1. FISIOPATOLOGIA DE LOS SICA
ATEROTROMBOSIS
2006
Tecnologico de Mty.
Dr JUAN QUINTANILLA GUTIERREZ
22 de SEPTIEMBRE 2006

2. Aterotrombosis
• Es la formacion de un trombo (blanco o rojo) sobre una placa
ateroesclerosis prexistente.
• Aterotrombosis es un termino recientemente utilizado para reconocer
que tanto la ateroesclerosis (evolucion de placa ) y la trombosis aguda
repetitiva estan intimamente relacionadas en la presentacion de eventos
cardio y cerebrovasculares y en la evolucion dinamica de una placa no
obtructiva a ser obtructiva en semanas o meses.
• Es una enfermedad generalizada y progresiva que afecta principalmente
arterias
de mediano y largo calibre, que afectan territorios vasculares (
Coronario, Cerebral y Vascular Periferico).
• Presentacion: IAM, AVC, IVP.
Fuster V, et al. Vasc Med. 1998;3:231-239.
Rauch U, et al. Ann Intern Med. 2001;134:122-238.

3. Aterotrombosis: La Causa Principal de
Muerte en Todo el Mundo*
Número de Muertes (x 106)
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Aterotrombosis
(enf. Vascular)
Enfermedad
Infecciosa
Enfermedad
Pulmonar
Cáncer
Muertes
Violentas
SIDA
* En ocho regiones diferentes del mundo, incluyendo
Áreas desarrolladas y en desarrollo.
Murray et al. Lancet 1997;349:1269-1276

4. Aterotrombosis*: La causa
Principal de Muerte alrededor del
mundo1
6.3
Enfermedad Pulmonar
Trauma
9
SIDA
9.7
Cancer
12.6
19.3
Enfermedad Infecciosa
22.3
Aterotrombosis*
0
5
10
15
20
25
Causas de Mortalidad (%)
* Aterotrombosis definicion que incluye Cardiopatia Isquemica y Enfermedad Cerebrovascular.
1 The World Health Report 2001. Geneva. WHO. 2001.
30

5. Aterotrombosis un problema de
grandes proporciones
• Alrededor del Mundo:
– > 1.1 millones de casos por año de A. Inestable.
– > 2.6 millones de casos por año de IAM , 45% muere
inmediatamente.
– > 15 millones de sobrevivientes de IAM, todos con alto
riesgo de recurrencia y muerte.
– > 3 millones de casos por año de IAM en 2004.
A.H.A and WHO 1998

6. Epidemiologia de los SICA en USA
• Principal causa de muerte:
– 515,204 muertes en el 2000 .
– 1 de cada 5 muertes en USA .
– Incidencia:
– 1,100,000 Americanos tendran un nuevo evento
coronario cada ano y cerca del 45% morira*
– 550,000 nuevos casos de angina por ano.
• Prevalencia:
– 12,900,000 con historia de IAM, Angina, o ambas.
•Basado en informacion del estudio ARIC National Heart, Lung, and Blood Institute, 1987-1994.
SICA sindrome isquemico coronario agudo ARIC, Atherosclerotic Risk in Communities.
American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics—2003 Update.

7. Principales Causas de Mortalidad:
< 85a y >85a : Ambos Sexos.
EEUU: 2003 *
1,000,000
Todas las
Edades
<85
85+
muertes
800,000
Alzheimer
COPD
Cancer
Other CVD
Stroke
Heart Disease
600,000
400,000
200,000
0
ECV Cancer EPOC
Fuente: CDC/NCHS and NHLBI. *Preliminar.
ECV Cancer EPOC
ECV Cancer Alzheimer

8. Principales Causas de Mortalidad:
< 85a y > 85a Muertes: Hombres
EEUU: 2003 *
500,000
Todos
< 85
85+
Muertes
400,000
COPD
Accidents
Cancer
Other CVD
Stroke
Heart Disease
300,000
200,000
100,000
0
ECV Cancer Accidentes
ECV Cancer Accidentes
Fuente: CDC/NCHS and NHLBI. *Preliminar
ECV Cancer EPOC

9. Principales Causas de Mortalidad:
< 85a y >85a : Mujeres
United States: 2003 *
500,000
Todos
< 85
85+
Muertes
400,000
Alzheimer
COPD
Cancer
Other CVD
Stroke
Heart Disease
300,000
200,000
100,000
0
ECV Cancer EPOC
ECV Cancer EPOC
Fuente: CDC/NCHS and NHLBI. *Preliminar
ECV Cancer Alzheimer

10. Admisiones Hospitalarias SICA:
AI/IAMSEST* vs IAMEST†
SICAS
2.3 millones de admisiones hospitalarias
AI/IAMSEST
1.43 millones de
admisiones 12m
*Conocido como IAM no Q.
†Conocido como IAM con Onda Q.
IAMEST
829,000
admisiones 12m
National Center for Health Statistics. 2001.

11. Principales Causas de Mortalidad General
Estados Unidos Mexicanos, 1997
Isquémica 42,516 (9.69%)
Enfermedades del Corazón
Tumores Malignos
68,040 (15.4%)
51,254 (11.6%)
Diabetes Mellitus
Accidentes
Enf. Cerebrovascular
Cirrosis
Neumonía e Influenza
Afecciones Perinatales
Homicidios
Nefropatias
36,027 (8.2%)
35,876 (8.1%)
24,689 (5.6%)
22,865 (5.2%)
19,867 (4.5%)
19,821 (4.5%)
13,558 (3.0%)
10, 229 (2.3%)
0
20
40
60
80
Miles (%)
Total defunciones = 440,437
INEGI, SSA / DGEI

12. Mortalidad por Enfermedades del Corazón
Estados Unidos Mexicanos
Tasa X 100,000
71.8
80
70
59.1
60
50
40
27.9
30
20
10
2.1
0
1950
1987
1991
1997
INEGI, SSA / DGEI

15. Nueva Terminologia en SICA
Ruptura de
Placa
Termino
Anterior
Termino
Actual
Estable
Angina
Inestable
Angina
Aterotrombosis
IAM sin
Onda-Q
IAMEST
AI/IAMSEST
Diassemanas
Terapia Antitrombotica
IAM con
Onda-Q
Minutoshoras
ACTP Primaria
Trombolisis
AI, angina inestable; IAMSEST, Infarto sin elevacion del segmento ST; IAMEST, Infarto con elevacion del segmento ST.
Cannon CP. J Thromb Thrombolysis. 1995;2:205-218.

16. Evolución Dinámica Típica de una
Placa Complicada por Ruptura
Estenosis
grave por
placa
Centro
Lípido
Fisura
grande
Macrófagos
Estrés
Trombo
sub/oclusivo
Tensión
interna
Fuerzas
rosamiento
externas
Fisura
Ruptura
de placa
Placa rica
en lípidos
AI/IAMSEST
IAMEST
Estenosis
moderada
por placa
Fisura
pequeña
Trombo
mural
Lisis de trombo e Progresion de la
Placa
Incorporacion a la
placa
Fuster V, N Engl J Med 1992; 326: 247

17. Modelo
de evolucion Dinamica de la Fisura de una placa
vulnerable a Trombosis
Factor
Factores de
Riesgo Agudo
Hipertension/
Vasoconstriccion
Incremento en la Coagulabilidad o
Vasoconstriccion
Trombo no
oclusivo
Ruptura Menor
Trombo Oclusivo
Placa
IAMEST
Vulnerable
Placa no Vulnerable
O MUERTE
SUBITA
Ruptura Mayor
Asintomatica
Angina Inestable
o IAMSEST
Adapted from Constantinides, Davies, Falk, Fuster, Virmani et al.
Muller et al. Circ: 1989;79:733 and JACC 1994;23:809
Trombo Oclusivo

18. El Proceso de Trombosis
Plaquetas
Trombo
Generacion de
trombina
Ruptura de
Placa
Placa Ateroesclerosa
Trombosis
Agregacion
Plaquetaria
SICA

19. Las Plaquetas en Aterotrombosis
1
2
Adhesion
Activacion
3
Agregacion

22. Sitios de Accion de
Antitromboticos
Cascada de
Coagulacion
Factor tisular
Colageno
Aspirina
Cascada de
la coagulacion
Cascada
Plaquetaria
ADP
Thromboxane A2
Protrombina
LMWH
Heparina
AT
AT
Factor
Xa
Ticlopidina
Clopidogrel
Conformacional
activacion de GPIIb/IIIa
GPIIb/IIIa
inhibidores
Trombina
Bivalirudina
Hirudina
Argatroban
Agregacion Plaquetaria
Fibrinogeno
Fibrina
Trombo-liticos
Trombo

24. Clopidogrel
Ticlopidina
Plaqueta
Activada
A las plaquetas
vecinas
Inhibidores de
Gp IIb/IIIa
Gp IIb/IIIa
fibrinogeno
receptor
Aspirina
COX
Activacion
Proteinas Adhesivas
trombospondina
fibrinogeno
p-selectin
vWF
Factores Coagulacion
factor V
factor XI
PAI-1

Degranulacion
Factores Inflamatorios
Factor plaquetario 4
CD 154 (CD 40 ligando)
PDGF
PDGF, factor de crecimiento derivado de las plaquetas.
Trombina
Serotonina
Epinefrina
Colageno

Agonistas Plaquetarios
ADP
ATP
serotonina
calcio
magnesio

25. Trombo Blanco (AI/IAMSEST)

26. Trombo Oclusivo-RojoIAMEST

27. Embolizacion Espontanea AI/IAMSEST
Ateroy
Tromboembolo
Lipidos
Trombo
Capsula fibrosa
rota
Al romperse la capa fibrosa de la Placa Vulnerable, esta puede liberar parte de su contenido como Atero y
Tromboembolos. El contenido lipidico de la placa es altamente tombogenico, favoreciendo la formacion de trombo
en el sitio de la ruptura.

28. Fisiopatologia de la
Obstruccion Microvascular
Ateroembolo
Obstruccion
microvascular
Espasmo/ Edema
microvascular
Agregacion
Plaquetaria
Tromboembolo
El flujo epicardico es mantenido debido a la hiperemia sec. a la liberacion de Adenosina de las regiones de Miocardio
que rodean a las microregiones embolizadas ,formandose “Shunts” conexiones alrededor de las areas de
obstruccion.
Hori et al. Am J Physiol 1986; 250:H509-18.

29. Características de las Placas Vulnerables y
Estables
Capa fibrosa
Media
Luz
Detalle
Núcleo
De lípidos
Placa vulnerable
– Linfocito T
Luz
Núcleo
de lípidos
– Célula espumosa macrófaga (factor tisular*)
– Cel. musc. liso “activadas” de la íntima
Placa estable
– Cel. musc. liso normales de la media
Libby. Circulation 1995;91:2844–2850.

30. Caracteristicas de la Placa Estable e Inestable
Vulnerable
Estable
Inflamatorias
celulas
Pocas
SMCs
Capa
Fibrosa delgada
Erocionado
endotelio
Mas
SMCs
Capa fibrosa
gruesa
Ausencia de
Celulas Inflama
torias
Intacto
endotelio
Activados
macrofagos
Libby P. Circulation. 1995;91:2844-2850.
Celulas Espumosas

31. Efectos de las células
inflamatorias sobre la capa
fibrosa
Células inflamatorias:
• Secretan citocinas que inhiben la proliferación de las
células de músculo liso y la producción de colágeno
• Producen metaloproteasas que degradan la matriz
• Secretan citocinas que inducen apoptosis de las
células de músculo liso
• Eliminan las células de músculo liso por contacto
celular directo

32. PLACA ESTABLE
Capa fibrosa gruesa
rica en
células de músculo liso

33. PLACA VULNERABLE
Ruptura de una
capa fibrosa
delgada con
trombo
Boyle y col. 1997
Infiltración de
macrófagos densos
Davies y Ho 1998

34. Causas de Trombosis Coronaria
Erosion
Ruptura
Nodulo calcificado
Rupture
NC Site
Th
Calcified
Nodule
Th
NC
Th
Th
FC
Th
Th
Th
Th
Virmani R, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1262

35. Pacientes con IM (%)
La Mayoría de los Infartos del Miocardio se
Asocian con Ateromas que Causan poca
Estenosis
70
68%
50
30
18%
14%
10
0
<50%
50%–70%
>70%
Grado de Oclusion %
Falk y Col. Circulation 1995; 92:657

36. SICA: La Cuspide del “Iceberg”Aterotrombotico
Ruptura Aguda de Placa SICA (AI/IAMSEST/IAMEST)
Clinico
Subclinico
Presencia de Multiples
Placas Coronarias
Persistencia de Plaquetas
Hiperreactivas
Adapted from Goldstein JA. J Am Coll Cardiol. 2002;39:1464-1467.
Inflamacion
Vascular

37. Multiples Placas Coronarias Complejas en
Pacientes con IAMEST
Multiples Placas
detectadas
Multiples placas
detectadas
Lesion Culpable
MI, myocardial infarction.
Goldstein JA, et al. N Eng J Med. 2000;343:915-922. (with permission)

38. Evidencia de Multiples Placas “Vulnerables”
en SICA
Imagenes Angiograficas y Angioscopicas en un pte de 58 a. con IAM Anterior
Multiples Placas
“vulnerables”
detectadas en
segmentos no
resposables 1-7
Lesion culpable (#8)
con Trombo Rojo .
Multiples Placas
“vulnerable”
detectadas en
segmentos no
culpables 10-12
ACS, acute coronary syndrome.
Asakura M, et al. J Am Coll Cardiol. 2001;37:1284-1288. (with permission)

39. Frecuencia de Multiples placas“Activas”en Pacientes
con SICA
80% de los Pacientes con  2 Placas
30
N=24
Patients (%)
25
20
15
10
5
0
0
1
2
3
4
5
Frecuencia de multiples placas activas con ruptura, aparte de la lesion culpable
ACS, acute coronary syndrome.
Rioufol G, et al. Circulation 2002;106:804-808. (with permission)

40. Hiperactividad Plaquetaria posterior a SICA
Predice evolucion a 5 a.
50
*RR=3.1
(CI 1.6-5.8)
46.2
Muerte
Eventos Cardiacos
Patients (%)
40
*RR=1.6
(CI 0.7-3.5)
24.1
30
20
10
14.9
*RR=5.4
(CI 2.2-13.4)
34.6
*RR=1.6
(CI 0.5-5.5)
10.3
6.4
0
Negativo
(n=94)
Intermedio
(n=29)
Agregabilidad Plaquetaria
ACS, acute coronary syndrome.
* Relative risk compared to group with negative aggregation.
Adapted from Trip MD, et al. N Engl J Med. 1990;322:1549-1554.
Positivo
(n=26)

41. Inflamacion, Inestabilidad de la Placa y
Riesgo de Eventos Cardiovasculares
• Evidencia actual en SICA, sugiere que marcadores de inflamacion
elevados, en particular PCR predice el Riesgo de Eventos
Cardiovasculares Futuros.
• Factores como estres de la pared, LDL Oxidadas, Radicales libres,
organismos infecciosos (CMV,HP) pueden desencadenar la
liberacion de citokinas pro-inflamatorias (eg, IL-1, TNF-, IL-6)
• Las Citokinas Inflamatorias producen inestabilidad de la placa por
degradacion de la capa fibrosa, provocando la ruptura y trombosis
posterior.
ACS, acute coronary syndrome; CRP, C-reactive protein; LDL, low-density lipoprotein; IL, interleukin; TNF,
tumor necrosis factor.
Libby P, et al. Circulation. 2002;105:1135-1143.

42. Riesgo Relativo de Eventos Cardiovasculares diferentes
Biomarcadores
Riesgo Relativo de Eventos CV Futuros
Lipoproteina(a)
Homocysteina
COL TOTAL
LDL
Apolipoproteina B
CT:HDLC
PCR-hs
PCR-hs + CT:HDLC
0
1.0
Adapted from Rifai N, et al. Clin Chem. 2001;47:28-30.
2.0
4.0
6.0

43. Liberacion de Mediadores Plaquetarios de Inflamacion
producen Inflamacion Vascular e
Inestabilidad de la Placa
Plaquetas
Activadas
Mediadores de Inflamacion
• CD 40 ligando
• Trombospondin
• Factor Plaquetario 4 • Factor de Crecimiento derivado de
• RANTES
Plaquetas
• Oxido Nitrico
Ruptura de
Placa &
Trombosis
Placa
Inestable
RANTES (Regulated on Activation, Normal T-cellExpressed and Secreted).
Libby P, et al. Circulation. 2001;103:1718-1720.

44. La Expresion de SCD40L durante la
Activacion Plaquetaria
CD4OL
ADP
Trombina
Colageno
sCD4OL
•
•
•
•
FCDP
TGF
FP4
TSP
GP IIb-IIIa
Antagonistas
CD40L es activado por agonistas como ADP, trombina, o colageno. La expresion de CD40L coincide con la
liberacion de susbstancias de los granulos alfa: factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), factor de
crecimiento transformador beta, factor plaquetario 4, and trombospondina. Los antagonistas de GP IIb/IIIa bloquean
la hidrolisis y liberacion SCD40L de las plaquetas.
SCD40L, SCD40 ligand; PDGF, platelet-derived growth factor; TGF-, transforming growth factor-beta; PF4, platelet factor 4;
TSP,thrombospondin.
Andre P, et al. Circulation. 2002:106:896-899. (with permission)

45. CD40/CD40 Ligando
Adventicia
CML
CE
Plaquetas
Macrofago
= CD40
T Cel
= CD40 Ligand CML = Celulas Musculo Liso CE= Cel. Endoteliales
Modified from: Phipps R. Proc Natl Acad Sci. 2000;97:6930-6932.

46. Efectos de sCD40 Ligando en Enfermedad
Cardiovascular
 Inflamacion
–
induce produccion/liberacion
de citoquinas proinflamatorias
de celulas vasculares y
del ateroma
 Trombosis
– estimula la formacion de trombo
plaquetario-blanco.
 Reestenosis
– evita la reendotelizacion
del vaso danado
– participa en la activacion y produccion de celulas de M Liso.
Adapted from Andre P, et al. Circulation. 2002:106:896-899.

47. Multiples Factores de Riesgo SICA
Estilo de Vida
• Tabaquismo
• Dieta
• Vida Sedentaria
Generales
• Edad
• Obesidad
Factores Geneticos
• Genero
• PlA2
Manifestaciones Clinicas
(IAM, ACV,
Muerte)
Inflamacion
• PCR Elevado.
• CD40 Ligand, IL-6
• Factores Protromboticos (F I and II)
• Fibrinogeno
Adapted from Yusuf S, et al. Circulation. 2001;104:2746-2753.
Drouet L. Cerebrovasc Dis. 2002;13(suppl 1):1-6.
Condiciones Sistemicas
• Hipertension
• Hiperlipidemia
• Diabetes
• Hipercoagulable
• Homocysteinemia
Factores Locales
• Patrones de flujo sanguineo
• Estress/tension pared
• Diametro del Vaso
• Estructura de la Pared
Arterial
• % estenosis