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Enfermedad poliquistica autosomica dominante
- 1. ENFERMEDAD RENAL POLIQUÍSTICA AUTOSÓMICA DOMINANTE Cañedo Arroyo Hannia Giselle Cabada Figueroa Marily Romero Ruiz Natalia Mariana
- 2. Enfermedad poliquística autosómica dominante del adulto Enfermedad hereditaria Afecta a una de cada mil personas 10% de los casos que precisan hemodiálisis
- 3. Enfermedad poliquística autosómica dominante del adulto No va ligada al cromosoma X Autosómica Basta ser portador de una mutación en una de las dos copias del gen para desarrollar la enfermedad Dominante • La penetrancia (proporción de los portadores que acaban desarrollando quistes renales) es total en la tercera década de la vida. Expresión clínica
- 4. Marcadores polimórficos de ADN EPAD formas genéticas EPAD1 Cromosoma 16 EPAD2 Cromosoma 4 PKD1: codifica la poliquistina 1 PKD2: codifica la poliquistina 1
- 5. El gen PKD1 y la poliquistina 1 Situado en el extremo del brazo corto del cromosoma 16 Se distribuye por más de 100.000 nucleótidos y codifica un ARN de más de 10.000 Los extremos de los genes PKD1 y TSC1 (esclerosis tuberosa tipo 1) están muy próximos
- 6. El gen PKD1 y la poliquistina 1 Poliquistina 1 Se trata de una proteína con 11 regiones que atraviesan la membrana Una secuencia intracitoplasmática pequeña Un dominio extracelular muy grande que actuaría anclando la célula que expresa la poliquistina a otras células o a la membrana basal Diagnóstico genético Requiere un estudio familiar con marcadores polimórficos del ADN Una familia poliquística será de tipo 1 cuando todos los afectados porten el mismo cromosoma 16 Familias con ligamento positivo al cromosoma 16 Secuenciar el ADN de la región 3' del gen PKD1 mutación responsable de la enfermedad.
- 7. El gen PKD2 y la poliquistina En las familias poliquísticas con ligamiento negativo al cromosoma 16 Ligamiento al cromosoma 4 Secuenciación completa del gen PKD2 Halla la mutación Gen PKD2 • PKD2 se extiende por unas 68 kilobases de ADN en el cromosoma 4 • Codifica un ARN de unas cinco kilobases que se traduce en una proteína de 110 kilodaltons Poliquistina 2 • Seis secuencias transmembrana • Homología con otras proteínas que actúan como canales para el ion calcio
- 8. Patología-patogenia Protooncogenes c-fos, c-jun, c-Ha- Ras, y c-ki-Ras Desarrollo de los quistes Un quiste es una estructura histológica que deriva de una sola célula Sufre una proliferación para dar lugar a la monocapa de células epiteliales que constituyen la pared quística Estas células presentan una polaridad alterada con relación a las células normales. Los complejos Na+, K+- ATPasa pasan a estar en posición apical, "mirando" hacia la cavidad quística Esta localización anormal hace que el agua y los solutos fluyan hacia la cavidad quística, contribuyendo así al llenado del quiste y a su crecimiento.
- 9. Patología-patogenia Diferenciación y maduración celular anómalas en relación con el defecto genético Génesis del quiste a través de un crecimiento celular desordenado Una secreción de fluido exagerada y con las características ya apuntadas Una activación de protooncogenes y/o factores de transcripción con la subsiguiente hiperplasia tubular
- 10. Los genes PKD1 y PKD2 se comportan como genes supresores de tumores Un portador lleva una copia mutada del gen en todas sus células La copia normal es suficiente para mantener la producción de la poliquistina, asegurando la funcionalidad celular. Una célula sufre una mutación en la copia normal, esta célula deja de tener la capacidad para sintetizar poliquistina y comienza a proliferar Origen de un quiste Células de un quiste Son clones de una célula que comenzó a proliferar Todas las células de un quiste tienen en sus poliquistinas dos mutaciones: una heredada y una segunda adquirida
- 11. Factores que modifican las manifestaciones clínicas Determinar diferencias interfamiliares según el tipo de mutación, debido a que existen familias con la misma forma de la enfermedad pero con diferencias clínicas. Mutaciones diferentes además de factores ambientales CFTR Alta producción de ECA Gen de la renina angiotensina
- 12. Diagnóstico ● El diagnóstico se realizará al estudiar a los individuos emparentados con portadores o ante la presencia de alguna de las manifestaciones clínicas de la enfermedad:
- 13. Diagnóstico morfológico: Ecografía abdominal ● La sensibilidad y especificidad de la técnica cuando se realiza a individuos mayores de 30 años es del 100% en cualquiera de sus formas. Criterios diagnósticos ecográficos <30 años Detección de dos quistes renales uni o bilaterales. 30-59 años Dos quistes en ambos riñones >60 años Al menos cuatro quistes en cada riñón Sólo el 20% de los portadores menores de 10 años reúnen criterios ecográficos diagnósticos; el 70% entre los 11 y 20 años, incrementándose hasta el 100% al llegar a los 30 años.
- 14. Diagnóstico morfológico: TAC ● La tomografía axial computarizada con o sin contraste, podría detectar mejor la presencia de quistes a edades más tempranas, ya que su sensibilidad es mejor, puede detectar quistes de tan sólo 1-2 mm. Sin embargo expone al paciente a radiación y es más cara por lo que no se usa de forma rutinaria.
- 15. Diagnóstico morfológico: RMN ● Se ha establecido como la técnica preferida y de mayor seguridad para establecer el tamaño y el volumen renal total. Es más sensible que la ecografía o la TC, especialmente para distinguir el carcinoma de células renales, de quistes simples. ● No expone al paciente a radiación, pero tiene poca disponibilidad
- 16. Estudios para diferencias entre hemorragia e infección en caso de dolor, fiebre o sangrado
- 17. Diagnóstico molecular o genético: ● El diagnóstico genético de rutina de la PQRAD no está recomendado, si el diagnóstico clínico y por imagen es claro. Donante vivo potencial de una familia con PQRAD Pacientes sin antecedentes familiares de PQRAD, con diagnóstico clínico incierto o debut muy temprano de la enfermedad Síntomas urológicos o HTA antes de los 35 años para definición del riesgo de rápida progresión e indicación de tratamiento específico. Ofrecer diagnóstico prenatal o preimplantacional en familias con casos severos de la enfermedad Indicaciones
- 18. Diagnóstico genético: Indirecto ● Mediante análisis de ligamiento. Se basa en el análisis de marcadores genéticos localizados en la región del gen PKD1 y del gen PKD2. Permite determinar si es el haplotipo PKD1 o el PKD2 el que segrega con la enfermedad en una determinada familia y, en consecuencia, cuál es el gen responsable de la enfermedad en dicha familia. Se requieren varios miembros adultos afectados y sanos A partir del ADN de cada individuo, se amplifican marcadores específicos del cromosoma 16 y del cromosoma 4 Estos marcadores permiten distinguir los dos cromosomas en cada individuo. Familia tipo 1: Todos los afectados tendrán el mismo cromosoma 16. Familia tipo 2: Todos los afectados tendrán el mismo cromosoma 4.
- 19. Diagnóstico genético: Directo Se hace una búsqueda directa de la mutación. La secuenciación de todos los exones es la técnica más empleada en la actualidad. Estos genes tienen gran heterogeneidad alélica de manera que una misma mutación no se encuentra en más del 2% de familias Esto dificulta la búsqueda de mutaciones por lo que se deben analizar de forma sistemática todos los exones del gen PKD1 y PKD2. Lo cual, dado el tamaño y complejidad, es relativamente costoso.
- 21. ENFERMEDAD RENAL AUTOSÓMICA DOMINANTE ● Es una enfermedad multiorgánica ● Su principal manifestación es la presencia de quistes renales de tamaño y número variable
- 22. EPIDEMIOLOGÍA Se pueden desarrollar quistes en otros órganos (hígado) con incidencia variable según la edad, que llega al 40 a los 60 años La presencia de quistes en pancreas, ovaries, bazo y testículos es mucho más rara
- 24. 01 Aneurismas cerebrales y coronarios 02 Anomalías valvulares cardiacas 03 Disección aórtica 04 Diverticulos en colon
- 25. Hematuria ● A menudo macroscópica ● Por ruptura de quiste en el sistema colector urinario ● Ocurre en el 50-60% de los portadores en algún momento de la evolución de la enfermedad
- 26. Litiasis ● Sintomática o no ● Fundamentalmente úrica hasta en el 20% de los pacientes
- 27. Hipertensión arterial ● Complicación más frecuente ● Afectando al 30% de los niños portadores ● 60% en adultos ● La activación del Sistema Renina- Angiotensina desempeña un papel determinante en su aparición ● Es el factor tratable más importante para modificar la esclerosis renal
- 28. Insuficiencia renal progresiva ● Sintomática o no ● Es la complicación de mayor trascendencia de la EPAD
- 29. EPAD TIPO 2 Características Tiene un desarrollo lento y benigno Incidencia Menor incidencia global de sclerosis renal y llegada más tardía a esta situación que en el tipo 1
- 30. Mecanismos que participan en la pérdida de la función renal Liberación de citocinas y factores fibrogénicos por monocitos y macrófagos Instalados en el intersticio renal como respuesta a la presencia de los quistes Pueden provocar la iniciación de apoptosis en las estructiras celulares vecinas
- 31. FACTORES DE MALA EVOLUCIÓN Genotipo PKD1 Diagnóstico en el primer años de vida Sexo masculino Hematuria macroscópica recidivante Desarrollo precoz de HTA Proteinuria importante Infección urinaria recidivante
- 32. TRATAMIENTO
- 33. OBJETIVO Disminuir el impacto global de las manifestaciones clínicas y complicaciones - Tratamiento del dolor - Tratamiento de la hematuria - Control de la presión arterial - Actitud ante presencia de aneurismas - Manejo de infecciones de las vías urinarias - Medidas dietéticas - Medidas farmacológicas
- 34. Antihipertensivos Seguimiento radiológico: Resonancia magnética o TC helicoidal Reparación endarterial o clipaje quirúrgico Antibióticos de Amplio espectro Nefrectomñia en caso de estado séptico Evitar sondas vesicales HTA Aneurismas cerebrales Infecciones urinarias recidivantes
- 35. Control del crecimiento Amilorida, acetazolamida o bumetanida Aporte hídrico suficiente para evitar la formación de coágulos que puedan obstruir la vía urinaria Restrición proteica de la dieta Disminuye el ritmo evolutivo de la insuficiencia renal Disminuir la secreción líquida de los quistes Hematuria macroscópica Dieta
- 36. Esclerosis renal ● Diálisis ● Peritoneal continua ambulatoria ● Trasplante renal ● Se requiere estudio genético La nefrectomía de los riñones propios poliquísticos previa al trasplante no se hace rutinariamente
Notas del editor
- La enfermedad poliquística autosómica dominante (EPAD) es una enfermedad hereditaria que afecta aproximadamente a una de cada mil personas y es responsable de alrededor del 10% de los casos que precisan hemodiálisis.
- La EPAD se transmite de forma autosómica (no va ligada al cromosoma X) y dominante (basta ser portador de una mutación en una de las dos copias del gen para desarrollar la enfermedad). La expresión clínica es variable, incluso en los afectados de una misma familia. Sin embargo, la penetrancia (proporción de los portadores que acaban desarrollando quistes renales) es total en la tercera década de la vida. En algunos casos, pueden encontrarse quistes incluso en el feto.
- Mediante análisis con marcadores polimórficos del ADN, con los cuales podemos diferenciar en un individuo los dos cromosomas de cada par, las familias poliquísticas presentan ligamiento positivo al brazo corto del cromosoma 16 (16p) o al brazo largo del 4 (4q). Sólo unas pocas familias en todo el mundo escapan a esta regla, que nos permite clasificar a los pacientes como afectados por una forma mayoritaria clásica o tipo 1, y una forma alternativa minoritaria o tipo 2. En el primer caso, el gen se conoce como PKD1 y codifica la poliquistina 1. La forma alternativa representa en nuestra población entre el 10 y el 20% de las familias, y se debe a mutaciones en el gen PKD2, que codifica la poliquistina 2
- PKD1 es un gen situado en el extremo del brazo corto del cromosoma 16, que se distribuye por más de 100.000 nucleótidos y codifica un ARN de más de 10.000. Los extremos de los genes PKD1 y TSC1 (esclerosis tuberosa tipo 1) están muy próximos y existen pacientes con deleciones en esta región que afectan a los dos genes, por lo que manifiestan clínicamente las dos enfermedades
- La proteína codificada por el gen PKD1 es la poliquistina 1. Se trata de una proteína con 11 regiones que atraviesan la membrana, una secuencia intracitoplasmática pequeña, y un dominio extracelular muy grande que actuaría anclando la célula que expresa la poliquistina a otras células o a la membrana basal el diagnóstico genético requiere un estudio familiar con marcadores polimórficos del ADN; para ello es necesario disponer de varios afectados. En estos casos, una familia poliquística será de tipo 1 cuando todos los afectados porten el mismo cromosoma 16, que estará ausente en todos los miembros sanos. En las familias con ligamento positivo al cromosoma 16 se puede secuenciar el ADN de la región 3' del gen PKD1, para buscar la mutación responsable de la enfermedad.
- En las familias poliquísticas con ligamiento negativo al cromosoma 16, se analiza el ligamiento al cromosoma 4, que es positivo en la mayoría de ellas, siendo posible una secuenciación completa del gen PKD2, lo que permite hallar la mutación en la mayor parte de las mismas. El gen PKD2 se extiende por unas 68 kilobases de ADN en el cromosoma 4, y codifica un ARN de unas cinco kilobases que se traduce en una proteína de 110 kilodaltons, la poliquistina 2, que tiene seis secuencias transmembrana y gran homología con otras proteínas que actúan como canales para el ion calcio
- La EPAD es una enfermedad de tipo tumoral. Con anterioridad al descubrimiento de sus bases moleculares se desarrollaron modelos, basados en evidencias experimentales, que implicaban a una serie de protooncogenes, como c-fos, c-jun, c-Ha-Ras, y c-ki-Ras, entre otros, en el desarrollo de los quistes. Además, un quiste es una estructura histológica que deriva de una sola célula, que sufre una proliferación para dar lugar a la monocapa de células epiteliales que constituyen la pared quística. Estas células presentan una polaridad alterada con relación a las células normales. Así, los complejos Na+, K+-ATPasa pasan a estar en posición apical, "mirando" hacia la cavidad quística, en lugar de disponerse en la zona basolateral. Esta localización anormal hace que el agua y los solutos fluyan hacia la cavidad quística, contribuyendo así al llenado del quiste y a su crecimiento.
- Por lo tanto, la alteración primaria podría deberse a una diferenciación y maduración celular anómalas en relación con el defecto genético, que promovería la génesis del quiste a través de un crecimiento celular desordenado, una secreción de fluido exagerada y con las características ya apuntadas, y una activación de protooncogenes y/o factores de transcripción con la subsiguiente hiperplasia tubular
- Desde una perspectiva molecular, los genes PKD1 y PKD2 se comportan como genes supresores de tumores. Pertenecen así al mismo grupo que los genes BRCA (responsables del cáncer de mama), RT (del retinoblastoma), p53, etc. Un portador lleva una copia mutada del gen en todas sus células, incluidas las renales. La copia normal es suficiente para mantener la producción de la poliquistina, asegurando la funcionalidad celular. Si, en un momento dado, una célula sufre una mutación en la copia normal, esta célula deja de tener la capacidad para sintetizar poliquistina y comienza a proliferar, convirtiéndose en el origen de un quiste. Según este modelo, todas las células de un quiste son clones de una célula que comenzó a proliferar. Por tanto, todas las células de un quiste tienen en sus poliquistinas dos mutaciones, una heredada y una segunda adquirida. La mutación heredada es la misma en todos los quistes de un individuo, pero la adquirida es específica de cada quiste, además, dado que es más probable que una persona adquiera una segunda mutación a medida que envejece, el número de quistes crecerá con la edad del paciente. Las dos poliquistinas se expresan en las células renales, pero también en las pancreáticas y hepáticas, y en el endotelio vascular normal, incluido el de los vasos cerebrales. Este hecho explicaría la expresión clínica sistémica de la enfermedad.
- La EPAD es una enfermedad multiorgánica. Su principal manifestación es la presencia de quistes renales, variables en tamaño y número, que se desarrollan paulatinamente a lo largo de la vida, con ritmos de crecimiento distintos
- Se pueden desarrollar quistes en otros órganos, como hígado, con incidencia variable según la edad, que llega al 40% a los 60 años y que son más voluminosos.
- La enfermedad se acompaña de otras manifestaciones extrarrenales no quísticas, siendo las más frecuentes: aneurismas cerebrales y coronarios, anomalías valvulares cardíacas, disección aórtica y divertículos en colon
- En el 50-60% de los pacientes se observa hematuria macroscópica por ruptura del quiste en el sistema colector
- En el 20 % puede llegar a presentarse litiasis renal sintimatica o no y fundamentalmente es urica.
- Complicación más frecuente Afectando al 30% de los niños portadores 60% en adultos Las cifras incrementan en presencia de insuficiencia renal La activación del Sistema Renina-Angiotensina desempeña un papel determinante en su aparición, de hecho se ha demostrado una relación positiva entre el volumen renal, definido por el tamaño y número de quistes y la incidencia de la HTA
- Es la complicación con mayor trascendencia y desemboca en la anulación funcional de los riñones
- La EPAD tipo 2 tiene un desarrollo más lento y benigno, con una menor incidencia global de esclerosis renal y llegada más tardía a esta situación que en el tipo 1
- Los mecanismos no se conocen, pero autores mencionan que la ocupación de tejido renal sano por los quistes era el factor fundamental. Recientemente se han sugerido otros hechos, como la Liberación de citocinas y factores fibrogénicos por monocitos y macrófagos Instalados en el intersticio renal como respuesta a la presencia de los quistes, estos por razones desconocidas Pueden provocar la iniciación de apoptosis en las estructiras celulares vecinas, condicionando todo ello la alteracion morfológica suficiente para el desarrollo de esclerosis renal.
- Los hechos clínicos que se asocian con una peor evolución de la EPAD son: genotipo PKD1, sexo masculino, desarrollo precoz de HTA, diagnóstico en el primer año de vida, hematuria macroscópica recidivante, proteinuria importante e infección urinaria recidivante
- El objetivo es Disminuir el impacto global de las manifestaciones clínicas y complicaciones Tratamiento del dolor Tratamiento de la hematuria Control de la presión arterial Actitud ante presencia de aneurismas Manejo de infecciones de las vías urinarias Medidas dietéticas Medidas farmacológicas El tratamiento y control de HTA retrasa el desarrollo de la insuficiencia renal, además del impacto favorable que supone sobre la enfermedad cardiovascular, que es la causa más frecuente de muerte en este grupo de enfermos
- Para la hipertensión arterial cualquiera de los antihipertensivos utilizados habitualmente son útiles en el tratamiento de estos pacientes La presencia de aneurismas cerebrales que se encuentra en el 13% de los portadores mediante angiografía con resonancia magnética supone un riesgo elevado de hemorragia subaracnoides por ruptura de los mismos, se recomienda despistaje conRM o TC helicoidal, e pacientes con historial familiar de ambos hechos, siendo determinante en su manejo, el tamaño de los aneurismas, aunque las opciones terapéuticas: seguimiento radiológico, reparación endarterial o clipaje quirurgico Las infecciones urinarias recidivantes, más frecuentes que en la población en general, pueden originar cuadros sépticos de difícil control, por infección secundaria de los quistes
- El Disminuir la secreción líquida de los quistes y, por tanto, controlar su crecimiento, con fármacos como amilorida, acetazolamida o bumetanida, que bloquean el transporte sódico, no han conseguido, en general, resultados satisfactorios La reducción del quiste por aspiración de su contenido es eficaz para controlar el dolor resistente. La hematuria macroscópica, que rara vez produce repercusión hemodinámica, se suele autolimitar simplemente con reposo, recomendándose un aporte hídrico suficiente para evitar la formación de coágulos que puedan obstruir la vía urinaria. Algunas sustancias que actúan sobre la red microtubular celular, como colchicina, vimblastina y taxol, han demostrado in vitro e in vivo, en modelos experimentales con ratones, su capacidad para retrasar o prevenir la formación de los quistes. (aún no se ha probado en humanos) Se recomienda la restricción proteica de la dieta ya que disminuyen la evolución de la IR pero no ha mostrado beneficios en pacientes con EPAD y en filtrados glomerulares entre 25 y 55 ml/min
- En la esclerosis renal, las alternativas terapéuticas son la diálisis en sus diferentes modalidades y el trasplante renal. Puede practicarse diálisis peritoneal continua ambulatoria, aunque la presencia de riñones de gran tamaño puede limitar el volumen del intercambio. El trasplante renal proporciona unos resultados similares a los obtenidos en el resto de la población trasplantada no diabética y si se plantea el trasplante de un familiar vivo, puede ser necesario un estudio genético, cuando el donante tenga menos de 30 años, para descartar de forma rotunda la existencia de EPAD. Se recomienda estudio radiologco de colon en px con dx clinico de diverticulitis La nefrectomía de los riñones poliquísticos previa al trasplante no se hace rutinariamente, practicándose únicamente cuando surgen complicaciones, como infecciones recurrentes parequimatosas, hematuria grave con repercusión hemodinámica o dolor quístico incontrolable