Uso de anticoagulantes orales directos (DOACs) en "situaciones especiales" en pacientes con fibrilación auricular

1. USO DE LOS DOACS EN
“SITUACIONES ESPECIALES” EN
FIBRILACIÓN AURICULAR
Alejandro Paredes C.
Cardiólogo – Electrofisiólogo
Residente Unidad Coronaria Hospital Clínico UC Christus
Complejo Asistencial Sótero del Río
Santiago, 30 de Agosto del 2019.-

7. FIBRILACIÓN AURICULAR &
INSUFICIENCIA CARDIACA
Alejandro Paredes C.
Cardiólogo Electrofisiólogo
Pontificia Universidad Católica de Chile
Santiago, Septiembre 09, 2017.

8. Objetivos terapéuticos en la FA
1. Control de la frecuencia ventricular en fibrilación auricular
2. Mantención del ritmo sinusal
3. Reducir el riesgo tromboembólico mediante anticoagulación

12. Results at 3 months: All-cause mortality

13. Results at 24 months: All-cause mortality

14. Results at 24 months: Stroke/SE

15. Results at 24 months: Major bleeding

16. “Nuevos” anticoagulantes orales
VKA VKA
Factor Inactivo
Factor Activo
Transformación
Catalisis
X IX
IXa
Trombina
Xa
Fibrinogeno Fibrina
Protrombina
VIITF VIIa
Formación de coágulo
Inicio
Propagación VKA
Inhibición Directa Factor Xa
Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban
Betrixaban
Inhibición Directa Factor IIa
Dabigatran
II
IIa
Piccini JP et al. Curr Opin Cardiol 2010;25:312–320; Spyropoulos AC et al. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:431–440

17. Requerimiento
extracciones periódicas
Interacciones con alimentos y dieta
Variable dosis-respuesta
muy amplia (estrecho margen
terapéutico)
Problemas con
Seguridad (HIC)
Interacciones
con drogas
Limitaciones de los Anticoagulantes
Antagonistas de la Vitamina K

18. RCT, randomized controlled trial
Adapted from Kirchhof et al. Europace2016;18:1609
Key considerations when choosing OAC therapy
Availability
of specific
reversal
agent
Safety and
effectiveness
in the
real world
Patient
characteristics &
comorbidities
(incl. clearance
issues)
Patient
preferences
Safety
and efficacy
in RCTs
PharmacologyGuidelines
Optimized outcome:
prevention of stroke
while maintaining a
favorable safety
profile
Contra-
indications

22. Treatment of patients with newly diagnosed AF at
baseline: Chile vs. all countries vs. LATAM
Prospective Cohorts 1–5.Chile: N=987; All countries: 52,014;
LATAM: 4162
Rev. méd. Chile, 2017;145(8):963-971.

23. CIRUGÍAS

31. Puntos claves
¨ Utilización de fáciles y seguros esquemas en la
interrupción de los DOACs en cirugías o
procedimientos electivos.
¨ Sin necesidad de traslape con heparinas ni
monitorización de coagulación.
¨ Escenario totalmente distinto à sangrados
mayores o cirugías de urgencia*.

32. RIÑÓN & HÍGADO

38. Disfunción hepática

39. Puntos claves
¨ Pacientes con FA y ERC tienen un riesgo mayor de
fenómenos embólicos y sangrados.
¨ Problemas en la correcta dosificación (sub o sobre) en este
grupo de pacientes, además de los adultos mayores.
¨ Aunque la FDA ha autorizado el uso de los DOACs (dosis
reducida) en la disfunción renal grave, esto se basa en
estudios farmacocinéticos y no en ensayos clínicos
prospectivos. Considerar uso de AVK en estos pacientes*.

40. ADULTOS MAYORES

44. Empleo de TACO según Edad en FA
1. Wolf et al. Arch Intern Med. 1987;147:1561-64; 2. White et al. Am J Med. 1999;106:165-71;
3. Kakkar et al. PLoS One. 2013;8:e63479.
Age (years)
Unmet
Need
The risk of stroke
in AF increases dramatically
with age1
However, the use
of anticoagulation decreases2
100
80
60
40
20
0
60-79 80-89 >89
60-69 70-79 80-89
Age (years)
In 48% of patients, physician choice was the reason an OAC was not given
to patients with a CHADS2 score ≥23

51. EHRA Documento de consenso de expertos
Arrhythmias in elderly and frailty syndrome
• Todo paciente con FA debe ser considerado para tratamiento
anticoagulante independiente de su estado de fragilidad.
• En pacientes frágiles debe hacerse un análisis del riesgo de
hemorragia/embolía, y tomar en cuenta preferencia del
paciente.
• Pacientes frágiles requieren un control clínico y monitorización
de efectos adversos de ACO muy cercanos.
• Ventajas de anticoagulantes directos parece ser más
acentuado en pacientes frágiles.
• NO se debe indicar AAS para prevención de eventos TE en FA.

52. Puntos claves
¨ La edad es el factor de riesgo independiente más
consistente para desarrollar FA.
¨ Adulto mayor ≠ NO Anticoagulación!
¨ Problemas en dosificación con potenciales efectos
protrombóticos o de sangrado asociado.

53. SANGRADOS
&
REVERSIÓN

54. Therapeuti
c
range
1
International normalized ratio
Oddsratio
2
15
8
10
5
0
1
3 4 5 6 7
20
Stroke
Intracranial bleed
EventosClínicos
VKAs = vitamin K antagonists. ACCF/AHA/HRS focused update guidelines: Fuster V et al. Circulation 2011;123:e269-e367; Wann LS et al. Circulation 2011;123:104–23 & Circulation 2011;123:1144–50

55. HAS-BLED : Score riesgo sangrado
Variable Puntos
H HTA 1
A Abnormal
Renal/liver
1 ó 2
S Stroke 1
B Bleeding 1
L Labile INR 1
E Elderly >65 1
D Drugs/alcohol 1 ó 2
• HTA: > 160 mmHg
• IRC / Hepatopatía crónica.
Bilirrubina x 2
• Antecedentes de sangrado o
predisposición
• INR inestables / bajos
• AINE / Antiagregantes / OH-
> 3 puntos:
Alto riesgo de sangrado
The Euro Heart Survey. Chest 2010
1 punto: 1.02 %/año
2 puntos: 1.88%/año
3 puntos: 3.74 %/año
3074 pacientes

57. Agentes Reversores de DOACs
Vitamina K1 CCPa, FVIIar (o PFC)1,2
Agentes reversores de
Inhibidores del FXa3–6
Andexanet alfa
Idarucizumab7,8
• Especifico para AVK
• Acción muy lenta
• Variabilidad
clínicamente
significativa entre
pacientes
• No es un verdadero
agente reversor
específico
• Actúa por repleción de factores
de coagulación en el plasma
• No aprobado para revertir
DOACs
• Datos clínicos limitados
• Riesgo Pro-trombotico
• PFC: puede ser usado como
suplemento de factores de
coagulación, pero inquieta los
grandes volúmenes requeridos y
la escasa efectividad.
• No especifico para DOACs
(interactúa con heparinas).
• FXa recombinante
modificado, dirigido directa
e indirectamente contra
Inhibidores del FXa.
• 18% pacientes tuvieron ev.
trombóticos en estudio
Annexa-4
• Específico para
Dabigatran
• Efecto reversor
inmediato y sostenido.
• No posee efecto pro ni
anticoagulante intríseco
• Sin riesgo pro-
trombótico
1. Hanley et al. J Clin Pathol 2004; 2. Goldstein et al. Lancet 2015; 3. Gómez-Outes et al. Recent Adv Cardiovasc Drug Discov 2014; 4. Connolly et al. N Engl J Med 2016; 5. Samuelson, Cuker.
Blood Rev 2017; 6. Portola press release, 22 December 2017; 7. Pollack et al. N Engl J Med 2017; 8. Schmohl et al. Thromb Haemost 2017

60. • Idarucizumab es un agente reversor específico del anticoagulante
dabigatrán etexilato.
• Fragmento de anticuerpo monoclonal humanizado
• Afinidad por el dabigatrán ~350 veces mayor que la de
dabigatrán por la trombina, lo que produce una unión básicamente
irreversible1
• Se administra fácilmente vía intravenosa, en bolo o infusión2
• Presenta un inicio de acción rápido (3-4 min) con un efecto
sostenido (24 hrs) y predecible.
• No presenta actividad pro coagulante o anticoagulante intrínseca.
• Se elimina rápidamente principalmente por catabolismo renal con
un aclaramiento de 47 ml/min, donde el 90% se elimina dentro de
5 hr3.
IDARUCIZUMAB
Dabigatran
Idarucizumab
1.- Schiele F. et al. Blood 2013; Eikelboom J. et al. Circulation 2015 2.- Schmohl M. et al. Thromb Haemost 2016 3.-Glund S et al. Thromb Haemost 2015;113:943–51 4.-

61. Máxima reversión dentro de las 4 horas
según dTT y ECT
Múltiples desenlaces de seguridad
Grupo A
Sangrado no controlado + uso
de dabigatrán
Grupo B
Cirugía o procedimiento de
emergencia + uso de dabigatrán
N total =503
pacientes
0–15 minutos 90 días de seguimiento
0–24 horas
5g Idarucizumab (dos
infusiones separadas de
2.5 g)
Llegada al
Hospital
Pre-2°dosis 2 h 4 h 12 h 24 h 30 d 90 dPre-1°dosis 1 h
Muestra de
Sangre~20 min
Estudio Pivotal: Re-Verse AD 2017
Pollack et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. NEngl J Med 2017;377:431-41.
Resultado Primario Resultado
Secundario
n =301
n =202
5g Idarucizumab (dos
infusiones separadas de
2.5 g)

62. Similar results obtained with other relevant coagulationassays such as activatedpartial thromboplastin time and thrombin time.
dTT, diluted thrombin time; ECT, ecarin clotting time. Pollack et al. NEJM 2017;377:431
RE-VERSE AD : immediate, complete, and sustained reversal of
dabigatran anticoagulation, based on dTT
Median maximum reversal within 4 hours was 100% for both dTT and ECT (95% CI: 100–100)
Group A: uncontrolled bleeding (n=293)
Time post-idarucizumab
dTT(s)
110
70
60
50
40
30
100
90
80
1 h 2 h 4 h 12 h 24 hBaseline 10–30
min
0
Idarucizumab
5 g
120
Group B: emergency surgery or procedure (n=195)
dTT(s)
30
1 h 2 h 4 h 12 h 24 hBaseline 10–30
min
0
Time post-idarucizumab
110
70
60
50
40
100
90
80
120
Idarucizumab
5 g

63. Praxbind® EU SPC, 2015
Elección del paciente candidato a utilizar Agente Reversor

64. ANDEXANET
¨ Antídoto contra los inhibidores del fXa y que también es capaz de revertir
el efecto anticoagulante de las heparinas.
¨ Forma recombinante modificada, de fXa que se une con alta afinidad a los
inhibidores del fXa, pero es catalíticamente inactiva.
¨ ANNEXA A y R: la droga se asoció a reducción rápida y significativa de la
actividad anti-fXa, medida por ensayo cromogénico, y de la concentración
plasmática de apixabán y rivaroxabán libre dentro de 2 a 5 min de la
administración intravenosa.
¨ Un aumento en ambas mediciones se observó a los 15 min de terminado el
bolo, siendo necesaria una infusión de 2 h para lograr supresión sostenida
de la actividad anticoagulante.
¨ No se reportaron efectos adversos serios ni complicaciones trombóticas
mayores.

69. Puntos claves
¨ Pacientes tratados con AVK el riesgo de sangrado mayor se
estima en 1-2% anual, pero la incidencia real es más alta
(~3-4%).
¨ En comparación con warfarina, el riesgo de sangrado
mayor es significativamente reducido por dabigatrán en
dosis de 110 mg cada 12 h, apixabán y edoxabán,
mientras que es similar a warfarina con dabigatrán en
dosis de 150 mg cada 12 h y rivaroxabán.
¨ Determinación del efecto anticoagulante puede ser útil en
situaciones como sobredosis, hemorragia o cirugía de
urgencia à Potencial uso de agentes REVERSORES.

70. ¨ 2019 AHA/ACC/HRS focused update of the 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation:
¨ a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the
¨ Heart Rhythm Society. Circulation. 2019;140:e125–e151. Published: 9 July, 2019

71. Conclusiones
¨ Bastante evidencia de seguridad y eficacia de los DOAC
para considerarlos 1ª elección en pacientes con FA no
valvular.
¨ Considérelos si el TTR con AVK es inferior a 60-70%.
¨ Intentar individualizar el DOAC según el perfil del paciente.
¨ La disponibilidad de un agente reversor específico es un
factor importante que se debiera tener en consideración al
momento de elegir el anticoagulante.

72. USO DE LOS DOACS EN
“SITUACIONES ESPECIALES” EN
FIBRILACIÓN AURICULAR
ALEJANDRO PAREDES C.
faparedes@uc.cl
www.slideshare.net/JanoMD
@montecristomd