Asma

2.  Identificar las principales células participantes
en el asma.
 Explicar los principios básicos de los cambios
fisiopatológicos en el asma.
 Impacto a largo plazo de la inflamación de la
vía aérea inferior.

3.  El asma es un trastorno inflamatorio crónico de la vía aérea en la cual participan
diversas células y elementos celulares.
 La inflamación crónica esta asociada a un aumento en la hiperreactividad de la vía
aérea que conduce a los episodios recurrentes de sibilancias, disnea, opresión
torácica, y tos, particularmente en la noche o temprano en la mañana.
 Estos episodios se asocian generalmente a la obstrucción generalizada pero variable
en el flujo aéreo pulmonar que es a frecuentemente reversible espontáneamente o
con el tratamiento.

4.  Sugiere que la exposición a infecciones
tempranas en la vida influye en el
desarrollo del sistema inmunitario del niño
hacia la vía “no alérgica”, disminuyendo el
riesgo de asma y de otras enfermedades
alérgicas.

5.  La interacción entre atopia e infecciones virales
parece tener una relación compleja, dentro de la
cual el estado atópico puede influir en una menor
respuesta de las vías aéreas ante estas infecciones
virales, actuando sobre el desarrollo de
sensibilización alérgica.
 Esta interacción puede ocurrir cuando los individuos
se exponen simultáneamente a alérgenos y a virus.

6. Estudios de función
pulmonar realizados tras
nacer el niño muestran que,
cuando la madre fumó
durante el embarazo, existe
influencia sobre el desarrollo
pulmonar.
Además, niños de madres
fumadoras tienen cuatro
veces más posibilidades de
desarrollar sibilantes en el
primer año de vida.
En contraste, existe poca
evidencia de que el tabaco,
durante el embarazo, tenga
efecto sobre la
sensibilización alérgica. La
exposición pasiva al humo
del tabaco aumenta el
riesgo de infecciones de vías
bajas en el lactante y en el
niño.

7.  El hecho fisiológico principal del asma es el
estrechamiento de la vía aérea y la subsiguiente
obstrucción al flujo aéreo que, de forma
característica, es reversible.
 La broncoconstricción de la musculatura lisa
bronquial, que ocurre en respuesta a múltiples
mediadores y neurotransmisores, es, en gran
medida, reversible mediante la acción de
fármacos broncodilatadores.

8.  Edema de las vías aéreas, debido al aumento
de la extravasación microvascular en
respuesta a los mediadores de la inflamación.
Puede ser especialmente importante durante
un episodio agudo.

9.  Hipersecreción mucosa, que ocasiona obstrucción de la
luz bronquial debido al aumento de la secreción y a
exudados inflamatorios.
 El engrosamiento de las paredes de los bronquios, que
ocurre por los cambios estructurales que denominamos
“remodelamiento”, puede ser importante cuando la
enfermedad es más grave y no regresa totalmente
mediante el tratamiento habitual.

11. Los factores que influyen en el riesgo de
padecer pueden ser divididos en factores
causantes del desarrollo de asma y los
desencadenantes de los síntomas de asma.
Los primeros incluyen los factores
dependientes del huésped (que son,
principalmente, genéticos) y más tarde son,
habitualmente, factores ambientales.

12.  Aspectos del desarrollo, tales como la maduración de la
respuesta inmune y el tiempo de exposición a infecciones
durante los primeros años de vida, se han mostrado como
importantes factores que modifican el riesgo de asma en la
persona susceptible genéticamente.
 Algunas características se han vinculado a un aumento del
riesgo de asma, pero no son verdaderos factores causales
por ellos solos.

13.  Genéticos
 El asma tiene un componente hereditario, pero no es simple.
 Los datos actuales muestran que múltiples genes pueden
encontrarse implicados en la patogénesis del asma, y diferentes
genes pueden estar implicados en distintos grupos étnicos.
 La búsqueda de genes implicados en el desarrollo del asma se ha
centrado en cuatro áreas mayores: producción de Ac-IgE
específicos (atopia); expresión de la hiperrespuesta bronquial;
generación de mediadores de la inflamación, tales como
citoquinas, quimiocinas y factores de crecimiento; y
determinación del nivel de respuesta inmune entre Th1 y Th2
(como hecho relevante: la hipótesis higiénica del asma).

14.  El mecanismo protector de las infecciones se explicaría por
activar éstas las subpoblaciones de linfocitos Th1 y crearía un
medio rico en interferón gamma e interleuquina 12 y
suprimiría la inducción hacia linfocito Th2 (productor de
interleuquina 4, mediadora de un gran número de reacciones
alérgicas.

15. •Nivel de IgE total y
eosinófilos
• IL 4, 5 y 13
•CD14 (receptor de
endotoxinas)
•6 (Complejo mayor de
histocompatibilidad,
complejo factor necrosis
tumoral).
•11q13 (cadena β receptor
de alta afinidad para
IgE).
• 12q (asma)
• 13q (atopía y asma)

16.  Los genes que predisponen al asma son genes que también se han
asociado con la respuesta al tratamiento del asma; por ejemplo,
variaciones en el gen codificador del receptor beta adrenérgico han sido
vinculados a diferencias en la respuesta de los beta agonistas.
 Otros genes de interés modifican la respuesta a los glucocorticoides y
leucotrienos. Por tanto, estos marcadores genéticos tienen interés,
probablemente, no sólo como factores de riesgo en la patogénesis del
asma, sino también como determinantes de la respuesta al tratamiento.

17.  Obesidad: se ha demostrado la obesidad
como un factor de riesgo de asma.
 Ciertos mediadores, tales como la leptina,
pueden afectar a la función de la vía aérea e
incrementar la probabilidad del desarrollo del
asma.

18.  Sexo: el sexo masculino es un factor de riesgo para desarrollar asma en el
niño. Antes de los 14 años, la prevalencia de asma es, aproximadamente,
dos veces mayor en niños que en niñas. Durante la adolescencia, esta
diferencia se iguala y, en el periodo adulto, el asma es más frecuente en la
mujer.
 La razón de esta diferencia es desconocida. No obstante, el calibre del
bronquio es más pequeño en varones que en niñas al nacer, pero mayor en
la edad adulta.

19.  Existe un solapamiento entre los factores ambientales que
influyen en el riesgo de desarrollar asma y los factores que
originan los síntomas de asma, aunque no todos los factores
desencadenantes son factores que se hayan descrito como
de desarrollo de asma.

20. La polución ambiental como causa de
asma sigue siendo controvertida. Niños
que viven en un ambiente de alta
polución tienen disminuida su función
pulmonar. Pero la relación entre su baja
función pulmonar y el desarrollo de
asma es desconocida.
No obstante, el nivel de la polución en
el desarrollo del asma está menos
definido. Semejante relación se ha
observado con la polución en el hogar
(chimeneas, estufas de gasóleo
utilizadas para calentar o cocinar).
Exacerbaciones de asma se ha
comunicado que ocurren en niveles
aumentados de polución, y estos
pueden estar relacionados con un
aumento de los niveles de alérgenos
específicos a los que cada individuo
está sensibilizado.

21. Se ha observado que el clima
puede actuar como un
desencadenante de los episodios
de asma. En condiciones de
mucha humedad o mientras se
produce una tormenta, los granos
de polen pueden sufrir una
ruptura osmótica y liberar parte
de su contenido, en forma de
partículas respirables 0,5-2,5 µm.

22.  A pesar de que los alérgenos, tanto de interior
como de exterior, son conocidos como causa de
exacerbación asmática, su papel específico en el
desarrollo del asma no está enteramente
resuelto.
 Estudios sobre grupos de edad similares
muestran que, la sensibilización a los alérgenos
de los ácaros del polvo, epitelio del gato, epitelio
del perro y aspergilo son factores
independientes de riesgo para los síntomas del
asma en el niño de más de 3 años de edad.

23.  No obstante, la relación entre exposición a alérgenos y
sensibilización en niños no es sencilla, depende de los
alérgenos, de las dosis, del tiempo de exposición, de la edad
de los niños y, probablemente, incluso de la genética.
 La prevalencia de asma es menor en niños criados en el
medio rural, lo cual puede estar relacionado con la presencia
de endotoxinas en este medio ambiente.

24.  Durante la infancia, un grupo de virus se han
asociado con el inicio del fenotipo asmático.
 Los VRS y virus parainfluenza ocasionan una
variedad de síntomas, incluida la bronquiolitis,
que simulan muchas características de los niños
con asma.
 Por otro lado, la evidencia también indica que,
ciertas infecciones respiratorias tempranas en la
vida, pueden proteger del desarrollo de asma.

25.  El asma es un proceso
inflamatorio de las vías
respiratorias en el cual
intervienen varios tipos
de células inflamatorias
y múltiples mediadores.

26.  Linfocitos T:
 Son las células inflamatorias má numerosas en la vía aérea. Están
significativamente aumentados en el asma.
 Se encuentran tanto CD4 como CD8. Los linfocitos TH2 están
claramente implicados en la iniciación de la respuesta
inflamatoria. Se ha confirmado que pueden ser antígeno-
específicos.

27.  Los mediadores inflamatorios que liberan como las
interleucinas 5 y 6, pueden activar otros linfocitos,
factores de crecimiento y regular la afluencia y
actividad de otras células inflamatorias como los
mastocitos y los eosinófilos.
 De allí que se considere hoy en día a este linfocito TH2
como célula central en la modulación de la respuesta
inflamatoria crónica en el asma.

28.  Son atraídos y regulados por los linfocitos
T. Son protagonistas de la respuesta
inflamatoria asmática su número se
correlaciona con el grado de actividad del
asma.
 Su activación produce liberación de
proteínas catiónicas y especies reactivas
de oxígeno, las cuales generan daño
epitelial.
 Igualmente producen tromboxanos y
leucotrienos, los cuales son potentes
inductores de broncoespasmo.

29.  Están incrementados en la vía
aérea de los asmáticos.
 Se desgranulan generalmente
mediante una reacción
mediada por IgE.
 Participan activamente en la
modificación del tono muscular
de la vía aérea pero su papel en
la inflamación crónica es
desconocido. Liberan
fundamentalmente histamina y
leucotrienos.

30.  Citocinas:
 Incluyen una gran cantidad de interleucinas,
generadas especialmente por lo linfocitos y los
macrófagos.
 Tienen un papel fundamental en la quimiotaxis y la
activación de éstas y otras célula inflamatorias.

31.  Histamina y heparina.
 La histamina ocasiona contracción del
músculo liso bronquial y edema por
hiperpermeabilidad. La heparina tiene el
efecto de controlar el proceso inflamatorio.
 Son liberadas especialmente por el
mastocito.

32.  Leucotrienos: LT C4,D4,E4. antiguamente se les
denominó sustancia de reacción lenta de la
anafilaxia. Son liberados principalmente por los
eosinófilos y tienen una de las más potentes
actividades broncoconstrictoras.
 Son mil veces mas potentes que la histamina, y su
efecto es mas prolongado, estimulan la liberacion
de fibroblastos, células mucculares y epiteliles.

33.  La hiperrespuesta bronquial está ligada a la
inflamación, a la reparación de la vía aérea, a la
disfunción neurorreguladora y a factores
hereditarios. El mecanismo no es del todo
conocido, pero intervienen:
 Una contracción excesiva de la musculatura lisa
bronquial, como resultado de un aumento del
volumen y/o de la contractilidad de las células
del músculo liso bronquial.

34.  El engrosamiento de la pared en la vía
respiratoria, que ocurre por edema y
cambios estructurales, ocasionando el
aumento del estrechamiento debido a
la contracción del músculo liso
bronquial por razones geométricas.
 Los nervios sensoriales, que pueden
estar más reactivos por la inflamación,
lo que puede llevar a una
broncoconstricción exagerada en
respuesta a los estímulos sensoriales.

35. La inflamación en el asma es
persistente, a pesar de que los
síntomas son episódicos, y la
relación entre la severidad del
asma y la intensidad de la
inflamación no está claramente
establecida.

36.  Los efectos de la inflamación de las vías respiratorias se
extienden en la mayoría de enfermos al tracto respiratorio
superior y la nariz, pero los efectos fisiopatológicos son más
pronunciados en bronquios de mediano calibre.
 El patrón inflamatorio de las vías respiratorias parece ser
similar en cualquier forma clínica de asma, sea alérgica o no
alérgica o inducida por aspirina, y en todas las edades.

37.  Inflamación de la vía aérea
 Polimorfismos genéticos
 Arquitectura de la vía aérea
 Edad
 Ritmo circadiano

38.  Espasmo del músculo liso
 Edema mucoso
 Hipersecreción de moco
 Inflamación de la vía aérea
 Remodelamiento

39.  Inflamación crónica: Reacción de hipersensibilidad
tipo IV, Eosinofilos, IL5, Factor de crecimiento de
fibroblastos, TGFβ, Factor de crecimiento derivado
de plaquetas .
 Remodelamiento: hipertrofia del músculo liso,
hiperplasia de glándulas mucosas, angiogénesis y
depósito de colágeno subpitelial permanente e
irreversible.

40.  Las Ig E liberadas viajan brevemente por la circulación antes de
unirse a receptores de alta afinidad presente en la superficie de
mastocitos y basófilos circulantes, y de baja afinidad presente en
linfocitos, eosinófilos, plaquetas y macrófagos.
 La unión a receptores de baja afinidad parece tener importancia
en la regulación de la síntesis de IgE.
 La interacción de un alérgeno con un receptor de alta afinidad
unido a una IgE causa la activación y liberación de mediadores
tanto preformados como de nueva síntesis, entre las que se
encuentran la histamina, metabolitos del ácido araquidónico
(leucotrienos y prostaglandinas) y citoquinas.

41.  La interacción de los LTh con los linfocitos B, también
presentes en los linfonodos, resulta en la producción de Ig
E por parte de los linfocitos B, con un isotipo determinado
por el alérgeno.
 Esta interacción depende de dos estímulos: la pruducción
de interleuquina 4 y 13 por parte del LTh y la unión de
moléculas de adhesión entre ambos.
 Las Ig E liberadas viajan brevemente por la circulación
antes de unirse a receptores de alta afinidad presente en la
superficie de mastocitos y basófilos circulantes, y de baja
afinidad presente en linfocitos, eosinófilos, plaquetas y
macrófagos.

42.  La unión a receptores de baja afinidad parece tener importancia en la
regulación de la síntesis de IgE.
 La interacción de un alérgeno con un receptor de alta afinidad unido a
una IgE causa la activación y liberación de mediadores tanto
preformados como de nueva síntesis, entre las que se encuentran la
histamina, metabolitos del ácido araquidónico (leucotrienos y
prostaglandinas) y citoquinas.
 Esto produce una respuesta en la vía aérea que se distinguen en dos
fases:

43. Fase temprana que se
resuelve dentro de
una hora, en que hay
broncoespasmo,
edema y obstrucción
al flujo aéreo
Fase tardía que
se prolonga por
4 a 6 horas
después
y se caracteriza por
inflamación de la vía
aérea, obstrucción al flujo
e hiperreactividad como
resultado de citoquinas
generadas en células
inflamatorias residentes
en la vía aérea
(mastocitos, macrófagos y
células epiteliales), y
aquellas que se van
reclutando (linfocitos y
eosinófilos).

45.  Existen dos tipos de poblaciones de linfocitos T
helper (LTh):
 LTh tipo 1 que libera IL-2 e interferón gamma.
 LTh tipo 2 que libera IL- 4, 5, 6, 9 y 13.
 El alérgeno inhalado activa a los mastocitos y
LTh2.
 Ellos inducen la producción de mediadores de la
inflamación como la histamina, los leucotrienos
y citoquinas incluyendo la IL 4 y 5.

46.  Los alérgenos inhalados encuentran células dendríticas en la vía aérea,
las que cumplen el rol de presentar los antígenos procesados a los
linfocitosT helper (LTh) presentes.
 La interacción de los LTh con los linfocitos B, resulta en la producción de
Ig E por parte de los linfocitos B, con un isotipo determinado por el
alérgeno.
 Esta interacción depende de dos estímulos: la producción de
interleuquina 4 y 13 por parte del LTh y la unión de moléculas de adhesión
entre ambos.

47.  Esto junto a la acción de citoquinas y quimiotácticos producen la
transmigración hacia la matriz de la vía aérea.
 Además, su sobrevida se prolonga por acción de la IL-5 y GM-CSF (factor
estimulador de colonias de macrófagos) liberado por mastocitos y LTh2.
 La estimulación de eosinófilos libera mediadores de inflamación como
leucotrienos y proteínas de sus gránulos, que producen injuria tisular en
la vía aérea; además, libera GM-CSF que prolonga y potencia la sobrevida
de ellos mismos, contribuyendo a la inflamación persistente de la vía
aérea.

48.  Una vez que llegan a la
zona de inflamación
comienzan a migran
hacia el pulmón por
interacción con
selectinas e integrinas
presentes en el
endotelio como son
VCAM-1 y las ICAM-1.
La IL-5 viaja hacia la médula
ósea y promueve la
diferenciación de los
eosinófilos para que entren
a la circulación periférica.

49.  Aparentemente el mediador más importante
son los leucotrienos que producen:
 Contracción del músculo liso bronquial.
 Hipersecreción de mucus.
 Aumento de la permeabilidad vascular con
extravasación de líquidos y proteínas.
 Infiltración celular por reclutamiento de
neutrófilos y eosinófilos.

50.  Cambios en la composición, organización y
cantidad de células y constituyentes
extracelulares de la pared de la vía aérea.
 Consecuencia de un proceso inflamatorio
crónico que al repararse de forma prolongada
la vía aérea produce alteración en su
estructura.

51.  Al persistir en el tiempo, se produce una remodelación
progresiva de la vía aérea que consiste en:
 Depósito de colágeno.
 Hipertrofia e hiperplasia del músculo liso.
 Engrosamiento de la membrana basal.
 Acumulo de células activadas que aumentan la
concentración local de mediadores inflamatorios.
 Denudación del epitelio que aumenta la permeabilidad de
la mucosa a distintos alérgenos.

53.  Epiteliales: descamación, fragilidad y pérdida de superficie
epitelial. Incremento células CD44+ y factor de crecimiento
epitelial y de receptores de factores de crecimiento extracelular,
citocinas, quimiocinas y mediadores autacoides proinflamatorios.
 Membrana basal (lámina reticular): fibrosis subepitelial y edema.
Por depósito reticulina, inmunoglobulinas, colágeno tipo I, III y V,
matriz extracelular, elastina, proteoglicanos y cartílago
 Células caliciformes y glándulas mucosas: Hiperplasia,
metaplasia con células caliciformes en los bronquiolos periféricos.
Activación de receptores para el factor de crecimiento epidermal

54.  Musculo liso bronquial (masa muscular): Hipertrofia e hiperplasia,
incremento en el depósito de matriz extracelular y probable migración
de músculo liso, migración de fibrocitos. Estimulación de la mitosis y
supresión de la apoptosis,TGF-β, PDGF.Tejido Inmunomodulador.
 Vasculatura bronquial: Angiogénesis. Factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF), la angiopoyetina-1y 2.

56.  Cartílago: degradación del proteoglicano y
remodelamiento. Rol enzimas e IL-1.
 Inervación: incremento en la síntesis de
neuropéptidos y neurotrofinas (contracción de
la musculatura lisa y modulación de la
inflamación).
 Infiltrado celular inflamatorio (eo,ma,mac):
TGF-β ,IL-6, IL-11, IL- 17, MMP-9, triptasa,
histamina , TNF, factores promotores de
crecimiento para fibroblastos, PDGF.

57.  Entonces en el asma , el epitelio es más frágil.
Las células epiteliales se diferencian con
frecuencia en células caliciformes secretoras de
moco y las glándulas mucosas aumentar en
número y tamaño.
 Los miofibroblastos, tiene una función contráctil
y de síntesis de colágeno, son propensos a
participar en subepitelialdeposición de colágeno
y otra matriz proteínas que causan el
engrosamiento de la clásica lámina reticularis.

58.  Un aumento en la deposición de matriz proteica , en particular de
colágeno , también podría tener un efecto importante en la capacidad de
respuesta de las vías respiratorias, no sólo debido a su naturaleza
ocupante de espacio, sino también debido a sus efectos sobre las
propiedades mecánicas de la vías respiratorias pared.
 Ahora hay pruebas abundantes de que las fuerzas ejercida por el
parénquima en la pared de la vía aérea durante la respiración son una
influencia potente fuerza broncodilatadora.
Gunst SJ, Stropp JQ. Pressure–volume and length–stress relationshipsin canine bronchi in vitro. J Appl Physiol 1988; 64: 2522–2531.

59.  Dos estudios recientes en modelos animales han abordado la efectos del
tratamiento sobre la reversión de la remodelación de la vía aérea .
 Datos de CHO et al. demostraron que la administración de
corticosteroides combinada con la evitación del alérgeno estaba
obligado a reducir la fibrosis de las vías respiratorias y el aumento de
masa de músculo liso, a pesar de que la evitación del alérgeno sola
promovió la resolución de la inflamación y la reducción de la expresión de
genes de moco.
Cho JY, Miller M, McElwain K, McElwain S, Broide DH. Combination of corticosteroid therapy and allergen
avoidance reverses allergen-induced airway remodeling in mice. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 1116–1122.

61. Eur Respir J 2007; 29: 1020–1032

62. Eur Respir J 2007; 30: 134–155

63.  Aumento de la resistencia al
flujo aéreo
 Hiperinsuflación pulmonar
 Espiración prolongada
 DisminuciónV/Q
 Hipoxemia
 Hipertensión pulmonar

64.  Detección precoz individuos predispuestos
 Estrategia terapéutica.
 a. Evitación factores desencadenantes
 b. Farmacoterapia
 c. Inmunoterapia de desensibilización
 Control de la enfermedad

65.  Agonistas β2 adrenérgicos
 Antagonistas leucotrienos
 Corticosteroides
 Inmunoterapia de desensibilización.
 Inmunomoduladores

66.  Disminución de síntomas asma.
 Disminución de la morbilidad del asma.
 Disminución de la mortalidad del asma.
 Mejoría en la calidad de vida.
 Mejoría en función respiratoria.
 Menor tendencia a la obstrucción fija.

67.  Modulan la secreción de citocinas y
quimiocinas relacionadas a la proliferación
del músculo liso.
 Efecto inhibitorio indirecto en hiperplasia de
células caliciformes.

68.  Switch respuestaTh2 aTh1.
 Declinación de Ig E alérgeno específica.
 Incremento de Ig G específica.
 Repuesta reducida de células efectoras y del órgano
diana.
 Modificación de la respuesta inmune.

69.  Un nuevo enfoque reciente para el tratamiento de
asma a través de la termoplastia, producida por la
destrucción del músculo liso de las vías respiratorias.
 Esta técnica llamada termoplastia bronquial es similar
a la actual procedimientos de ablación populares en
cardiología para la destrucción de manera aberrante
la realización de tejidos del miocardio.
 La termoplastia bronquial emplea ondas de
radiofrecuencia para calentar la vía aérea tejidos a
través de un catéter colocado dentro de la vía aérea
durante la broncoscopia.

70.  Muchas Gracias.