Este estudio evalúa si el uso de heparinas de bajo peso molecular (HBPM) a dosis terapéuticas reduce el riesgo de sangrado en pacientes con fibrilación auricular no valvular estable que interrumpen la anticoagulación oral (AO) para someterse a una intervención quirúrgica. El estudio asignó de forma aleatoria a 1884 pacientes a recibir HBPM o placebo. Los resultados mostraron que el uso de HBPM redujo significativamente las hemorragias graves sin aumentar el riesgo de eventos tromb

1. Sesión bibliográfica
Anticoagulación
Rafa Rotaeche
CS Alza

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• ¿Es válido? ¿Me puedo fiar de los resultados?
• ¿Son los resultados importantes?
• ¿Qué implicaciones tiene?¿Modificará mi práctica?

7. Pregunta a la que responde
En paciente con ACXFA estable no valvular que se va
a comenzar a anticoagular, ¿es necesario iniciar tto
con heparina de bajo peso molecular hasta que se
alcancen los niveles adecuados de INR?
Pacientes con AC X FA
estable en los que se
inicia la AO
HBPM vs nada Hemorragias
Eventos trombóticos
Estudio de cohorte retrospectivo

8. • Estudio de cohorte retrospectivo realizado en Francia entre 2010 y 2014 (seguimiento de tres meses)
• Fuentes de datos
o SNIIRAM base de datos donde se recoge las prescripciones de la población cubierta por la seguridad social y también
enfermedades crónicas
o Base de datos hospitalarias de altas (ICD-10)
• Población a estudio
o 18 años con una primera prescripción de Antagonistas de la Vitamina K en 2010-2014
o AC X FA que no ingresa (excuyen valvulares. Eventos CV recientes, insuf renal y condiciones que determinan alto riesgo
de sangrado)
• Exposición
o Heparina cálcica
o HBPM
o Fondaparinux
• Resultados
o Códigos alta de hemorragia intracraneal o gastrointestinal, ACV y ETV

9. A/ ¿Son los resultados del estudio válidos?
1 - ¿El estudio se centra en un tema
claramente definido?
SI
Adultos con AC x FA estable ambulatorios en los que se inicia la AO con antagonistas de
la vit K
2 -¿La cohorte se reclutó de la manera más
adecuada?
No se/mejorable
P: Pacientes con AC x FA estable=Códigos ICD 10 con Holter o prescripción de
antiarrítmicos. Criterios de exclusión: hepatopatía, anemia, cáncer, IR, ulcus demencia,
cirugía reciente de EEII, eventos hemorrágicos/trombosis. Con una primera prescripción
de Antagonistas de vitamina K
I: Prescripción de HBPM o Fondaparinux
3 -¿El resultado se midió de forma precisa con el fin
de minimizar posibles sesgos?
O: identificación de códigos ICD_10 hemorragia cerebral. Hemorrafia digestiva. ACV y
embolismo sistémico
Identificación retrospectiva en base de datos.
2 períodos de evaluación 0-1 meses;2-3 meses
4-¿Han tenido en cuenta los autores el potencial
efecto de los factores de confusión en el diseño y/o
análisis del estudio?
SI
Clase social, prescriptor, comorbilidad cardiovascular, CHAD2DS2-VASC//HAS-BLED
Otras medicaciones. Modelo de COX ajustado
5 -¿El seguimiento de los sujetos fue lo
suficientemente largo y completo?
SI 3 meses tras la administración de HBPM/Fondaparinux

10. B/ ¿Son los resultados del estudio válidos?
6-¿Cuáles son los resultados de este estudio? 90.826 pacientes inician AO de ellos 27 147 (30 %) se les prescribe HBPM/Fondaparinux :
HBPM (tinzaparin,enoxaparin,nadroparina y dalteparina) 80 %,16,7 % Fondaparinux y
heparina cálcica 3,6%
Tabla 2 (valores absolutos)
1 mes
-318 hemorragias ;191 sin HBPM (30 %) 127 (47 %) con HBPM(p<0.001). Por subgrupos no
existen diferencias en hemorragia cerebral pero si en GI
-151 eventos trombóticos; 107 sin HBPM (17 %) 44 (16 %) con HBPM( p=0.84)
3 m
Sin diferencias
7-¿Cuál es la precisión de los resultados? Tabla 3 y figura 2.
Datos 0-1 m
-Hemorragia HR=1.6 (1.28-2,01)
-Trombosis HR=1 (0,70-1.42)
Datos 2-3 m
-Hemorragia HR=0,93(0,7-1,23)
-Trombosis HR=1,11 (0,76-1.64)
*si consideramos un 15 % de aumento de riesgo como significativo el IC para hemorragia no
cruzaría este umbral y no sería impreciso pero sí lo sería para los eventos trombóticos

12. C/ ¿Son los resultados aplicables en tu medio?
8 ¿Te parecen creíbles los resultados? SI. Aunque la calidad e la evidencia es baja debido al diseño retrospectivo basado en
bases de datos
9 ¿Los resultados de este estudio
coinciden con otra evidencia disponible?
SI Aunque con matices. Muchos consensos no recomiendan las HBPM pero sí la ficha
técnica. Estudios observacionales sugieren un estado de hipercoagulante al inicio del
tto pero sólo los pacientes de alto riesgo incluidos aquellos con puntuación elevada en
el CHAD2VASC2. Sin embargo en este estudio la puntuación en este score no influye en
el riesgo
10 ¿Se pueden aplicar los resultados en tu medio? SI
11- ¿Va a cambiar esto tu decisión clínica? Puede que sí ya que hasta ahora existe variabilidad en la prescripción de terapia
puente. Esta variabilidad tiene que ver tanto sobre su empleo como en la dosificación
de HBPM y duración del tratamiento.
Aunque hay pacientes excluidos en este estudio como los de muy alto riesgo: prótesis,
ACV o TVP reciente.

13. • El principal problema de este trabajo es su carácter retrospectivo y la utilización de bases de datos administrativas
para la extracción de los datos. Sin embargo la población es amplia y el ajuste realizado es muy coherente. El riesgo
de hemorragia aumenta a un 60 % .,magnitud importante, sobre todo a expensas de los eventos gastrointestinales.
• En este estudio se excluyen a los pacientes con isquemia reciente por ejemplo aquellos con ACV embólico por
ACXFA no conocida previamente.
• Uptodate sólo recomienda el uso de HBPM al inicio de la terapia AO en pacientes de alto riesgo. (Manning 2016).
Señalan que el riesgo de presentar un evento tromboembólico una vez iniciado el tratamiento con warfarina
durante los días que transcurren hasta conseguir un INR adecuado es pequeño y no aconsejan utilizar, en general,
heparinas de forma concomitante.
• Para aquellos pacientes en los que se estima que el riesgo tromboembólico es más alto (accidente cerebrovascular
previo/AIT, trombo intracardíaco, válvula bioprotésica, estenosis mitral) y con riesgo bajo de sangrado, consideran
que el uso de heparina durante este tiempo es una alternativa razonable, aunque reconocen que son pocos los
estudios que ahonden en este aspecto.
• Se podría formular una recomendación débil en contra del uso de HBPM en caso de riesgo bajo e intermedio en la
AC x FA no valvular y el mismo grado de recomendación para su uso en los casos de alto riesgo. Tendríamos que
definir a partir de que grado de CHA2DS2-VASC consideramos alto riesgo para añadir este subgrupo a los valvulares
y ACV recientes.
• También debería especificar la dosis de HBPM a utilizar que tendría que ser las terapéuticas (ej:Enoxaparina 1,5
mg/kg 24 h).
Comentarios

14. Prescripciones de HBPM en AC XFA y AO
OSI Donostia 2016
• 17.261 AC XFA de ellos 5.707 están AO y 1218 tienen una prescripción
de HBPM
-4.446 (77%) Acenocumarol
-617 (12%) Rivaroxaban
-319 (5,5%) Dabigatran
-296 (5%) Apixaban
-29 (0.5%)Warfarina

15. Prescripciones de HBPM en AC XFA y AO
OSI Donostia 2016
• ENOXAPARINA
-100 mg/12h: 3 prescripciones
-80 mg/12h: 23 prescripciones
-150 mg/24h: 2 prescripciones
-120 mg/24h: 15 prescripciones
-60 mg/12h: 51 prescripciones
-100 mg/24h: 27 prescripciones
-80 mg/24h: 97 prescripciones
-40 mg/12h: 37 prescripciones
-40 mg/24h: 1503 prescripciones
POSOLOGÍAS (2166 prescripciones, 1213 pacientes):
-7500 UI/24h: 1 (BEMIPARINA)
-3500 UI/12h: 1 (BEMIPARINA)
-5700 UI/24h: 3 (NADROPARINA)
-5000 UI/24h: 1 (BEMIPARINA)
-3800 UI/24h: 1 (NADROPARINA)
-3500 UI/24h: 18 (BEMIPARINA)
-DURACIONES:
-1 día: 51
-[2-7] días: 765
-[8-14] días: 1165
-[15-31] días: 178
-[1-3] meses: 25
-más de 3 meses: 5

16. Prescripciones de HBPM en AC XFA y AO
OSI Donostia 2016
• ENOXAPARINA
-100 mg/12h: 3 prescripciones
-80 mg/12h: 23 prescripciones
-150 mg/24h: 2 prescripciones
-120 mg/24h: 15 prescripciones
-60 mg/12h: 51 prescripciones
-100 mg/24h: 27 prescripciones
-80 mg/24h: 97 prescripciones
-40 mg/12h: 37 prescripciones
-40 mg/24h: 1503 prescripciones
POSOLOGÍAS (2166 prescripciones, 1213 pacientes):
1503, 84%
77, 4% 218, 12%
Terapéuticas Intermedias Profilácticas

17. Dosis de enoxaparina
1503, 84%
77, 4%
218, 12%
Terapéuticas Intermedias Profilácticas
3,2 %= 70 hemorragias
1,3 %= 29 hemorragias

18. Pregunta a la que responde
En paciente con ACXFA estable no valvular que se va
a interrumpir la AO por un proceso quirúrgico es
necesario utilizar HBPM para disminuir el riesgo de
sangrado sin aumentar el riesgo de trombosis?
Pacientes con AC X FA en
los que se va interrumpir
la AO por cirugía
HBPM vs nada Hemorragias
Eventos trombóticos

19. • Ensayo clínico con distribución aleatoria doble ciego controlado con placebo. Estudio de no inferioridad para trombosis y de
superioridad para hemorragia
• Población a estudio 1884 pacientes (950 placebo/934 terapia puente)
o AC X FA crónica Mayores de 18 años; fibrilación auricular crónica (incluida la paroxística ); tratados con warfarina; INR
2-3; pendientes de intervención quirúrgica; un punto o más en la escala CHADS2.
o Excluidos: válvulas mecánicas, evento trombótico reciente (3 meses) aclaramiento < 30 ml/min, hemorragia mayor
reciente (6 semanas)
• Tratamiento: Dalteparina a dosis terapéuticas (100 ui/kg cada 12h 3 días antes de la cirugía seguido de entre 5 y 10 días
después)
• Resultados: tromboembolismos arteriales . Hemorragias graves.
N Engl J Med. 2015;373(9):823-833. doi:10.1056/NEJMoa1501035.

20. ¿Cómo son los pacientes?

21. ¿Cómo son los pacientes?

22. Motivos para interrumpir la AO

23. HPBM •Enoxaparina 1 mg/Kg/12 horas o
1,5 mg/Kg/24 horas.
•Dalteparina 200 UI/kg/día en una
o dos dosis.
•Nadroparina** 85,5 UI/kg cada 12
h 161 UI/Kg/24 horas.
•Bemiparina 115 UI/kg/24 horas.
•Tinzaparina 175 UI/Kg/24 horas.
Fondapa
rinux
•Cada 24 horas: 5 mg (<50 kg)
•7,5 mg (50-100 kg)
•10 mg (>100 kg)
Dosis terapéuitcas de HBPM/Fondaparinux

24. Intervención y seguimiento
31 %
69 %
Tabla 2

26. A/ ¿Son los resultados del estudio válidos?
1 -Se orienta el ensayo a una pregunta claramente
definida ?
SI.
2 ¿Fue aleatoria la asignación de los pacientes a los
tratamientos?
SI Randomization was stratified according to study center either with the
use of an interactive voiceresponsesystem with a toll-free telephone number
and access codes or through the Internet.
The study drugs were provided in identical vials.
3 ¿Fueron adecuadamente considerados hasta el
final del estudio todos los pacientes que entraron
en él?
No pero las pérdidas son muy escasas. Sólo 71 abandonan el estudio (3,4 %)
4 ¿Se mantuvieron ciegos al tratamiento los
pacientes, los clínicos y el personal del estudio?
SI
5 ¿Fueron similares los grupos al comienzo del
ensayo?
SI tabla 1
6 ¿Al margen de la intervención en estudio los
grupos fueron tratados de igual modo ?
SI

27. B/ ¿Son los resultados del estudio válidos?
6-¿Cuáles son los resultados de este estudio?
¿Cómo de grande fue el efecto del tto?
7-¿Cuál es la precisión del efecto del
tratamiento ?

28. C/ ¿Son los resultados aplicables en tu medio?
8 ¿Se pueden aplicar los resultados en tu medio?
¿Los pacientes son parecidos a los tuyos?
SI
9 ¿Se tuvieron en cuenta todos los resultados de
importancia clínica?
SI
10 ¿Los beneficios a obtener justifican los riesgos y
los costes? Es improbable que pueda deducirse del
ensayo pero, ¿qué piensas tú al respecto?
SI paen caso de decidir no usar

29. Comentario
• Los hallazgos del estudio contradicen algunas de las recomendaciones que aconsejan la utilización
de la terapia puente de acuerdo a los riesgos de trombosis del paciente y a los riesgo de hemorragia
del tipo de cirugía.
• Los pacientes presentan un riesgo intermedio de trombosis evaluados con la escala CHADS 2 lo que
resulta un inconveniente ya que en la actualidad se prefiere la escala CHA2DS2-VASc.
• La aplicación de los resultados del estudio permitiría simplificar la cirugía y disminuir el riesgo
hemorrágico en la elevada proporción de pacientes anticoagulados representados por la ACxFA no
valvular con riesgo bajo de trombosis