Dr. José Antonio Ortega Martell Profesor de Inmunología. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo, México

1. Epigenética y
Enfermedades Alérgicas
Dr. José Antonio Ortega Martell
Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo
drortegamartell@prodigy.net.mx

2. Objetivos
• Respuesta alérgica
• Genes y alergia
• Epigenética:
• Contaminación ambiental
• Microbiota y microbioma
• Vida epigenética
• Conclusiones

3. Objetivos
 Respuesta alérgica
• Genes y alergia
• Epigenética:
• Contaminación ambiental
• Microbiota y microbioma
• Vida epigenética
• Conclusiones

4. Respuesta alérgica

5. Fase de Sensibilización

6. Fases: Inmediata (min) / Tardía (Hrs)

7. Conceptos importantes
Definición Demostración
Atopia
Predisposición
genética h IgE
• AHF o personales
• IgE total h
Sensibilización
Respuesta
específica hacia
un Antígeno
IgE específica:
• In vivo (PC +)
• In vitro (h KU/L)
Alergia
Respuesta
inmunológica
exagerada g Ag
mediada o no IgE
• IgE esp. + clínica
• Reto oral + clínica

8. Respuesta alérgica: respuesta inmunológica adaptativa específica hacia un
Ag Alergia mediada IgE (Th2)
Alergia no IgE (Th17, Th1)

9. • Interacción DC
con Th0 decide el
patrón linfocitos:
• Th1
• Th2
• Th17
• Treg
• Th9
• TfH

10. Desarrollo del patrón Th2

11. Requerimientos:
 IL-2
 TGF-b
 IL-10
 STAT5
 Smad3

13. Específicos
para el Ag
Específicos
para el Ag

14. Inflamación

15. Objetivos
 Respuesta alérgica
 Genes y alergia
• Epigenética:
• Contaminación ambiental
• Microbiota y microbioma
• Vida epigenética
• Conclusiones

16. Gregor Mendel 1822-1884
• Experimentos: 1856 – 1863
• 28,000 plantas de Pisum sativum

17. Diseño de estudios de asociación con genes candidatos
Control Caso Asma
Alelo 1 Alelo 2
Alelo 2 se asocia
con el fenotipo
Tabla de
contingencia
Marcador
Alelo 1
Alelo 2

18. Múltiples grupos de Genes
• Grupo I
• Interacción
con ½ amb.
• Grupo II
• Respuesta
células Th2
• Grupo III
• Respuesta
del epitelio

19. Cromosoma Genes
Asma
1 CRB1, DENND1B, C1orf53, ERO1LB
2 ANTXR1, IL18R1, DPP10, PROCC, HNMT
5 PDE4D, ADRA1B
6 HLA-DQB1, RNGTT
8 CHRNA2, NRG1, FCNB2
9 IL33, TLE4, ZNF618
10 DNAJC1, PRKG1, CTNNA3
14 C14orf180
15 SCG3, SMAD3
16 SLC38A7
17 IKZF3, ZPBP2, GSDMB, ORMDL3, GSDMA
20 PRNP, SALL4, ADAM33
21 C21orf94
X MAGEE1

20. Genes y SNPs
relacionados con
asma en niños:
 17q12:
• GSDMB (Gasdermina B)
• rs2305480/G
• rs11078927/T
 9p24.1:
• IL-33 (Epitelio g Th2)
• rs928413/G
• rs1342326/C
• rs2381416/A
J Allergy Clin Immunol 2016;137:667-79

21. Sibilancias en 1-3 años y Rinovirus
• Locus en Cromosoma 17q (SNP rs7216389)
• 3 veces mayor riesgo de asma a los 6 años (TT)
Childhood Origins of Asthma Copenhagen Prospective
Studies on Asthma in Childhood
Protection against Allergy
Study in Rural Environments
J Allergy Clin Immunol 2016;137:667-79

22. Cromosom
a 17
ORMDL3
Orosomucoid like 3
GSDMB
Gasdermin B
Rinovirus,
Tabaquismo,
Alergenos
ILC2, Th2
IL – 4, IL – 13
Pediatric Research 2014;75(1):165-170
Inflamación
Remodelado
HRVA
Hiperrespuesta VA
SNP: rs7216389 / rs2305480/G / rs11078927/T

23. Fenotipos de Asma
Asma
Alérgica
No
Alérgica
Eosinofílica
Neutrofílica
Inicio
Temprano
Inicio
Tardío

24. Hekking PPW, Bel E. J Allergy Clin Immunol Pract 2014;2:671-80
Fenotipos y
Endotipos enAsma.

25. Inflamación
B r o n c o e s p a s m o
E o s i n ó f i l o s N e u t r ó f i l o s
I g E No IgE IFN-g IL-17
T h 2
ILC2
NKT
Th1
ILC1
Th17
ILC3
ROS g NFk-B Ach gAchR HCHO g TRPA1 Estrés

26. Objetivos
 Respuesta alérgica
 Genes y alergia
 Epigenética:
• Contaminación ambiental
• Microbiota y microbioma
• Vida epigenética
• Conclusiones

27. Genes y Epigenética
Cromosoma g Nucleosomas g Histonas g DNA g RNAm

28. Epigenética
• Genética: Información en el DNA
• Genómica: Interacciones entre genes
• Epigenética: Cambios heredables sin
afectar secuencia DNA
• Epigenómica: Proceso para expresar o
inhibir información genes
http://epigenome.eu

29. Epigenética
• Siglo XXI:
• “Estudio de los cambios heredables y
reversibles en la función génica que se
producen sin modificaciones en la
secuencia del DNA”
• Genes + ½ ambiente  expresión
http://epigenome.eu

30. Epigenética
• No hay
cambios en la
secuencia del
DNA
• Herencia de
marcadores
epigenéticos
• Diferente
expresión de
los genes

31. La importancia del silencio
• 30,000 genes
• ¿Activos?
• ¿Apagados?
• Fenotipo de
cada célula

32. • Núcleo g Cromosomas
• Nucleosomas g DNA
• DNA g RNAm g Proteína

33. • Cromatina abierta / cerrada
• Genes } control de su transcripción

34. Epigenómica
Histonas
Nucleosoma
Acetilación
Metilación
Fosforilación
Micro RNA

35. Mecanismos epigenómicos

36. Metilación DNA:
 Genes inaccesibles
 No acceso a F de T
 Genes inactivos
Acetil Histonas:
 Genes accesibles
 Sí acceso a F de T
 Genes activos

38. Enzimas que agregan
modificaciones
Enzimas que quitan
modificaciones
Proteínas que se unen a
las modificaciones para
cambiar expresión genes

39. Acetilación
Desmetilación
Desacetilación
Metilación

40. Control epigenómico de Linfocitos T
 Desarrollo de Th1 :
• Desmetilación del promotor de IFN-g
 Diferenciación a Treg :
• Desmetilación de locus Foxp3
 Desarrollo de Th2 :
• Desmetilación del promotor de IL-4
• Acetilación de histonas en GATA3
The Allergy Epidemic. A Mystery of Modern Life. Susan Prescott. 2011

41. J Allergy Clin Immunol 2015;135:15-24
 Silenciar:
 Desacetilar Histonas
 Metilar DNA
 miRNA
 Metilar Histonas
 Activar:
 Acetilar Histonas
 Metilar Histonas
 Desmetilar DNA

42. Nucleosoma: Histonas (H1, H2A, H2B, H3, H4) + DNA
Cada nucleosoma
tiene ≈ 200 bases
de DNA
Histona H1 mantiene la
heterocromatina

43. J Allergy Clin Immunol 2015;135:15-24

45. J Allergy Clin Immunol 2015;135:15-24
A = Asma no alérgica COPD = EPOC
AA = Asma alérgica

46. Genes y epigenómica
J Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65

47. J Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65
Epigenómica en Asma
• IL-4, IFN-g, IL-3, IL-5

48. J Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65
Epigenómica en Asma
• FoxP3, HLA-G, IL-13, IL-12, TGF-b

49. Genes y epigenómica
J Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65

50. J Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65
Epigenómica en Asma
• Tabaquismo activo / pasivo

51. Genes y epigenómica
J Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65

52. J Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65
Epigenómica en Asma

53. J Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65
Epigenómica en Asma
• Dermatophagoides:
• Induce expresión de miRNA-126
• Activa gen TLR4 (LPS)
• h inflamación, h Th2, h HRVA

54. JAllergyClinImmunol2010;126:453-65

55. Objetivos
 Respuesta alérgica
 Genes y alergia
 Epigenética:
 Contaminación ambiental
• Microbiota y microbioma
• Vida epigenética
• Conclusiones

58. Contaminación ambiental y Asma
• Efectos epigenéticos:
• Acetilación o desacetilación de histonas, inhibición de
fosfatasas, hiper o hipometilación de promotores…
• Cambios metilación in útero g h respuesta Th2
Sánchez J, Caraballo L. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301

59. Contaminación ambiental y Asma
• Mecanismos de acción:
• Aumento de IgE, IL-13, IL-4, IL-5, IL-8, CCL11, CCL20,
CCL17, actividad de CPA, producción de iRO2…
• Respuesta inflamatoria persistente postnatal
Sánchez J, Caraballo L. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301

60. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301

61. Buenos
mecanismos
antioxidantes
Malos
mecanismos
antioxidantesRev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301

62. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301
h Respuesta alérgica
h Inflamación

63. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301
Genes y moléculas participantes

64. Clin Exp Allergy. 2015 Jan; 45(1): 238–248
• Metilación de FoxP3
• Inhibe expresión FoxP3
• Menor función Treg
• Mayor inflamación

65. Objetivos
 Respuesta alérgica
 Genes y alergia
 Epigenética:
 Contaminación ambiental
 Microbiota y microbioma
• Vida epigenética
• Conclusiones

66. Microbiota y Microbioma

67. Microbiota
• 2001, Lederberg:
• Comunidad de m-org comensales
(simbiontes o patobiontes) que
comparten espacio con nosotros
• Microbiota = bacterias, virus, hongos
• Microbioma = DNA y RNA de m-Biota
Scientist 2001;15: 8

68. Microbiota
• Colonización:
• In útero (mínima)
• Nacimiento (P vs C)
• Lactancia (Exclusiva)
• Ablactación (Edad)
• Familia (Hermanos)
• Comunidad (Rural)

69. Microbiota
• Funciones:
• Digestión
• Competencia
• Metabolismo
• Maduración del sistema
inmunológico

70. Microbioma y efectos en la salud
Cambios ½
ambiente
Cambios en
Microbioma
Cambios en
la Salud
Mantener
Biodiversidad
Mantener
buena Salud

71. Microbioma y efectos en la salud
Disbiosis • Desequilibrio en
microbioma
Desregulación
• Disfunción
del sistema
inmunológico

72. Inflamación y microbiota
Olszak T, Blumberg R, et al. Science. 2012 Apr 27;336(6080):489-93.
m-biota al
nacer
m-biota
adulto
Inflamación en mucosas
(Enfermedad Inflamatoria
Intestinal / Asma)
  No
  Sí
  No
  Sí
Treg
NKT
Treg
NKT

73.  Dieta:
• Fibra
• Grasas
 Microbiota:
• Metabolitos
 S. Inmune:
• Maduración
• Tolerancia
 Feto – Lactante:
• Prenatal (placenta)
• Postnatal (lactancia)
Immunity 2014;40:833-42

74. Immunity 2014;40:833-42
 Dieta:
• Triptofano
 Lactobacilos:
• Metabolitos
 Treg  Patógenos

75. Ác. Grasos de cadena corta
 Moco
 SIgA
 Reparación
 Treg
 Epitelio
 NF-kB
Immunity2014;40:833-42

76. Dieta
• Fibra + microbiota
• Ác. Grasos de cadena
corta (SCFA):
• Acetato, Butirato,
Propionato
• Activación receptores
• C. Dendríticas (tolerancia)
DC reg  IL-10
•  Treg  Th2  Th17

77. Julia V. Nat Rev Immunol 2015;15:308-22
Ác. Grasos poliinsaturados w-3   Inflamación
Ácidos grasos
cadena media Omega 6 Omega 3
Colesterol

78. Vitamina A
• Célula dendrítica CD103+
• Vit A  Ácido retinoico:
• Linfocitos Tgd, ILC3  IL-22
•  Th2  Th17  Th1
•  Treg CCR9+
• Migración a mucosas
•  Tolerancia a Ag

79.  Vitamina A
•  ILC3 /  ILC2
•  IL-5  IL-13
• Cél. Dendríticas   Th2
•  IL-13  TNF-a
•  Th2 CCR4+ / Lig E-Selectina
• Migración a mucosas
•  Tolerancia a Ag

80. Vitamina D
• VD3  25(OH)VD3  1,25(OH)2VD3
• Macrófagos, Cél. Dendríticas, T
•  Th2  Th17  Th1
•  Treg
•  IgE
• Migración a piel y mucosas
•  Inflamación piel y vías aéreas

81. Microbiota
• Lactobacilos, Bifidobacterias
• TLR2   permeabilidad
• TLR2   Ácido retinoico
• TLR9   DCreg  IL-10
•  Treg   IL-10
• Migración a mucosas
•  Tolerancia a Ag

82. Microbioma y alergia
• Alta diversidad g i riesgo de alergia
• Rural vs Urbano, Niño vs Adulto
• Dieta alta en fibra g i riesgo de alergia
• Fibra g m-biota g Ac. grasos cadena corta
• Clostridia, Lactobacillus, Bacteroides
• Acetato, Propionato, Butirato g h Treg
• IL-18, IL-22 g reparación del epitelio
J Allergy Clin Immunol 2016;137:984-97

83. Fibra + m-biota g SCFA
SCFA g GPR g IL-18
SCFA g GPR g h DCreg
SCFA g GPR g h Treg
m-biota g ILC3 g IL-22
IL-22 g h barrera moco
IL-22 g h AMP (REG3b)

84. J Allergy Clin Immunol 2016;137:984-97
Sensibilización:
• Antibióticos g i m-biota
• Dieta g i h g m-biota
• i SCFA, i IL-18, i IL-22
• h paso de Ag
– Alimentos
– Bacterias
• DC g h Th2
Inflamación

85. Objetivos
 Respuesta alérgica
 Genes y alergia
 Epigenética:
 Contaminación ambiental
 Microbiota y microbioma
 Vida epigenética
• Conclusiones

86. Vida epigenética
Pre-concepción Embrión Lactante Escolar Adolescente Adulto joven
Adulto
maduro
Adulto mayor
Marcadores
epigenéticos
en futuros
padres
Desarrollo
celular con
instructivo
epigenético
Epigenoma es
flexible a cambios
ambientales y
nutricionales
Medio ambiente y
nutrición: herencia en
generaciones futuras
+ / - de genes modifica
riesgo heredado de
enfermedades y la calidad
de vida
Dieta materna apoya
cambios epigenéticos

87. Efecto transgeneracional
• Durante el embarazo (F0) los cambios
ambientales afectan epigenéticamente a
los óvulos (F2) del embrión/feto (F1):
• Generación F0
• Generación F1
• Generación F2
Madre
Hija
Futura
Hija

88. Efecto Transgeneracional
• Estímulo / Efecto: Abuela g Madre g Hija(o)

89. • Cambios en la dieta g cambios en m-bioma
• Mantener biodiversidad = mantener Salud

90. Cambios en 3 generaciones (1930 - )
• Dieta = “ fast food ”
• h Uso de antibióticos
• h Uso de pesticidas
Cambios en microbioma:
• i Biodiversidad g h riesgo de alergia

91. Nature. 2014 January 23; 505(7484): 559-63
• Cambios en ácidos
grasos de cadena corta
(SCFA):
• Dieta vegetariana:
• h Acetato y Butirato
• i Inflamación
• i Riesgo de Cáncer

92. • Dieta vegetariana:
• Largo plazo g h Prevotella
• i Inflamación intestinal
• Dieta con lácteos:
• h Ac. Biliares
• h Bilophila wadsworthia
• h Inflamación intestinal
Nature. 2014 January 23; 505(7484): 559-63

93. • Comer lo más sanamente posible
• Mayor cantidad de fibra y comida fresca
• Cambio en estilo de vida (más Natural)

94. J Allergy Clin Immunol 2016;137:998-1010

95. Ag en dieta y
½ ambiente
Procesamiento de
Ag por sistema
digestivo materno Leche materna:
• Antígenos
• IgA
• F. de tolerancia
• F. crecimiento GI
• F. para microbiota
Ag pasan por
barrera intestinal
Tolerancia
Julia V. Nat Rev Immunol 2015;15:308-22

96. Leche humana y microbiota
Leche
Humana
 Diversidad
microbiota
Th1 Th2
Lactobacillus
Bifidobacteria
Bacteroides
 Treg

97. J Allergy Clin Immunol 2010; 125;1013–19
Riesgo de Sibilancias Recurrentes
• Estocolmo
• 3,425 niños
• Lactancia > 4m
• RN  8 años
• Ajustado para sexo,
peso al nacer,
atopia en ambos
padres, tabaquismo
materno
•  riesgo sibilancias

98. Objetivos
 Respuesta alérgica
 Genes y alergia
 Epigenética:
 Contaminación ambiental
 Microbiota y microbioma
 Vida epigenética
 Conclusiones

99. Fisiopatología de la Alergia

100. Fisiopatología de la Respuesta Alérgica
Genes
Medio ambiente
Alergia
Herencia
Cambios
lentos
Cambios
rápidos
Respuesta innata T reguladores
Epigenoma
Transcriptoma
Proteoma
Metaboloma
Atopia: Th2 g B g IgE Hipersensibilidad
Epitelio (TLR, AMP)
ILC: 1,2,3
Citocinas
C. dendríticas
Sensibilización
No atópica
(Th1, Th17)
Fallas en:
FOXP3
TGFb
IL-10
¿?
Asma
Rinitis
Eccema
Anafilaxia
Alergia alimentos

101. SNPs relacionados
con enfermedades
Regulación
epigenética
Afinidad de unión a
factores transcripción
Respuesta
inmunológica
Enfermedad
Genes
10%
Epigenética
90%
Salud
Expresión h
Expresión i

102. Una Vida Saludable
• Respirar aire limpio
• Nutrirse sanamente
• Hacer ejercicio

103. Epigenética y forma de vida

106. 17 al 21 de Mayo
¡GRACIAS!
drortegamartell@prodigy.net.mx
17 al 21 de Mayo