Este documento describe las características de los principales antibióticos utilizados para tratar infecciones bacterianas causadas por gram positivos, incluyendo la vancomicina, linezolid y daptomicina. Explica sus mecanismos de acción, espectros de actividad, farmacocinética, aplicaciones clínicas y efectos adversos. También resume las características de los principales géneros y especies de bacterias gram positivas como Staphylococcus, Streptococcus y Bacillus.

1. ANTIBIOTICOTERAPIA PARA
INFECCIONES BACTERIANAS POR
GRAM POSITIVOS
PAULINA GALVEZ PINEDA
RESIDENTE FARMACOLOGIA CLINICA
DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA

2. GRAM
POSITIVOS
COCOS BACILOS

3. GRAM
POSITIVOS
COCOS
¿POSEEN ENZIMA CATALASA?
CATALASA CATALASA
POSITIVO NEGATIVO
STAPHYLOCOCOS STREPTOCOCOS
(racimos) (cadenas)

4. STAPHYLOCOCOS
Productores de beta-
lactamasas
COAGULASA POSITIVO COAGULASA NEGATIVO
OSTEOMIELITIS EN TODOS LOS
S.GRUPOS
aureus
ARTRITIS SEPTICA EN
El 20% son resistentes a los
ANCIANOS Sensible a novobiocina Resistente a novobiocina
IMPETIGO AMPOLLOSO
homólogos de la AGUDA
ENDOCARDITIS meticilina
(VALVULA SANA)
S. Epidermidis S. Saprophyticus
INFECCIONES POR PROTESIS
IVU EN ADOLESCENTES
El 60% sonPOR CATETER a los
SEPSIS resistentes El 60% son resistentes a los
homólogos de la meticilina homólogos de la meticilina

5. STREPTOCOCOS
Hemólisis en agar
ALPHA BETA GAMMA
HEMOLITICOS HEMOLITICOS HEMOLITICO (no
(parcial) (total) produce hemólisis)
Sensible a Resistente a Sensible a Resistente a Crece en medio de No crece en medio
optoquinina optoquinina bacitracina bacitracina NaCl 6.5% NaCl 6.5%
ENDOCARDITIS IMPETIGO ENDOCARDITIS
NEUMONIA SBH grupo A: SBH grupo B: Enterococo
S.pneumoniae
MENINGITIS S.viridans
SUBAGUDA CONTAGIOSO SEPSIS NEONATAL INFECCION S.bovis
(VALVULA S.pyogenes S.agalactiae faecalis
NOSOCOMIAL (CA DE COLON)
A. CEREBRAL (VIH)
PATOLOGICA) FAB

6. GRAM POSITIVOS
BACILOS
Formadores de No formadores de
esporas esporas
AEROBIOS ANAEROBIOS AEROBIOS ANAEROBIOS
MENINGITIS
INTOXICACION Clostridium Listeria EPI
Actynomices
B. cereus (DISMINUCION
ALIMENTARIA perfringens monocytogenes (DIU)
israelli
DE LINF T)
Corinebacterium Propionibacterium
B. Antracis
ANTRAX Clostridium tetani
difteriae acnes
ACNE VULGAR
Clostridium Nocardia
botulinum asteroides
Clostridium
difficile

7. PRINCIPALES ANTIBIOTICOS PARA INFECCIONES
BACTERIANAS POR GRAM POSITIVOS
Vancomicina Linezolid Daptomicina
Telavancin Ceftobiprole Ceftarolina

8. VANCOMICINA
• Antibiótico glucopéptido
• Obtenido de Streptomyces orientalis (1956)
• Staphylococo aureus meticilino resistente

9. VANCOMICINA: glicopéptido tricíclico
• 7 cadenas
peptídicas
• 1 disacárido
compuesto por
vancosamina y
glucosa
• Peso molecular:
1.45kD

10. Mecanismo de acción
• EFECTO PRINCIPAL
– Inhibición de las etapas tardías de la síntesis de la
pared celular durante la división bacteriana.

11. Monómeros de mureína: precursores de peptidoglicanos
NAG
N Acetilglucosamina
Pentapéptido terminal
NAM D-alanil-D-alanina
Acido N Acetilmurámico

12. SINTESIS DE PARED CELULAR
TRANSGLICOSILACIÓN TRANSPEPTIDACION
Formación de puentes
GLICOSILTRANSFERASA
cruzados
Monómeros de
mureína se van a
adicionar a la cadena
de peptidoglicanos

13. VANCOMICINA
Pentapéptido
terminal
D-alanil D-alanina
Formación de
complejo que
inhibe la enzima
glicosiltransferasa

14. SINTESIS DE PARED CELULAR
TRANSGLICOSILACIÓN TRANSPEPTIDACION
Formación de puentes
GLICOSILTRANSFERASA
cruzados
Monómeros de
mureína se van a
adicionar a la cadena
de peptidoglicanos

15. VIDEO: SINTESIS DE PARED CELULAR BACTERIANA
http://www.youtube.com/watch?v=SicrDfLgqB0

16. Resistencia a vancomicina
• 1980: S.epidermidis
• 1989: (Europa) Enterococcus resistentes a vancomicina
(VRE)
– MIC>32mcg/mL

17. Enterococcus resistentes a vancomicina
• La mayoría de las cepas portan el gen VanA ó VanB2.
• Hay 2 tipos de resistencia:
– Adquirida: fenotipos VanA, VanB, VanD, VanE, VanG y VanL mediados
por los genes de resistencia respectivos.
– Intrínseca: ligada a las especies E.gallinarum (gen vanC-1),
E.casseliflavus (gen canC-2), E.flavescens (vanC-3).
• Sensibles a daptomicina.

20. Resistencia a vancomicina
• 1997: (Japón) S.aureus con sensibilidad intermedia a
vancomicina/glicopéptidos (VISA) (GISA)
– MIC entre 4-8mcg/mL

21. S.aureus con sensibilidad intermedia a
vancomicina/glicopéptidos (cepas VISA/GISA)
• Poco frecuentes (gnrl/ posterior a tratamiento
prolongado con glicopéptidos).
• Mecanismo de resistencia:
1. Alteración en la estructura del peptidoglicano
2. Engrosamiento de la pared celular

22. VANCOMICINA Mecanismo de resistencia:
Alteración en la estructura del
peptidoglicano
Engrosamiento de la pared
celular
Pentapéptido
terminal
D-alanil D-alanina
Secuestro de vancomicina;
impidiendo su unión al
terminal D-alanil-D-alanina
de monómero de mureína.

23. S.aureus con sensibilidad intermedia a
vancomicina/glicopéptidos (cepas VISA/GISA)
• 2 tipos de expresión:
– Expresión homogénea: MIC 8-16mcg/ml
– Expresión heterogénea: MIC 1-4mcg/ml

24. Puntos de corte establecidos para antibiograma por difusión con discos
(no permiten diferenciar cepas de S.aureus sensibles a vanccomicina de cepas VISA/GISA)
Se recomienda antibiograma por microdilución

25. Resistencia a vancomicina
• 2002: (Estados Unidos y Asia) S.aureus resistente a
vancomicina (VRSA)
– MIC entre 32-1024mcg/mL
• La mayoría portan el gen vanA.
• Extremadamente raras.
• Sensibles a daptomicina.

26. Actividad antibacteriana
• E.faecium
• E.faecalis
• S.aureus
• S.epidermidis
• S.saprophyticus
• S.pneumoniae
Staphylococco aureus

27. farmacocinética/farmacodinamia
• BACTERICIDA
• Concentración-INDEPENDIENTE (una vez se
obtiene una concentración de 4 a 5 veces la
MIC).

28. PARAMETRO PK/PD
AUC 24horas / MIC ratio > 400

29. farmacocinética
• INFECCIONES SISTEMICAS: UNICA VIA DE ADMON VALIDA: IV
– VO: pobre absorción.
– IM: dolorosa.
• NIVELES PLASMÁTICOS
5-10mcg/ml (mínimo) y 25-40mcg/ml (máximo)

30. farmacocinética
• NIVELES PLASMÁTICOS (modelo tricompartimental)
– 1ra fase: distribución rápida inicial (vida media 7min)
– 2da fase: distribución intermedia (vida media de 30-
60min) (toma de muestra)
– 3ra fase: fase terminal de eliminación (vida media de 3-9
horas) (paciente anéfrico:puede llegar a ser de 8-9 días)

31. plasma-concentration time curve
Fase 1: 7 minutos
Fase 2: 30-60 minutos
Fase 3: 3-9 horas

32. Therapeutic Monitoring of Vancomycin in Adults Summary of Consensus
Recommendations from the American Society of Health-System Pharmacists, the
Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases
Pharmacists.
PHARMACOTHERAPY; NOV, 2009, 29 11, p1275-p1279, 5p.
OBJETIVOS
• Verificar que se alcancen concentraciones
terapeúticas.
• Disminuír riesgo de nefro-ototoxicidad.
• Disminuír riesgo de resistencia.

33. farmacocinética
• Vd: 0.39-0.92 L/kg
• Unión a proteinas: 10-50%
• Alcanza concentraciones terapeúticas en líquidos: ascítico, pericárdico,
pleural y sinovial. Órganos: riñón, hígado y corazón.
• Penetración irregular a pulmón y LCR (su penetración se ve favorecida en
presencia de inflamación meníngea) (se recomienda admon intratecal)
• Pobre penetración a humor acuoso y bilis.

34. farmacocinética
• Eliminación: filtración glomerular (80-90%), vía hepática y vía
biliar (10-20%).
• Gran variabilidad en el aclaramiento de vancomicina.
– TFG>80ml/min: vancomicina cae de 54-150ml/min.
– Insuficiencia renal grave: vancomicina cae de 4-7ml/min.

35. HEMODIALISIS DIALISIS PERITONEAL
No se elimina Sí se elimina
se recomienda
monitorizar
concentraciones
plasmáticas

36. Aplicaciones terapeúticas
1ra elección en infecciones graves por S. aureus meticilino
resistente y Staphylococos coagulasa negativo
neumonía adquirida
piel y tejidos blandos bacteriemia meningitis osteomielitis neutropenia febril en el hospital
asociada a ventilador

37. Aplicaciones terapeúticas
• Pacientes alérgicos a las penicilinas.
• Endocarditis estreptocócica (Enterococo faecalis) asociado a
aminoglucósidos (aumento del riesgo de nefro-ototoxicidad).
• Colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile.
– Dosis 125-500mg cada 6 horas (vía oral).

38. Dosificación
15mg/kg/dosis c/12
Niveles 15-20mcg/mL horas (dosis carga
recomendada:25mg/kg)
30mg/kg/dosis c/12 Ajustar dosis en
horas (SNC) insuficiencia renal

40. Administración IV
Diluír en DAD pasar en
1 gramo en
al 5% o en infusión de 60
100-250ml
SSN al 0.9% minutos

41. REACCIONES ADVERSAS
• AB de toxicidad elevada (impurezas
del preparado)
• Admon IV rápida se asocia con
síndrome de hombre rojo: prurito,
hormigueo, taquicardia, exantema
macular eritematoso (cara, cuello,
parte superior del torso),
hipotensión, shock.
Infusión IV lenta (1 hora)
Antihistamínicos 2 horas antes

42. REACCIONES ADVERSAS
Tratamientos
prolongados
Nefrotoxicidad
(niveles plasmáticos
reversible al
>80mcg/ml): lesión
suspender
del nervio acústico y
tratamiento
pérdida de la
audición
Fiebre, escalofríos,
erupciones
cutáneas, Flebitis en el sitio de
neutropenia, la infusión
espasmos
musculares

43. LINEZOLID
• Oxazolidinonas: grupo de antimicrobianos de
origen sintético (1987) (en desarrollo)
• Linezolid: única oxazolidinona disponible en la
actualidad.
• Dada su particular estructura química; no
presenta resistencia cruzada con otros AB.

44. • Estructura clica que a la responsable de su actividad frente a los Staphylococcos
resistentes a la meticilina.
• Anillos fluorados y grupos nicos que potencian su actividad.
• Grupo nico que aumenta su solubilidad y su perfil tico.

45. MECANISMO DE ACCIÓN
• Involucra la inhibición de la síntesis de proteínas bacterianas
en sus etapas más tempranas.
30S
INTERFASE COMPLEJO DE INICIACION
Lugar de fijación distinto al de LINEZOLID 70S
cloranfenicol y clindamicina
50S

46. MECANISMO DE ACCIÓN
Estudios recientes confirman que linezolid NO inhibe la
formación del complejo N-formilmetionina-ARN-T, ni la
elongación, ni la terminación de la síntesis proteíca.

47. Actividad antibacteriana
• Similar a vancomicina.
• Mayoría de bacterias Gram positivas
– Staphylococco aureus MR
– Staphylococco coagulasa negativo MR
– Neumococo resistente a penicilina
– Enterococcos resistentes a vancomicina
Bacterióstatico para Enterococcos y Staphylococcos
Bactericida para S.pyogenes y B.fragillis

48. Actividad antibacteriana
• Bacterias anaerobias
– Clostridium difficile
– C. perfringens
– Peptostreptococcus spp.
– Bacteroides fragilis
– Fusobacterium nucleatum
• Micobacterias
– Mycobacterium tuberculosis Clostridium perfringens
– M. avium complex

50. Enterococcos y
Staphylococcos
Streptococcos
sensibles a linezolid
sensibles a linezolid
MIC <4mcg/mL MIC <2mcg/mL

51. tener en cuenta….
S.aureus meticilino resistente
• Mediada por el gen mecA; expresión de PBP.
• Resistencia a penicilinas y cefalosporinas
– Excepto: ceftobiprole/ceftarolina, carbapenems y
asociaciones con inhibidores de betalactamasas.
• Discos de CEFOXITINA de 30mcg.

52. • Staphylococco aureus:
Halo < 21mm indica presencia de gen mecA
• Staphylococcos coagulasa negativo:
Halo < 24mm indica presencia de gen mecA

53. Punto de corte de Punto de corte de
resistencia de Staphylococcos
S.aureus para coagulasa negativo
cefoxitina para cefoxitina
MIC >8mcg/mL MIC >0.5mcg/mL

54. Expresión fenotípica de resistencia a meticilina
• Heterogénea
• MIC de oxacilina 1-16mcg/mL
• Homogénea
• MIC de oxacilina >16mcg/mL

55. Halo > 21mm
Halo < 21mm
CLSI: punto de corte de resistencia de S.aureus para oxacilina MIC>4mcg/mL

56. LINEZOLID: PARAMETROS PK/PD

57. farmacocinética
• BD del 100%
• Posterior a admon de 600mg: Cmax de 15-27mg/L en 0.5 a 2
horas.
• Unión a proteínas plasmáticas: 31%
• Vd: se aproxima al contenido de agua corporal total de 40-50L
• Vida media: 3.4-7.4 horas

58. farmacocinética
Metabolitos
inactivos
Metabolito A: ácido Metabolito B:
aminoetoxiacético hidroxietil glicina
60% vía hepática, 30% vía renal, 10% heces

59. farmacocinética
• Tasa de eliminación: 80-90mL/min
– 35% Mecanismos renales
– 65% Mecanismos no renales
• Linezolid es dializable (se recomienda dosis
pos-diálisis).

60. farmacocinética
Rápida
penetración a Alta penetración
hueso, tejido a secreciones
adiposo y tejido respiratorias
muscular
Logrando
niveles
plasmáticos
>4mcg/mL

61. Principales aplicaciones terapeúticas
Infecciones de piel y
Neumonía tejidos blandos por
nosocomial por MRSA MRSA adquirido en la
comunidad

62. Dosificación
• Disponible en forma IV y VO
• 600mg cada 12 horas
• No requiere “switch” de IV-VO

63. Toxicidad y reacciones adversas
Inhibidor leve y reversible
de la MAO
Aumento de enzimas
Rash cutáneo (precaución con uso de
hepáticas
agentes adrenérgicos)
CONCEPTO TEORICO
Trombocitopenia
Mielosupresión reversible,
(2.2% de los pacientes posterior a 2 semanas de terapia)
tiempo y dosis dependiente
(10% de los pacientes con terapia prolongada)

64. DAPTOMICINA
• Lipopéptido cíclicio.
• Producto natural derivado del metabolismo de
Streptomyces roseosporus.
• Aprobado en 2003 (US) y en 2006 (Europa).
• POTENTE EFECTO BACTERICIDA.

65. ESTRUCTURA QUIMICA
• Estructura cíclica de 13 aminoácidos que conforman un
compuesto con un centro hidrofílico y un extremo
lipofílico.
• Peso molecular de 1.62kD

66. DAPTOMICINA EXTREMO LIPOFILICO
Despolarización de la
membrana
Detención de procesos vitales
de la bacteria (sintesis de
DNA, RNA, proteínas) K+
Muerte celular sin lisis K+
K+
K+
CANALES IONICOS
TRANSPORTE PASIVO DE POTASIO
K+
POLIMERIZACION
POLIMERIZACION

67. PK/PD
• Disponible en forma IV.
• Se administra 1 vez al día.
• Vida media: aprox. 8 horas
• Parámetros FK lineales a dosis >12mg/kg.
• Alta unión a proteínas plasmáticas.
• Vd: 92 a 117mL/kg (bajo)
• Eliminación renal (ajuste de dosis renal: TFG < 30 mL/min).
• Efecto post-antibiótico de 2.5 a 5 horas.
• Efecto dosis dependiente.

68. DAPTOMICINA: PARAMETROS PK/PD

69. Actividad antibacteriana
GRAM POSITIVOS MULTIRESISTENTES
Staphylococcus, Streptococcus (enterococos)
resistentes a VANCOMICINA y LINEZOLID
Staphylococcus/Streptococcus Enterococos
Sensibles MIC Sensibles MIC
<1mg/mL <4mg/mL

70. Resistencia bacteriana
• Gérmenes VRSA y VRE son sensibles a daptomicina.
• Algunos gérmenes VISA han presentado reducción en la
susceptibilidad a daptomicina (sin exposición previa a
daptomicina, pero con exposición previa a vancomicina).
• Resistencia de MRSA muy rara.
HASTA HACE MUY POCO, LOS SISTEMAS AUTOMATIZADOS
INCORPORARON DAPTOMICINA A SU PANEL STANDARD
¿Resistencia de MRSA asociada a resistencia cruzada con vancomicina?

71. APLICACIONES TERAPEUTICAS
Infecciones complicadas de piel y tejidos Bacteriemia y
blandos por Staphylococcus (sensibles y endocarditis por
resistentes a meticilina) Streptococcus spp y Staphylococcus
Enterococcus faecalis aureus
Dosis: 4mg/kg/día IV Dosis: 6mg/kg/día IV

72. NO SE RECOMIENDA SU USO PARA
NEUMONIA
UNION A SURFACTANTE INHIBE SU
ACTIVIDAD

73. Administración
• Intravenosa
• Dosis única diaria
• paciente renal: cada 48 horas (dosis en estudio)
• Diluír en SSN al 0.9%
• Incompatible con DAD
• Pasar infusión en 30 minutos

74. REACCIONES ADVERSAS
• Niveles elevados de creatin-fosfokinasa (CPK) y MIOPATIA.
• Se asocia a administración dos veces día.
• Resuelve con retiro de daptomicina.
• Se recomienda monitorización semanal de CPK y suspender
tratamiento si se presenta elevación de 5 veces su valor
normal.
• También se han descrito efectos gastrointestinales como
estreñimiento.

75. TELAVANCINA
• Lipoglicopéptido bactericida.
• Derivado semi-sintético de vancomicina.
• Estructuralmente y funcionalmente similar a vancomicina.
• Espectro de acción similar al de vancomicina.
• Aprobada por la FDA para su comercialización (pendiente en Europa).

76. Presencia de cadenas laterales lipídicas que
permiten una mayor unión de la molécula
con la membrana celular
Vancomicina

77. DIFERENCIAS CON VANCOMICINA
MIC más altas para
MIC más bajas para Vida media más
gérmenes sensibles
VRSA, VISA, VRE larga
a vancomicina
E.faecalis MIC de telavancin
Admon 1 vez cada día
de 4-16mg/L
E.faecium MIC de telavancin
de 2-16mg/L

78. IMPACTO
Infecciones de piel y tejidos
blandos producidas por S.aureus
resistentes a vancomicina

80. REACCIONES ADVERSAS
• Cefalea
• Insomnio
• Disgeusia

81. CEFTOBIPROL/CEFTAROLINA
• Primeros betalactámicos con acción efectiva frente a MRSA.
• Cefalosporinas de 5ta generación.
• Antibióticos de amplio espectro.
• Se unen e inhiben a la mutada enzima PBP2a y de esta forma
inactiva MRSA.

82. Actividad antibacteriana
MRSA VISA
VRSA

83. Ceftobiprole
actividad antibacteriana
• Su espectro es similar al de las cefalosporinas de cuarta generación
(cefepima, cefpiroma), muy activo frente a E. coli y K. pneumoniae no
productores de betalactamasas de espectro extendido (BLEE), Proteus
mirabilis, Providencia spp., H. Influenzae, Morganella morganii, N.
meningitidis, N. gonorrhoeae y Moraxella catarrhalis.
• No es activo frente a los bacilos no fermentadores: Stenotrophomonas
maltophilia, Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia y Pseudomonas
aeruginosa, ni frente a gérmenes anerobios como el Bacteroides fragilis.

84. Ceftarolina
actividad antibacteriana
• Su espectro incluye Streptococcus pneumoniae (incluyendo
las cepas resistentes a meticilina), Haemophilus influenza
(incluyendo las cepas productoras de betalactamasas),
Moraxella catarrhalis, Enterococcus faecalis, incluyendo cepas
resistentes a la vancomicina e inactivo frente Enterococcus
faecium.

85. IMPACTO
Estas nuevas cefalosporinas han
sido aprobadas para sepsis de piel
y tejidos blandos y para neumonía
adquirida en la comunidad

86. ADMINISTRACION
Se administra por
infusión continua en
Ceftobiprole 30-60 minutos en dosis
de 500 o 750 mg cada
12 h.
Se administra IV en
Ceftarolina dosis de 600 mg cada
12 h.

87. REACCIONES ADVERSAS
náuseas
Ceftobiprole
disgeusia
diarrea
Ceftarolina náuseas
rash

88. Gracias por su atención