Nuevos mecanismos en alergia

1. Nuevos mecanismos
implicados en la
Alergia
Dr. José Antonio Ortega Martell
drortegamartell@prodigy.net.mx
Jueves 21 Julio
14:15 - 14:45 hrs

2. Fisiopatología de la Respuesta Alérgica
Atopia Sensibilización Hipersensibilidad Inflamación
AlergiaAg Ag
Predisposición
genética para
responder con
IgE hacia
alergenos
Respuesta
inmunológica
específica con
IgE hacia
alergenos
Respuesta
exagerada por
falla en el control
del sistema
inmunológico
Alergia alimentos,
Anafilaxia,
Eccema atópico,
Rinitis alérgica,
Asma alérgica

3. Objetivos
• IgE (50 aniversario de su descubrimiento)
• Linfocitos Th9
• Eosinófilos
• PRR (TLR, NOD, RIG)
• Células innatas linfoides

4. Objetivos
• IgE (50 aniversario de su descubrimiento)

5. IgE
• Descubrimiento
• Nuevas funciones
• Fisiopatología
• Anafilaxia ¿IgE?
• Dx y Tratamiento
• Autoinmunidad
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1629-1918

6. J Allergy Clin Immunol 2016;137:1671-3
• 1919, Ramírez:
• Paciente anemia aplásica + transfusión donador con asma = asma
• Suero del paciente alérgico contiene Reagina
• 1921, Prausnitz y Küstner:
• Pruebas de transferencia pasiva (suero alérgico g receptor no alérgico)
• Reagina transfiere capacidad de reaccionar
• 1964, Ishizaka K y T:
• Reagina = ¿IgA? g casos contradictorios = deficientes de IgA…

7. J Allergy Clin Immunol 2016;137:1646-50
• 1966, Ishizaka K y T:
• Estudios en RA a Ambrosía g Ag E (eritema)
• Pruebas de transferencia pasiva g Reagina (gE)
PK bloqueada PK positiva
Anticuerpos
gE anti
Ambrosía
Reagina +
antiReagina +
Ag E
Reagina
+ Ag E Anticuerpos
antiReagina

8. J Allergy Clin Immunol 2016;137:1671-3
• 1965, Bennich y Johansson:
• Paciente mieloma no IgM, IgG, IgA g IgND (iniciales)
• IgND mismas características físico-químicas que gE
• 1967, Ishizaka K y T:
• Comparan IgND = gE
• 1968, OMS = IgE

9. J Allergy Clin Immunol 2016;137:1646-50
Misma banda
gE gE
a-ND
a-gE

10. Prof. Kimishige Ishizaka
Prof. Teruko Ishizaka
La Jolla, California, EUA
Prof. Hans Bennich
Prof. SGO Johansson
Uppsala-Karolinska, Suecia

11. J Allergy Clin Immunol 2016;137:1631-45
Célula Plasmática

12. J Allergy Clin Immunol 2016;137:1631-45

13. J Allergy Clin Immunol 2016;137:1631-45
Cambio de isotipo: m g e
IL-4 g Se g RNA Polimerasa Desaminasa g cambia C g U
Glicosilasa g quita Uracilo Endonucleasa g separa DNA

14. J Allergy Clin Immunol 2016;137:1631-45
Cambio de isotipo: m g e
• Rupturas en Sm y Se son alineadas y unidas
(enzimas Ku y DNAk) g Segmento VDJ / Ce

15. IgE libre o unida a la membrana

16. J Allergy Clin Immunol 2016;137:1631-45

17. J Allergy Clin Immunol 2016;137:1631-45

18. Receptores para IgE
• Alta afinidad: FceRI
• Tetramérico (abg2) = Células Cebadas, Basófilos
• Trimérico (ag2) = C. Dendríticas, Eos, Plaquetas
• Baja afinidad: FceRII
• CD23 (membrana) = Linfocitos B, DC, Eos, Mf, Neu
• sCD23 (soluble) = Proteasas (internas o externas)
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1631-45

19. JAllergyClinImmunol2016;137:1631-45

20. JAllergyClinImmunol2016;137:1631-45
Proteasa

21. JAllergyClinImmunol2016;137:1631-45

22. J Allergy Clin Immunol 2016;137:1681-96

23. JAllergyClinImmunol2016;137:1681-96

24. Mecanismos de la Inmunoterapia
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1681-96

25. J Allergy Clin Immunol 2016;137:1674-80
• Anafilaxia:
• Mediada por IgE
• ¿Mediada por IgG?
• ¿IgG bloquea o facilita?
• ¿Pueden existir ambas?

26. Anafilaxia: ¿IgE o IgG?
• Depende de la dosis Ag / Ab:
• Ag: dosis h o i
• IgE: dosis i
Anafilaxia
mediada por
IgE
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1674-80

27. Dosis baja o alta de Ag ; Dosis baja de IgE
Resultado: Anafilaxia media por IgE
JAllergyClinImmunol2016;137:1674-80

28. Anafilaxia: ¿IgE o IgG?
• Depende de la dosis Ag / Ab:
• Ag: dosis i
• IgG: dosis h
No
Anafilaxia
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1674-80

29. JAllergyClinImmunol2016;137:1674-80
Dosis baja de Ag ; Dosis alta de IgG
Resultado: No Anafilaxia

30. Anafilaxia: ¿IgE o IgG?
• Depende de la dosis Ag / Ab:
• Ag: dosis h
• IgG: dosis h
Anafilaxia
mediada por
IgG
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1674-80
Ab > Ag

31. Dosis alta de Ag ; Dosis alta de IgG (Ab > Ag)
Resultado: Anafilaxia media por IgG
JAllergyClinImmunol2016;137:1674-80

32. Anafilaxia: ¿IgE o IgG?
• Depende de la dosis Ag / Ab:
• Ag: dosis h
• IgG: dosis h
Anafilaxia
mediada por
IgG e IgE
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1674-80
Ag > Ab

33. JAllergyClinImmunol2016;137:1674-80
Dosis alta de Ag ; Dosis alta de IgG (Ag > Ab)
Resultado: Anafilaxia mediada por IgG + IgE

34. J Allergy Clin Immunol 2016;137:1674-80

35. J Allergy Clin Immunol 2016;137:1662-70
• IgE: fuente – partícula – alergeno
• Tamaño de partículas – Asma
• Niveles de IgE específica – Alergia
• Sitios para sensibilización
• IgE y oportunidades para Itx

36. J Allergy Clin Immunol 2016;137:1662-70

37. J Allergy Clin Immunol 2016;137:1662-70

38. J Allergy Clin Immunol 2016;137:1662-70

39. J Allergy Clin Immunol 2016;137:1662-70
Sitios para sensibilización
• Piel = epitelio queratinizado
• Esófago = epitelio no queratinizado
• Intestino = epitelio no queratinizado ciliado

40. J Allergy Clin Immunol 2016;137:1662-70
Oportunidades para Inmunoterapia
• Rinitis alérgica = ITSC (Clínica)
• Asma alérgica = ITSC (Clínica)
• Alergia alimentos = ITO (experimental)
• Esofagitis Eos = ITSC (experimental)

41. J Allergy Clin Immunol 2016;137:1651-61
• IgE elevada en:
• LES, AR, Pénfigo buloso, Urticaria crónica…
• IgE vs auto antígenos
• ¿Solamente epifenómeno?
• ¿IgE auto Ab en fisiopatología?

42. J Allergy Clin Immunol 2016;137:1651-61

43. J Allergy Clin Immunol 2016;137:1651-61
Célula dendrítica plasmacitoide

44. J Allergy Clin Immunol 2016;137:1651-61
IFN-a y respuesta autoinmune
• Monocitos: Diferenciación, Maduración DC, h Presentación Ag
• Linfocitos T: Diferenciación, Expansión, h CD4, h CD8
• Linfocitos B: Activación, Diferenciación, Switch isotipos, h Ab
• Linfocitos NK: h Sobrevida, h Función efectora, h IFN-g
IFN-a

45. J Allergy Clin Immunol 2016;137:1651-61
IgE / IgG
Auto Ab en:
• LES
• Pénfigo
• Urticaria
• Dermatitis

46. Objetivos
• Linfocitos Th9

47. Nature Rev Immunol 2015;15:295-307
Patrones de linfocitos:
• CPA / MHC-II + TCR
• Citocinas
• STAT / SMAD
• Genes
• Citocinas

48. Nature Rev Immunol 2015;15:295-307

49. Nature Rev Immunol 2015;15:295-307

50. Nature Rev Immunol 2015;15:295-307

51. NatureRevImmunol2015;15:295-307

52. NatureRevImmunol2015;15:295-307

53. NatureRevImmunol2015;15:295-307

54. NatureRevImmunol2015;15:295-307

55. Objetivos
• Eosinófilos

56. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2016, 16:186–200
• 1879, Paul Ehrlich: Eosinófilos
• Múltiples receptores
• Múltiples mediadores
• Múltiples interacciones
• Vía IL-5 g Maduración, Activación

57. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2016, 16:186–200
∂
∂
∂
∂

58. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2016, 16:186–200

59. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2016, 16:186–200

60. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2016, 16:186–200

61. Objetivos
• PRR (TLR, NOD, RIG)

62. Nature Rev Immunol 2016;16:35-50
• Respuesta innata hacia patógenos
• Receptores para reconocer patrones (PRR):
g Eliminación de patógenos
g Activación inapropiada = inflamación exagerada
 Respuestas de PRR reguladas por varios mecanismos:
translocación, degradación, amplificadores, reguladores,
interacción con otras vías inmunológicas

63. Receptores para reconocimiento de patrones (PRR)

64. NF-kB g Inflamación
IFN g Antiviral

65. Reguladores de PRRs
• Reguladores positivos
• Reguladores negativos
g Efecto final
Nature Rev Immunol 2016;16:35-50
Modificaciones:
• Post-traduccionales
• Epigenéticas
• Metabólicas
• Ensamblaje

66. Reguladores de PRRs
• Modulación de la respuesta inflamatoria
• Intensidad – Inducción – Inhibición – Amplificación
Nature Rev Immunol 2016;16:35-50

67. Reguladores de PRRs
• Combinaciones PRRs g efectos diferentes
• Sinergia – Amplificación – Supresión – Retroalimentación
Nature Rev Immunol 2016;16:35-50

68. Nature Rev Immunol 2016;16:35-50
Modificación
post-traduccional
Regulación
metabólica
Modificación
epigenética
Regulación del
ensamblaje
Control del
microambiente
?
Homeostasis inmunológica

69. Objetivos
• Células innatas linfoides

70. Eur. J. Immunol. 2016. 46: 795–806
• Células innatas linfoides (ILC1, ILC2, ILC3)
• No expresan receptores para Ag específicos
• Responden a señales de peligro (alarminas)
• Modulan respuestas inmnológicas
• Inflamación – Daño – Reparación

71. Células innatas linfoides
• Correlación con fenotipos:
• Th2 alto = h DC, h Th2, h Eos, + ILC2
• Th2 bajo = i DC, i Th2, i Eos, hh ILC2
• Resistencia a esteroides = h Th17, h Neu, h ILC3
• Asma y obesidad = h ILC3, h M1, h Neu
Eur. J. Immunol. 2016. 46: 795–806

72. Eur. J. Immunol. 2016. 46: 795–806

73. Células innatas linfoides tipo 2
• Pro-inflamatorias:
• IL-25, IL-33, TSLP g h ILC2
• ILC2 g h IL-5, IL-9, IL-13 g Inflamación
• Anti-inflamatorias:
• Maresina g h ILC2 g Anfiregulina g Reparación
• ILC2 g h Termogénesis g i Sobrepeso
• ILC2 g h M2 g i Inflamación
Eur. J. Immunol. 2016. 46: 795–806

75. N Engl J Med 2015;373(24):2378-9

76. N Engl J Med 2015;373(24):2378-9
Timo
• Células epiteliales
• Presentan autoAg
• MHC clase II
• Linfocitos T CD4+
• h Afinidad g
Apoptosis

77. N Engl J Med 2015;373(24):2378-9
Intestino
• Células ILC3
• Presentan Ag bacterias
• MHC clase II
• Linfocitos T CD4+
• h Afinidad g Apoptosis
• No = Autoinflamación

78. Conclusiones
• Existen nuevas formas para estudiar los
mecanismos en la respuesta alérgica
• Mismas células y moléculas (nuevas funciones)
• Nuevas células y moléculas (mismas funciones)

79. Predisposición
genética
Cambios
epigenéticos
Dieta
Microbiota
Contaminación
ambiental
Patrón Th2
alto
Patrón
Th2
bajo
Otros
patrones
Th1, Th17
Control
por Treg

80. Fisiopatología de la Respuesta Alérgica
Genes
Medio ambiente
Alergia
Herencia
Cambios
lentos
Cambios
rápidos
Respuesta innata T reguladores
Epigenoma
Transcriptoma
Proteoma
Metaboloma
Atopia: Th2 g B g IgE Hipersensibilidad
Epitelio (TLR, AMP)
ILC: 1,2,3
Citocinas
C. dendríticas
Sensibilización
No atópica
(Th1, Th17)
Fallas en:
FOXP3
TGFb
IL-10
¿?
Asma
Rinitis
Eccema
Anafilaxia
Alergia alimentos

81. ¡GRACIAS!
drortegamartell@prodigy.net.mx