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Miastenia gravis
- 1. MIASTENIA GRAVIS Dra. Patricia Rodríguez Octubre 2018
- 2. Miastenia Gravis • La Miastenia Gravis (MG) es un trastorno autoinmune caracterizado por la presencia de anticuerpos contra los receptores de acetilcolina o de proteínas involucradas en la región postsináptica de la placa motora, debido a esto los potenciales de placa son insuficientes para generar potenciales de acción en las fibras musculares, resultando en una falla en la trasmisión neuromuscular
- 4. Receptor de Acetilcolina / Agrina
- 5. ROL DE LOS AUTOANTICUERPOS • Los anticuerpos contra el AchR se encuentran presentes al menos en el 80 al 90% de los pacientes. • Ha sido demostrada la presencia de anticuerpos IgG en la unión neuromuscular. • La transferencia pasiva de anticuerpos provoca la enfermedad. • La reducción de los títulos de anticuerpos en los disminuye los síntomas.
- 6. Clasificación según anticuerpos y edad de inicio
- 7. Miastenia relacionada a Ac anti AChR Endocitosis acelerada y degradación de los receptores Daño de las uniones neuromusculares mediado por complemento Bloqueo funcional de los receptores Disminución en número y función de los AchR
- 8. Variabilidad de la debilidad muscular • Tasa de difusión de Anticuerpos en la Hendidura Sináptica. • Respuesta Adaptativa: – Aumento en la síntesis de AChR muscular – Aumento de ARNm para las subunidades de AChR – Aumento Cuantitativo de Ach durante el impulso Nervioso • Nivel de expresión de Reguladores de la Actividad del Complemento.
- 9. Anticuerpos Anti MuSK • 4% de los pacientes con MG • Mujeres jóvenes • Síntomas generalizados, severos. • Poco compromiso ocular. • Mayores complicaciones respiratorias • Ac del isotipo IgG4 – No unen complemento
- 10. Anticuerpos anti LDL Receptor Relacionado a la Proteína 4
- 11. MIASTENIA Y TIMO • Aproximadamente el 70% de los pacientes presentan hiperplasia folicular linfoide (EOMG), 10% timomas y el 20% restante atrofia tímica. • Presencia de células mioides que producen y expresan AChR en las zonas epiteliales medulares del timo, en íntimo contacto con las más eficientes células presentadoras de antígeno localizadas en el timo: las células interdigitales-CMH clase II • Altas concentraciones en el timo de células T especificas para el R-Ach apoyando el concepto de autosensibilización intratímica de las células T, capaces de colaborar con la célula B para producir anticuerpos. • El timo miasténico alberga una proporción anormal de linfocitos B productores de AC-antiRAch. • La timectomía provoca remisión completa en 35% de los pacientes y mejoría significativa en 50% de los pacientes.
- 12. MIASTENIA Y TIMO • IL-6 - IFN I aumentan la expresión intra tímica de AcHR. • Diferenciación de LTh1, Th17 y LT cooperadores foliculares. • Formación de centros germinales , Maduración de células B productoras de anticuerpos • En la periferia las células B de Memoria y las doble negativas se diferencian en LB productoras de AC y las células plasmáticas migran hacia la medula óseas para la producción de anticuerpos.
- 13. Inmunopatogénesis de la Miasténia Gravis Susceptibilidad Genética Genes HLA: HLA-B*08:01 and HLA-C*07:01; HLA-DQA1 and HLA-DQB1; and HLA-DQB1*05:02. HLA- DQA1. HLA-DRB1*09 Genes NO HLA: TNFRSF11A, ZBTB10, PTPN22, tumor necrosis factor alpha-induced protein 3- interacting protein 1 (TNIP1), and receptor activator of nuclear factor κB ligand. Epigenética Aumento séricos de micro ARN miR-150 y miR-21 Fx ambientales Deficiencias de Vitamina D, Virus (EBV – Herpes) Influjo Hormonal MG_Inicio Temprano y las variantes anti MuSK /anti LRP4 Linfocitos T Th-1, Th-17 y Th foliculares, T-reg y T-reg foliculares Células B Intratímicas, Células de memoria y BAFF sérico B-reguladoras, IL-10 y TGF-1 Autoanticuerpos 80% anti Ach-R, 1-10% anti MuSK, 1-5% anti LRP, Anti musculares en 70% de los pacientes con Timoma. Comorbilidad 10% Tiroiditis – 1-8% LES – 4% AR. 40% de presencia de Autoanticuerpos. Infiltración Ausente en la placa Neuromuscular.
- 17. GRACIAS
Notas del editor
- La unión neuromuscular: la placa motora Posted by sebastianico 3 La unión neuromuscular es la conexión o sinapsis entre una motoneurona somática y una fibra muscular donde se produce una transformación de un impulso químico en un impulso eléctrico que desencadena la contracción de la fibra muscular. La unión neuromuscular o sinapsis neuromuscular es la unión entre el axón de una neurona (de un nervio motor) y un efector, que en este caso es una fibra muscular. En la unión neuromuscular intervienen: -una neurona presináptica (botón presináptico o botón terminal) -un espacio sináptico (la hendidura sináptica) y -una o más células musculares (la célula diana) Esta unión funcional es posible debido a que el músculo es un tejido eléctricamente excitable. El neurotransmisor más frecuente en este tipo de sinapsis es laacetilcolina que tiene sus receptores en la membrana postsináptica. Unidad motora: Una neurona motora (motoneurona) es la neurona que emite el impulso causante de la contracción de la fibra muscular, es decir, conduce los impulsos del cerebro y la médula espinal hacia los efectores (músculos). La neurona motora y el conjunto de todas las fibras musculares a las que estimula constituyen una unidad motora. Ramas de una misma motoneurona pueden llegar a inervar hasta 500 fibras musculares, sin embargo mientras más fino es el movimiento que debe efectuar el músculo, menor es el tamaño de la unidad motora, existiendo situaciones en que cada fibra nerviosa inerva sólo una fibra muscular. Unión neuromuscular: Para que la fibra del músculo esquelético se contraiga, debe aplicársele un estímulo. Los estimulos son liberados por células nerviosas o neuronas. Las neuronas constan de un terminal llamado axón. Este al entrar en el músculo se ramifica en varios terminales axonales. La región de la membrana de la fibra muscular adyacentes a estos terminales recibe el nombre de placa motora. El extremo distal de un terminal axonal contiene muchas vesículas rodeadas de membrana llamadas vesículassinápticas dentro de las cuales se encuentra un neurotransmisor llamado acetilcolina que se libera en la unión neuromuscular. En la zona de contacto, el terminal axonal forma una dilatación que se aloja en una depresión poco profunda de la superficie de la fibra llamada hendidura sináptica primaria. Cuando el potencial de acción alcanza a la placa motora, el neurotransmisor acetilcolina, contenido en las vesículas sinápticas, se libera y se difunde a través de la hendidura. Este se une a receptores de acetilcolina presentes en la membrana postsináptica, e induce la despolarización del sarcolema. Esta despolarización es transmitida a los tubos T donde provocan la liberación de iones de calcio (Ca++) al retículo sarcoplasmático. Una vez liberados los iones calcio, originan la contracción de las miofibrillas al difundirse entre los filamentos proteicos de actina y miosina. Mecanismo de transmisión en la placa neuromuscular. Mediante la entrada de calcio en las terminaciones finales de la neurona y a través de los canales de calcio se produce la liberación de las moléculas de acetilcolina. Una vez que las moléculas de acetilcolina se encuentran en el espacio postsináptico, se unen al receptor de acetilcolina. Esta unión de la molécula ocasiona cambios conformacionales en el receptor de acetilcolina para formar un canal iónico. Con la apertura de estos canales iónicos se produce el ingreso de sodio y la salida de potasio de la neurona. El flujo de estos iones al interior de la neurona produce la despolarización de la membrana. La despolarización de la membrana provoca la apertura de canales de sodio dependientes de voltaje a lo largo de la membrana postsináptica, que finalmente generan el potencial de acción de membrana
- El trastorno principal en los pacientes con miastenia gravis es la disminución en el número de los receptores de acetilcolina (RAA) en las uniones neuromusculares. El RAA de músculo esquelético es una glicoproteína con peso molecular de 250,000 daltons que se proyecta a través de la membrana celular (Figura 1A). Esta glicoproteína tiene 2 dominios, uno extracelular que forma una entrada amplia con cargas negativas que concentran cationes en el orificio del canal iónico y un dominio intracelular corto con cargas negativas.14-17 El receptor se encuentra compuesto de 5 subunidades que forman un poro central. Cada molécula de receptor tiene 2 subunidades α, una subunidad β, una subunidad δ y una subunidad γ o ε18-20 (Figura 1B). La subunidad α tiene 4 segmentos membranales llamados M1-M4 (Figura 1C) y cada una de las dos subunidades a tiene un sitio de unión para la acetilcolina que se encuentra situado extracelularmente y localizado entre los aminoácidos siguientes: las tirosinas α93, α190, α198, cisteínas α192, α193 y el triptófano α149. La mayoría de los anticuerpos están dirigidos contra la porción extracelular (sitio inmunogénico) de las subunidades alfa del receptor de acetilcolina, zona donde se encuentra el sitio de unión de la acetilcolina. El sitio inmunogénico del receptor ha sido reconstruido mediante modelos en tercera dimensión, determinando su situación entre los aminoácidos α61 y α176 Los factores de crecimiento derivados del nervio, como agrina y AIRA/neurorregulina, hacen que los receptores se acumulen en el área subsináptica y se acelere la expresión de la isoforma madura (v. fig. 18-8)19,37.
- MuSK: Kinasa de músculo específica LRP4: LDL Receptor Related Protein 4 Forma de inicio temprano (EOMG) (edad de inicio <50 años). Más temprana. Los pacientes con MG (EOMG) presentan un alto nivel de anticuerpos anti-AChR e hiperplasia folicular tímica que se caracteriza por centros germinales ectópicos (GC) [14]. Hormonas sexuales puede desempeñar un papel en esta forma de la enfermedad, ya que más del 80% de Los pacientes con hiperplasia folicular son mujeres [15]. Pacientes en este subgrupo puede tener otros autoanticuerpos y puede desarrollarse otras enfermedades autoinmunes, como la tiroiditis [16]. Forma de inicio tardío (LOMG) (edad de inicio> 50 años). Este subgrupo es con frecuencia de varones y se asocia con la presencia de un timoma. Presencia de autoanticuerpos contra proteínas musculares estriadas como la rianodina o la titina Esta forma de MG suele ser generalizada y severa, con afectación bulbar y frecuentes crisis respiratorias graves [18]. Forma de inicio muy tardío (edad de inicio> 60 años). En las últimas décadas, se ha descrito la forma de MG que aparece después de los 60 años de edad afecta predominantemente a los varones, y es distinta de LOMG, ya que los pacientes no presentan timoma [19]. El aumento de la incidencia de esta forma muy tardía de la enfermedad puede deberse al aumento de la longevidad dentro de la población. Porque los signos de autoinmunidad aumentan con la edad, las personas mayores son más propensos a desarrollar un trastorno autoinmune como la MG. La acumulación de factores ambientales predisponentes a lo largo del tiempo, puede explicar estas tendencias epidemiológicas.
- Degradación acelerada de los receptores de acetilcolina. Mediante este mecanismo, las inmunoglobulinas IgG se unen al receptor de acetilcolina en la membrana celular formando grupos que son internalizados por la membrana por un proceso de endocitosis y posteriormente degradados.28 Esta degradación de los receptores ha sido demostrada mediante el uso de α-bungarotoxina marcada con radiactividad, que es una toxina proveniente de veneno de serpientes y que tiene la característica de unirse de manera irreversible al receptor de acetilcolina. Mediante esta técnica,29 ha sido demostrada la disminución de radiactividad (disminución de receptores de acetilcolina) en modelos de músculo de rata, utilizando anticuerpos de pacientes con miastenia gravis. Bloqueo de los receptores de acetilcolina. Ha sido demostrado que del 50 al 88% de los pacientes con miastenia gravis bloquean los sitios de unión de la acetilcolina en cultivos de células musculares.30 Mediante la utilización de modelos con α-bungarotoxina, se ha demostrado que los anticuerpos interfieren con la unión de α-bungarotoxina al receptor, a diferencia del primer mecanismo donde no hay problema con la unión.29 Debido a que el receptor de acetilcolina es una molécula grande y con una estructura compleja, se ha sugerido que el anticuerpo se une cerca de los sitios activos, funcionando como obstáculo. Asimismo se ha sugerido que la concentración de anticuerpos es importante, ya que cuando se encuentran en poca cantidad, el efecto bloqueante no es tan intenso. Daño a las uniones neuromusculares. La unión de estos anticuerpos a los AChR da como resultado la activación de la vía clásica del complemento con el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana (MAC). La entrada de calcio a través del MAC causa daño local a la membrana, con la liberación de residuos de membrana que contienen AChR en la hendidura sináptica11. La membrana postsináptica dañada muestra una respuesta disminuida a la acetilcolina, como se mide electrofisiológicamente (Figura 1) por amplitudes reducidas de EPPs y mEPPs. De manera importante, y no ampliamente apreciado, el daño del complemento también causa una pérdida de canales de sodio dependientes de voltaje, que se ubican en los pliegues secundarios, elevando el umbral que el EPP debe alcanzar para activar el potencial de acción muscular
- variabilidad de la debilidad muscular entre pacientes, e incluso dentro de un paciente. Algunos factores que podrían, en teoría, contribuir a esta variabilidad son la tasa de difusión de los anticuerpos contra AChR desde el suero a la pequeña hendidura sináptica de cada NMJ, el alto número de AChR dentro de este espacio que debe orientarse antes de que ocurra un déficit en la transmisión, y mecanismos compensatorios sinápticos que se pueden demostrar en modelos animales. Con respecto a esto último, se encontró un aumento en la síntesis de AChR muscular en experimentos pasivos de transferencia de IgG y, de manera similar, un aumento de ARNm para las subunidades de AChR en biopsias de pacientes con MG2, y un aumento en el contenido cuantitativo de acetilcolina liberada desde la terminal nerviosa durante cada nervio impulso15. Cada una de estas respuestas adaptativas tendería a proteger la transmisión neuromuscular de los efectos patógenos. El nivel de expresión de los reguladores del complemento de tejido también podría influir en la extensión del daño de la NMJ11. Esto es particularmente importante dado que el ataque del complemento daña tanto la membrana que contiene AChR (que reduce la sensibilidad a la acetilcolina) como el número de canales de sodio dependientes de voltaje (que elevan el umbral para el potencial de acción muscular), como se mencionó anteriormente12. Parece probable que cada uno de estos factores moduladores pueda diferir entre los individuos y entre los músculos dentro de un individuo, explicando en cierta medida la variación en la debilidad y la fatiga que es característica de todas las formas de MG.
- La proteína MuSK (Kinasa del músculo específica) juega un papel esencial para la agrupación de el AChR, ya que no se observaron agregados de AChR en su ausencia. Aproximadamente el 4% de los pacientes con síntomas generalizados y sin anticuerpos anti-AChR tienen anticuerpos anti-MuSK. La mayoría de estos pacientes son mujeres jóvenes [23]. Los clusters postsinápticos de AChR son severamente fragmentados, con una subsiguiente reducción de Acetilcolina presináptica y una pobre respuesta adaptativa Estos pacientes típicamente tienen síntomas clínicos severos con la participación de la músculos faciales, bulbar y respiratorios, pero rara vez tienen ocular. La atrofia muscular es común en estos pacientes [24]. En general, no se observa patología tímica en este subgrupo de pacientes. En contraste con AChR-MG, la mayoría de los anticuerpos anti-MuSK son del isotipo de inmunoglobulina (Ig) G4 y no se unen al complemento.
- La proteína LRP4 pertenece a una familia de proteínas que ha sido Recientemente identificado como el receptor para el agrin neural que puede activar MuSK. Aproximadamente el 20% de los pacientes con un Forma generalizada de MG sin anticuerpos anti-AChR o -MuSK tienen anticuerpos anti-LRP4.
- El timo es esencial para la diferenciación de células T y para el establecimiento de la tolerancia central. Interacciones entre células estromales que expresan autoantígenos y los timocitos en desarrollo conduce a la eliminación de las células T autorreactivas. Las células T auto tolerantes continúan su diferenciación antes de ser exportadas al periferia. Las células estromales tímicas incluyen células epiteliales [34], células mesenquimales [35] y algunas células mioides [36]. En condiciones fisiológicas, la mayoría de las células del timo son timocitos. y células estromales. El número de células B es muy pequeño. En la mayoría de los pacientes con MG (es decir, en pacientes con AChR-MG), el timo exhibe cambios estructurales y funcionales que se caracterizan por la presencia de un tumor (es decir, un timoma) o por el desarrollo de centros germinales (GC) que contienen un gran número de células B (es decir, hiperplasia folicular) [37]. En EOMG, la hiperplasia folicular es muy comunes, mientras que en la LOMG, los timomas se observan con frecuencia. Estos cambios morfológicos del timo están asociados principalmente con el AChR-MG.