Este documento resume la dermatitis atópica como una enfermedad compleja que involucra defectos genéticos y de la barrera cutánea, inflamación mediada por células Th2 e inmunidad no Th2, y factores ambientales. Se discuten los mecanismos fisiopatológicos, biomarcadores, tratamientos sintomáticos y preventivos como emolientes, medicamentos y terapias biológicas dirigidas a citocinas como IL-4, IL-13 e IL-31. La medicina de precisión busca tratamientos

1. Dermatitis atópica:
una patología compleja
Dr. José Antonio Ortega Martell
Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo
Consejo Nacional de Inmunología Clínica y Alergia
Organización Mundial de Alergia
drortegamartell@prodigy.net.mx

3. El abrigo ideal
• Autorrenovable
• Protección UV
• Termo-regulable
• Resalta la personalidad
• Sistema de protección
• Autorrenovable
• Protección UV
• Termo-regulable
• Resalta la personalidad
• Sistema de protección

5. Dermatitis atópica (eccema)

6. Diagnostic features of atopic dermatitis. Hanifin JM, Rajka G. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh) 1980;92:44-7

7. > 3
Mayores
+
> 3
menores

8. > 3
Mayores
+
> 3
menores

9. Eccema: ἔκζεμα (ἔκ= fuera ; ζέ-ειν = hervir)
• Inflamación
• Eritema
• Prurito
• Vesículas
• Exudado
• Xerosis
• Hiperqueratosis
Piel que trasuda

13. SCORAD
• Scoring Atopic
Dermatitis
• Evaluar:
• Extensión (60%)
• Intensidad (20%)
• Síntomas (20%)
(prurito, sueño)
• A/5 + 7B/2 + C
A/5 + 7B/2 + C

17. Mecanismos de Daño

18. Daño inflamatorio
Linfocitos
• Citocinas
Inflamación

19. • Defecto genético
• Defecto barrera
• Pérdida de agua
• Inflamación
• Alergenos
• Patógenos
• i Ceramida, Filagrina
• Prurito g trauma
• hh Inflamación
• h Defecto barrera
• h Ag, microbiota
• Hiperqueratosis

20. J Allergy Clin Immunol 2016;137:998-1010

21. Fisiopatología de la DA

23. J Allergy Clin Immunol 2016;138:676-99

24. J Allergy Clin Immunol 2016;138:676-99
Genes candidatos en DA

25. J Allergy Clin Immunol 2016;138:676-99
Revisión bibliográfica 1990-2016: 15 millones de artículos (genes candidatos)
Sobreposiciones: DA+AA = 22 ; DA+A = 29 ; DA+RA = 27

26. J Allergy Clin Immunol 2016;138:676-99
16 genes compartidos
en Asma, DA, RA y AA

27. J Allergy Clin Immunol 2016;138:350-8
Epidermis:
• Estrato córneo Células aplanadas
• Estrato granuloso Uniones firmes
10 - 30

28. J Allergy Clin Immunol 2016;138:350-8
Estrato córneo:
• Uniones entre corneocitos (cadherinas)
• Proteínas de sostén (filagrina, queratina…)
Barrera lipídica

29. Proflagrina almacenada en
gránulos de queratohialina
Degradadación por enzimas
Monómeros de filagrina se
unen a filamentos queratina
Degradadación por enzimas
UCA g filtra radiación UV
PCA g retención de H2O
J Allergy Clin Immunol 2016;138:350-8
filament aggregating protein
Factor humectante natural

30. J Invest Dermatol . 2012 March ; 132(3 Pt 2): 751–762.

31. British Journal of Dermatology (2016) 175 (Suppl. S2), pp4–7
Expresión de Filagrina y
riesgo de eccema:
• 110% g i 40%
• 90% g h 1.7x
• 50% g h 8x
• 0% g h 150x

32. • Genes candidatos
asociados a DA y a
defectos en la
formación del
estrato córneo
J Allergy Clin Immunol 2016;138:350-8

33. CogentBiology(2015),1:1103459

34. J Allergy Clin Immunol 2016;138:1548-55

35. J Allergy Clin Immunol 2016;138:1548-55
Cambios inmunológicos
• Alarminas (TSLP, IL-25, IL-33)
• Th2, Th17, Th1, Th22 / B g IgE

36. J Allergy Clin Immunol 2016;138:336-49
• Enfermedad compleja
• Frecuente asociación con Enf. Alérgicas
• Disfunción inmunológica fg barrera piel
• Células y moléculas inmunológicas

37. J Allergy Clin Immunol 2016;138:336-49

38. Defecto en barrera
• Genética, Inflamación
• i Filagrina, i Claudina
• h paso de Ag y toxinas
• + terminaciones nerviosas
• Receptores para:
histamina, IL-4, IL-31, TSLP…
J Allergy Clin Immunol 2016;138:336-49

39. Defectos en la Barrera

40. Aeroalergenos:
Dermatophagoides, pólenes (pastos), gato, perro, cucaracha…
Alimentos:
Huevo, leche, cacahuate,
soya, trigo, etc…
J Allergy Clin Immunol 2016;138:336-49

41. Ácaros: Dermatophagoides

42. J Allergy Clin Immunol 2016;138:336-49
Inmunidad Th2:
• DC/HLA-II g Th0 g GATA3
• Th2 g IL-4, IL-5, IL-13, IL-31
• Inflamación aguda y crónica

44. J Allergy Clin Immunol 2016;138:336-49
Inmunidad no Th2:
• DC inflamatorias (IDEC)
• Th0 g Th1, Th17, Th22 + Th2
• Inflamación aguda y crónica

45. J Allergy Clin Immunol 2016;138:336-49

46. J Allergy Clin Immunol 2016;138:1639-51

47. J Allergy Clin Immunol 2016;138:1639-51
• Comparaciones: temprano vs tardío / niños vs adultos

48. J Allergy Clin Immunol 2016;138:1639-51
• Incremento IL-19
correlaciona con
inicio temprano
de lesiones en
niños y adultos
• h IL-19:
correlaciona con
Th2 (IL-4/13), Th9,
Th17 (IL-17) Th22

49. IL-19

50. Inflamación fg prurito

51. Autoinmunidad
• Daño epitelio:
• h autoantígenos
• Malassezia:
• Inmunogenicidad
cruzada con auto Ag
• Inflamación crónica
J Allergy Clin Immunol 2016;138:336-49

53. British Journal of Dermatology (2016) 175 (Suppl. S2), pp13–18
• Asociación con Staphylococcus aureus
• Teoría de la Biodiversidad

54. Pathogens 2016, 5(1), 32Mecanismos de escape

55. British Journal of Dermatology (2016) 175 (Suppl. S2), pp13–18
• h Staph aureus, h Staph epidermidis g i diversidad
• i diversidad g h exacerbaciones / microbiota fecal (0 – 3 años)

56. J Allergy Clin Immunol 2016;138:336-49
Factores ambientales en DA

57. J Allergy Clin Immunol 2016;138:336-49
Factores ambientales en DA
• Factores climáticos:
• Humedad, temperatura aire, radiación U/V
• Contaminantes ambientales:
• Intramuros: químicos orgánicos volátiles, humo cigarro
• Extramuros: CO, O3, SO2, CO2, PM
• Estrés: emocional o social

59. Estrés fg prurito

61. Prurito: histamina, proteasas, TSLP, IL-31
J Allergy Clin Immunol 2016;138:336-49

62. Tratamientos en DA

63. Tratamientos en DA

64. Tratamiento
Integral
Medicamentos
Sintomáticos

Control rápido
Medicamentos
Preventivos

Control a largo
plazo
Control del
ambiente:
 Alergenos
 Infecciones
 Irritantes
Educación:
 Paciente
 Familia
 Escuela
 SociedadInmunoterapia:
 Alergenos
 Bacterias
 Biológicos

65. • Educación
• Emolientes
• AntiH1
• Esteroides
• Antileucotrienos
• Inmunosupresores
• Inmunoterapia específica
• Biofármacos (Ab monoclonales)
Tratamientos en DA

66. Inmunoterapia específica con Ag
J Allergy Clin Immunol 2016;138:1541-7

67. Inmunoterapia específica con Ag
J Allergy Clin Immunol 2016;138:1541-7

68. World Allergy Organization Journal 2015, 8 (Suppl 1):A74

69. World Allergy Organization Journal 2013, 6 (Suppl 1):P163

70. World Allergy Organization Journal 2013, 6 (Suppl 1):P94

71. J Eur Acad Dermatol Venereol 2016, 30, 729–747

72. J Eur Acad Dermatol Venereol 2016, 30, 729–747

73. J Eur Acad Dermatol Venereol 2016, 30, 729–747

74. Agentes bioterapéuticos

75. J Allergy Clin Immunol 2017;139:S65-76

76. J Allergy Clin Immunol 2017;139:S65-76

77. J Allergy Clin Immunol 2017;139:S65-76

78. J Allergy Clin Immunol 2017;139:S65-76

79. J Allergy Clin Immunol 2017;139:S65-76

80. J Allergy Clin Immunol 2017;139:S65-76
Tratamiento con Dupilumab

81. Agentes Bioterapéuticos
Requisitos para su uso:
• Conocer el endotipo
• Conocer el biomarcador
• Medicina personalizada
Allergy 2015; 70: 727–754

82. Medicina de precisión
Medicina basada
en síntomas
Allergy. 2017 Jan 25. doi: 10.1111/all.13132
Medicina basada
en evidencias
Medicina basada
en algoritmos

83. Allergy. 2017 Jan 25. doi: 10.1111/all.13132
• Biomarcadores n Tratamiento

84. Immunol Allergy Clin N Am 37 (2017) 51–61

85. Immunol Allergy Clin N Am 37 (2017) 51–61
Biomarcadores en DA
• Filagrina, IgE, FceRI, TSLP, IDO…

86. • CYP3A4/CYP3A5, IL-18, IL-31…
Immunol Allergy Clin N Am 37 (2017) 51–61
Biomarcadores en DA

87. Tratamientos inmunológicos en DA
J Allergy Clin Immunol 2016;138:336-49

88. Tratamientos inmunológicos en DA
• Inmunidad Th2:
• IL-4Ra
• IL-5
• IL-13
• IgE
• CD20
J Allergy Clin Immunol 2016;138:336-49
• IL-31
• IL-31R
• TSLP
• CRTH2
• HR4

89. Tratamientos inmunológicos en DA
• Inmunidad no Th2:
• IL-1R
• IL-6
• IL-22
• IL-23
J Allergy Clin Immunol 2016;138:336-49
• TNF-a
• IFN-g
• PDE4
• NK-1R

90. Agentes biológicos en Alergia
Allergy 2015; 70: 727–754

91. Omalizumab: MoAb a IgE

92. Agentes biológicos en Alergia
Allergy 2015; 70: 727–754

94. Agentes biológicos en Alergia
Allergy 2015; 70: 727–754

95. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2016, 16:186–200
-+

96. IL-23 e IL-12
p40

97. Ustekinumab

98. Eventos adversos
 Reacciones locales
 ¿Anafilaxia? f Inmunogenicidad
 ¿Parasitosis? f IgE, IL-5, IL-13
 ¿Infecciones recurrentes? f IL-5, TNFa
 ¿Neoplasias? f TNFa, IL-1b
Allergy 2015; 70: 727–754

99. Eventos adversos
 Anticuerpos anti-fármacos (ADA)
 Formación de complejos inmunes:
 Activación de Complemento
(opsoninas, anafilotoxinas, MAC)
 Activación de FcR (Ig) y CR (complemento)
(Neu, Mo, Mf, DC, T, B, Eos, Bas, CC)
Front Immunol. 2016 Feb 2;7:21

100. Eventos adversos
 Factores que influyen en el impacto de los
complejos inmunes:
 Inmunogenicidad
 Peso molecular
 Tamaño de los CI
 Afinidad y especificidad
 Isotipo y subclases (IgM, IgG3)
 Genética (Alelos de HLA)
Front Immunol. 2016 Feb 2;7:21

101. Mensajes finales