Hepatitis autoinmune

HEPATITIS
AUTOINMUNE
MARIA ALEJANDRA ENRIQUEZ MED
INTERNA FUSM

HEPATITIS AUTOINMUNE

 La hepatitis autoinmune (HAI) es una
enfermedad inflamatoria del tejido hepático,
caracterizada por
la elevación de las transaminasas séricas,
presencia de autoanticuerpos específicos,
elevación de IgG, y un cuadro histológico de
hepatitis de interfase.

Influence of Genes, Sex, Age and Environment on the Onset of Autoimmune Hepatitis, Journal of
Gastroenterology, 2009


 La etiología de la AIH se
desconoce, aunque estan
implicados tanto factores genéticos
como factores ambientales en su
expresión



HAI Tipo 1 HAI Tipo2

CLASIFICACI Acs antimusculo liso Acs Anti-microsomales tipo 1
ANA Hepático-Renal
ON Acs anti Ag soluble hepático Acs anti- Citosol tipo1
La edad media inicio: 10 La edad media inicio: 6,5
años años
Mujeres : Hombres : 3:1 Mujeres: Hombres 9:01
Frecuentemente asociado a Enfermedad más grave
la EII y colangitis Más probabilidades de ser
esclerosante resistentes al tratamiento


EPIDEMIOLOGIA

Prevalenci
prevalenci
a en el Mayor 20 de
a1,9/100m
mundo parte de /100mil
il Hab. En
desconoce informació son ♀ >14
Noruega
. ocurre en n HAI tipo años,
1/200mil
niños y 1. España
Hab. USA
adultos

Vergani D., Autoimmune hepatitis, Semin Immunopathol (2009) 31:421–435

FISIOPATOLOGIA

Factores Respuesta
geneticos inmunologica

hígado

Fact. autoanticuerp
ambientales os

FISIOPATOLOGIA

 La susceptibilidad de los genes
FACTORE para el desarrollo de HAI esta dado
S por el CMH.
GENETIC  Genes de cromosoma 6 que
OS codifican para el HLA
 HAI 1, raza caucásica haplotipos:
HLA DR3 (+ frecuente en niños y
severo), HLA DR4 (en inicio tardío
edad adulta)

FISIOPATOLOGIA

 HAI 2, relacionada con los alelos
HLA DRB1-07 y en < frecuencia
FACTORE
S con HLA DRB1-03
GENETIC
OS  Evidencia que los Loci que
codifican para factores del
complemento, Ig, y receptores de
cel. T papel importante en HAI.


FISIOPATOLOGIA
 Deficiencia de IgA es común en HAI
FACTORE
 bajos niveles de C4a se encuentran en el
S 69% de los niños con HAI.
GENETICO  polimorfismos de genes de los linfocitos T
S citotóxicos se han encontrado en niños
con HAI. (CTLA-4)
 Polimorfismo del Gen FAS implicado en
aparicion y progresión hacia cirrosis
temprana.
 Polimorfismos en receptor de Vit. D se ha
visto como factor inductor de enf.
Hepáticas autoinmunes.


FISIOPATOLOGIA

FACTORE  polimorfismos en genes de TNF-α
S confiere una> susceptibilidad a la
HAI
GENETIC
OS
 Mutaciones gen regulador
autoinmune (AIRE) responsable del
Dllo de Poliendocrinopatia
autoinmune- candidiasis-distrofia
ectodérmica En un 10% conduce a
HAI

FISIOPATOLOGIA

GENERO  Mujeres mas susceptibles a
desarrollar HAI. Rta inmune ≠ entre
Y y .
EDAD  estrógeno ↑la producción de
citoquinas Th1 por LT.
 17β-estradiol ↓secreción de IL-2 por
Mas estudios las células T e inhibe expresión del
para entender
interaccion entre receptor de LT activados a la IL-2
genero y Dllo de  Testosterona afecta directa/ a las
enf autoinmune.
células TCD4+ y a producción de IL10
citoquina antiinflamatoria.

FISIOPATOLOGIA

FACTORES  Factores ambientales podrían ser
medicamentos, productos químicos
AMBIENTAL
ES o virus.
 Activación no específica de células T
en reposo
 Liberación de secuestrador de
proteinas
 Reactividad cruzada entre virus y
auto proteínas (mimetismo molecular)
 Modulación de la expresión génica


FISIOPATOLOGIA

 Activación no específica de células T en reposo

 Relación con infecciones virales ej. Epstein Barr.
 Uso de Concanavalin A (xenobiotico) estimula
liberacion de citoquinas de LT, mediados por INF
y FNT
 Estimulación de LT→ hepatitis


FISIOPATOLOGIA
 Liberación de secuestrador de proteinas

 Relación con ingesta de Minociclina: HAI-like ,
mejora al suspender droga
 Sustancias herbales: Japón casos de tto herbal para
sx de menopausia
 Atorvastatina, sinvastatina
 efecto hepatotóxico de productos qcos, que podría
liberar auto antígenos.
 Durante rta inflamatoria por hepatitis virales,
hepatocitos desarrollan capacidad para activar
LTCD4+ que se transforman en CD4 Th2 → ↓rtaCD8+


FISIOPATOLOGIA
 Reactividad cruzada entre virus y auto proteínas

 mimetismo molecular ocurre cuando una proteína
de la secuencia estructural del virus se comparte
con una auto-proteína.
 Rta inmunológica contra el virus genera rta contra
auto proteínas
 HVC, HVA, HVB, Herpes virus tipo 6, herpes
simplex


FISIOPATOLOGIA
 Modulación de la expresión génica
 Reacción inmunológica mediante la creación
micro-ambientes pro-inflamatorios en el que
podrían ser presentados auto antígenos.
 Activacion de receptores Toll-like que se unen
a patógeno →rta rápida a través de inducción
de genes que →interferones tipo1 →rta
inflamatoria


FISIOPATOLOGIA



CLINIC 10 al 20% de los ptes con hepatitis
crónica activa pueden ser clasificados
A hepatitis autoinmune.

Dllo de enf. Prolongado sin ser notado
subjetivamente.

HAI no se Dx antes de la etapa
de hepatitis crónica.

Hepatology, Principles and Practice, 2th edition, 2008

Sintomas inespecíficos
CLINIC
• astenia, adinamia, hiporexia,
A disminución del rendimiento
• A.v artralgias, mialgia
• frecuentemente acompañada x fiebre.
• Asintomatica en algunas ocasiones. Manifestaciones
de HT portal ( varices esofágicas con sangrado)

Los hallazgos clínicos

• hepato / esplenomegalia,
• eritema palmar
• hirsutismo
• Teleangiectasia araña
• Amenorrea
• Ictericia prolongada



CLINIC  Manifestaciones extra hepáticas de
otras enfermedades autoinmunes
A
asociadas:
 Sindrome poli glandular autoinmune
(APECED)
 Anemia hemolítica autoinmune
 PTI
 DM tipo 1
 Enfermedad celiaca
 Tiroiditis autoinmune
 Colitis ulcerosa

DIAGNOSTICO

AUTO

ANTICUERP
OS

Autoimmune liver serology: Current diagnostic and clinical challenges, Journal of Gastroenterology, 2008

DIAGNOSTICO
Criterios Diagnósticos International Autoimmune Hepatitis
Group 1999

DIAGNOSTICO
Criterios Diagnósticos International Autoimmune Hepatitis
Group 1999

Hepatitis autoinmune definida (15 pretratamiento, 17 con tto)
Hepatitis autoinmune probable (10–15 pretratamiento, 12 –17 con tto)

DIAGNOSTICO

CRITERIOS

SIMPLIFICAD
OS


DIAGNOSTICO

ANA:

Mas frecuente detectados
HAI 1

Técnica ELISA o IFI.

Patrón homogéneo en la
mayoría, puede ser moteado

>1/40 (+)


DIAGNOSTICO

Acs anti musculo liso SMA

Frente a actina y no actina

Tipifican HAI 1.

>1/40 (+)

> sensibilidad si AAA
• Acs IgG anti F-actina
• 20% AAA (-) y SMA(+) No
excluye dx

Autoimmune liver serology: Current diagnostic and clinical challenges, Journal of Gastroenterology,
2008

DIAGNOSTICO
Acs anti antígeno soluble hepático/Ag hepato
pancreático SLA/LP

20-30% ptes HAI 1

También en HAI 2

Subtipo IgG1

Asociación (+) con alelo HLA DRB1-03

(+) en falla hep. Aguda (22%), y HVC (10%)


DIAGNOSTICO

Acs antimicrosoma de
hígado y riñón LKM1

Altamente específicos
para HAI 2

Dirigidos contra citocromo
P450IID6

Particulas de antígenos
retículo sarcoplasmico IFI.


DIAGNOSTICO

Acs anti Citosol hepático tipo1  Pronostican mayor
LC1 inflamación y
progresión a cirrosis
Acompañando a LKM1 en HAI
2

Marcador aislado en 15% de  Relacionado con
ptes presencia de otras
enf autoinmunes
Dirigidos contra

Formimino-transferasa
ciclodeaminasa

DIAGNOSTICO
 Acs anti
mitocondriales AMA
 Contra mitocondrias
tej hepático
 (+) en Cirrosis biliar
P.
 Son menos visibles

que Anti-LKM1
 Igual que LKM estan Se visualiza patrón en
en tej renal y cadena de perlas
Autoimmune liver serology: Current diagnostic and clinical challenges, Journal of Gastroenterology,
2008hepático

DIAGNOSTICO
 Acs receptor de  La falta de
asialoglicoproteina especificidad y
ASGPR dificultades en la
 Dirigidos contra una prot.
técnica para la
transmembrana de la detección
superficie el hepatocito  Han caído en desuso
 llamada lectina hepática
 (+) en actividad histológica
 (-) respuesta al tto.

 Positivos en HAI1(90%),
CBP(14%) HVB y HVC
(7%)

DIAGNOSTICO

ANCAS
• c-ANCA citoplasmático
• p-ANCA peri nuclear

p-ANCAS atípicos
denominados p-ANNA

(+) HAI 1 no específicos
también en
• Colangitis esclerosante primaria
• Enf. Inflamatoria intestinal


DIAGNOSTICO
 HISTOLOGIA
 Transtorno hepático
necroinflamatorio
crónico
 Para DX
 Para determinar
remisión de la enf.
 Definir retiro de Tto
inmunosupresor
Clinical features and management of autoimmune hepatitis, Journal of Gastroenterology, 2008

DIAGNOSTICO
 Infiltrado mononuclear
y plasmáticas q
sobrepasan limite entre
espacio porta y lobulillo
hep. Con erosión del
mismo ( hep. interfase)
 Av. Infiltrado en
sinusoides (hep. acinar)
 Regeneración hep.
Rosetas
 Fibrosis

 25% cambios en ductos
biliares

DIAGNOSTICO


TRATAMIENTO
 Diagnóstico temprano detallado
 Terapia adecuada, continua
 Eliminación y la prevención de factores de
riesgo exógenos Respuesta al tto en 65%-
80%

Progresión Mejora
Disminuye Prolonga la
de calidad de
inflamación sobrevida
enfermedad vida


TRATAMIENTO

• 6-Mercaptopurina, metabolito a.v toxicidad.
Reacción catalizada por Tiopurina metiltransferasa toxicidad x
acumulacion hepática
• Esteroides no obvian la necesidad de transplante
(complicaciones septicas)

TRATAMIENTO
El progreso en la terapia no-estándar para
pacientes con
respuestas inadecuadas o intolerancia al tratamiento
con
glucocorticoides solos o en combinación con
azatioprina, LENTO
• Micofenolato
• Metotrexato
• Ciclofosfamida
• Tacrolimus
• Budesonida
• Acido ursodesoxicólico

Terapia Se basa en los datos obtenidos
de los informes de series de casos de pequeños
números de pacientes.


TRATAMIENTO

 Ciclosporina, que se ha utilizado con éxito en
los niños para inducir la remisión
 tacrolimus TTO adultos.
 El uso no aprobado de micofenolato se ha
utilizado con mas frecuencia en ptes que no
responden.


TRATAMIENTO
 Trasplante hepático. Cirrosis descompensada
 Sobrevida a Cinco años de paciente y
sobrevida del injerto va del 80% al 90%.
 Recurrencia y la cirrosis después del
trasplante.
 HAI de Novo, también conocida como
hepatitis inmune post-transplante
 disfunción de rta injerto-huesped también
puede ser interpretada como HAI de novo.
 Requieren modificación de la terapia

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