILIAR DE
DOWN
APARICIÓN PRECOZ SUCEPTIBILIDAD

12. Neuropatologí
a

13. Placas Seniles:
• 1984 se determino β-Amiloide en las placas.
∀ β-Amiloide péptido derivado de la proteina APP.
• Proteína del cromosoma 21, relacionada con el
síndrome de Down.
• No hay relación directa entre las placas y la
demencia.
• Presencia de placas en individuos sanos.

14. PROTEÍNA AMILOIDE
La proteína
precursora de
amiloide (PPA), es
parte integral de la
membrana
neuronal y se
procesa en
unidades más http://www.formartenlinea.com.ar/imagenes/apedu
c/propdoc/bio/mecgenbas/TN_fig%2015.JPG
pequeñas. Proteína amiloide: vista simplificada de sus cinco
subunidades.

15. PATOLOGÍA
MUTACIÓN PS1 Y
PS2
PPA
α Fragmento
secretasa soluble DEPURACIÓN
695
APO ε
Gamma COOH POLIMORFISM
secretasa O
β SECRETASA Aβ AMILOIDE
PEPTIDO
Aβ
Gamma
secretasa Hiperfosforilación proteína TAU
COOH

16. MACROSCÓPICOS
http://www-medlib.med.utah.edu/WebPath/CNSHTML/CNS178.html
Atrofia cerebral, más notoria a nivel del lóbulo frontal y temporal.

17. Introducción
• La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno
neurodegenerativo progresivo.
• Las regiones cerebrales que se asocian a funciones
mentales superiores, particularmente el neocórtex y el
hipocampo, son las más afectadas por lascaracterísticas
patológicas de la EA.
• Esto incluye depósitos extracelulares de β- amiloide
(derivado de la proteína precursora de amiloide) en las
placas seniles, formación intracelular de ovillos
neurofibrilares (que contienen una forma anormalmente
fosforilada de un microtúbulo asociado a la proteína tau)
y pérdida de sinapsis neuronales y neuronas piramidales.

18. SISTEMA COLINÉRGICO
En 1974, David Drachman comprobó que al usar
escopolamina, antagonista de la Ach, provocaba un
déficit claro de memoria en sujetos sanos, muy parecido
al observado en pacientes con EA.
se descubrió que existe una reducción marcada, de hasta un
95% según las series [1-5], de la actividad colinérgica, y en menor
medida de la noradrenérgica y serotoninérgica en la EA

19. Sistemas corticopetales subcorticales
• El sistema cerebrobasal anterior está constituido por los
núcleos del prosencéfalo basal (Ach), núcleos del rafe –
serotonina–, locus coeruleus –noradrenalina (NA),
adrenalina (A)– y sustancia negra –dopamina (DA)–, que
a su vez constituyen la llamada ‘sustancia innominada’,
situada caudalmente al globo pálido. Estos núcleos
reciben proyecciones dopaminérgicas, serotoninérgicas y
noradrenérgicas de otras estructuras cerebrales
(mesencéfalo, núcleo peripeduncular, amígdala e
hipotálamo).

20. Las neuronas encargadas de la transmisión colinérgica
proyectan sus axones para dar inervación al hipocampo,
a la amígdala y al córtex frontal, parietal, temporal y
occipital. Estas neuronas y, en especial, las del núcleo
de Meynert, contienen CAT (colinacetiltransferasa) y
ACE (acetilcolinesterasa), enzimas encargadas de la
síntesis e hidrólisis, respectivamente, de la Ach.
También existen neuronas en el tronco cerebral, parte
rostral, lo que constituye el sistema
pedúnculopontino- tálamo-córtico-retículo-nigral. El
tercer sistema colinérgico intraneuronal se encuentra en
el estriado, y a través de los ganglios de la base se dirige
a la corteza frontal.
El sistema cerebrobasal es el encargado de mantener operativa
a la corteza cerebral, y desempeña un papel decisivo en los
procesos de memoria y de atención selectiva.l
El bucle corticoestriatal
controla los procesos de percepción, aprendizaje, conocimiento,
afectividad, juicio y sueño REM.

21. • Los axones colinérgicos ejercen sus efectos a través de dos
tipos de receptores colinérgicos: los receptores muscarínicos (M)
y los receptores nicotínicos (N). El receptor M es un pentámero
formado por cuatro tipos de subunidades distintas α2βγδ.
• Actualmente, se conocen cinco subtipos distintos de receptores M,
y la mayor densidad de ellos se encuentra en el estriado y en el
hipotálamo. La densidad es de grado intermedio en la amígdala, el
hipocampo y la corteza cerebral, y mínima en el cerebelo.

22. La Ach es el neurotransmisor modulador más
importante del cerebro, y su distribución es
compleja y extensa si se compara con la de la
NA, DA y serotonina. La neurona presináptica
colinérgica se encarga, a través de la CAT, de
sintetizar la Ach a partir de colina por acción de
la acetilcoenzima A. Tras ser liberada en la
hendidura sináptica, mediante un potencial de
acción, se liga a los receptores M y N pre y
postsinápticos. A nivel postsináptico se
transmite el estímulo mediante el diacilglicerol,
el inositol y la proteincinasa calciodependiente.

23. La enzima encargada del metabolismo de la Ach, es junto
con la ACE, la butirilcolinesterasa que se sintetiza en
la glía y participa en la degradación de la Ach en colina y
acetato.
• Dicha enzima abunda en el córtex temporal medial, en la amígdala y en el
hipocampo. A diferencia del resto del cerebro donde la forma primaria de
colinesterasa es la ACE, en la amígdala y en el hipocampo lo es la
.
butirilcolinesterasa
• La CAT se encuentra sólo en las neuronas colinérgicas presinápticas, mientras
que la ACE se encuentra en las vías colinérgicas presinápticas y
postsinápticas.

24. • En los primeros estudios realizados en la década de los
ochenta sobre la EA se observó una disminución de la
actividad acetilcolinérgica central. Las cifras que se
manejaban en relación con dicha reducción de la
actividad oscilan entre un 50-95% según las series,
hasta un 90% para hipocampo y corteza temporal y 80%
para la corteza frontal de la convexidad y orbitaria.
Desde el punto de vista cuantitativo, se ha comprobado que en la
EA el número de los receptores postsinápticos de la Ach es normal
o está moderadamente disminuido y que existe una reducción
selectiva de los receptores presinápticos.

25. SISTEMA SEROTONINÉRGICO
• Aproximadamente, sólo un 1-2% de la serotonina se
encuentra en el cerebro. El resto se sitúa en las
plaquetas, los mastocitos y las células cromafines. La
serotonina cerebral se sintetiza por hidroxilación del
triptófano y posterior decarboxilación de éste. Las
neuronas que contienen este neurotransmisor se sitúan
cerca de la línea media (regiones del rafe) del tronco
cerebral, fundamentalmente en la protuberancia. Los
mapas serotoninérgicos corticales tienen patrones poco
definidos, y el principal efecto de la serotonina es la
inhibición. Se ha observado la reducción de la actividad
serotoninérgica en la EA.

26. SISTEMA NORADRENÉRGICO
• La 2,3-norepinefrina se sintetiza en el cerebro, en las células
• cromafines y en los ganglios y nervios simpáticos a partir de un
• precursor llamado tirosina por la acción de la enzima
tirosinhidroxilasa (TH), formando la 3,4-dihidroxifenilalanina
(DOPA). La DOPA-decarboxilasa conduce a la formación de DA
que a través de la dopamina-β-hidroxilasa (DBH) y la
.
feniletanolamina- N-metil-transferasa produce NA Los cuerpos
neuronales noradrenérgicos se localizan en el locus coeruleus y en
el tegmento lateral. Desde aquí se forman tres tractos que inervan
la corteza cerebral y que tienen como principal efecto el inhibidor.
• Aunque desde 1996 se sabe que existe una alteración del
sistema noradrenérgico en la EA, los trabajos posteriores han
resultado controvertidos.

27. SISTEMA DOPAMINÉRGICO
• La DA interviene en la actividad motora, en la emoción y en la
• motivación. Participa en las vías largas (sistema nigroestrial,
• sistema mesocortical, sistema mesolímbico y sistema
diencéfaloespinal), además de en las intermedias o cortas y en las
ultracortas. Las alteraciones dopaminérgicas no son tan constantes
• ni consistentes como en los otros sistemas monoaminérgicos.
• Las modificaciones descritas resultan escasas y aparecen
fundamentalmente en pacientes con sintomatología extrapiramidal
• asociada y no claramente relacionados con la sintomatología
• cognitiva.

28. NEUROPÉPTIDOS
• La neurona somatostatinérgica recibe aferencias
directas de la neurona colinérgica, que hace sinapsis
sobre esta en la corteza cerebral. Es bien conocida la
acción del sistema colinérgico sobre la liberación de la
hormona del crecimiento (HC), acción que se ve
aumentada por agonistas colinérgicos como la
pirdostigmina.
• Con respecto a los neurotransmisores que influyen en la
liberación de HC, se conoce que la DA favorece, por un
mecanismo indirecto, la liberación de esta hormona. El
estímulo de los receptores adrenérgicos disminuye sus
niveles, la Ach inhibe su secreción y la serotonina la
aumenta.

29. FISIOPATOLOGÍA
• A finales de la década de los setenta, despertó un gran interés el
descubrimiento de que los pacientes con EA presentaban una
reducción importante de CAT y Ach en el hipocampo y en el
neocórtex.
• Esta reducción de la capacidad de sintetizar Ach se atribuyó a la
pérdida de neuronas en los núcleos basales de Meynert. Estos
estudios, junto con el papel emergente de la Ach en el aprendizaje
y la memoria, llevó a generar la hipótesis colinérgica de la EA.
• Los pacientes con EA grave presentan niveles de ACE y CAT un
85-90% menor de lo normal, mientras que la enzima
butirilcolinesterasa está aumentada, posiblemente debido al
aumento de síntesis o gliosis.

30. • Hay un claro descenso de la actividad de la CAT relacionado con la
EA y un sutil aumento de la unión a los receptores M, que quizá
puede representar un mecanismo compensatorio. En la EA, hay
una reducción significativa de la densidad de receptores N a
diferencia de la densidad global de los receptores M que
permanece relativamente estable.
• En la hipótesis de la cascada amiloide de la EA, se propone que el
metabolismo erróneo de la proteína precursora de amiloide y el
aumento de la producción de β-amiloide es el evento inicial crítico
en la EA
Laneurotransmisión colinérgica puede ser una diana específica para el β-amiloide, como se ha
demostrado por una reducciónin vitro de la carga de colina y liberación de Ach. Estudios en líneas
celulares y cultivos primarios neuronales han observado que la activación de receptores M,
metabotrópicos del glutamato y otros receptores ligados a la fosfolipasa C favorecen el
procesamiento no amiloidogénico de la proteína precursora de amiloide. Por otra parte, existen
trabajos en los que la neurotoxicidad de β-amiloide podría atenuarse mediante la activación de
receptores M.

31. • El papel central del amiloide en el inicio y la progresión de la EA
todavía no se entiende completamente, y la validez de la
hipótesis de la cascada amiloide todavía se discute.
Los agonistas muscarínicos (M1 y M3)
pueden disminuir la producción de β-
amiloide y esto se ha visto
en estudios tanto in vitro como in vivo
Teniendo en cuenta las interacciones
que existen entre los neurotransmisores, la
proteína precursora de amiloide y las
características neuropatológicas de la
EA, no resulta extraño plantearse si los fármacos
procolinérgicos podrían tener un efecto
neuroprotector en la evolución de la
enfermedad.