Este documento presenta un resumen de un metaanálisis que evaluó la eficacia y seguridad de los inhibidores de la enzima DPP-4 (iDPP4) frente a placebo en pacientes con diabetes tipo 2. El metaanálisis incluyó 36 estudios controlados aleatorizados con más de 54,000 pacientes. Los resultados mostraron que los iDPP4 no demostraron beneficios a corto plazo en la mortalidad cardiovascular ni en complicaciones microvasculares o macrovasculares. Sin embargo, aumentaron el riesgo de pancreatitis aguda e

1. EFICACIA Y SEGURIDAD DE
inhibidores de DPP4.
Victoriana Cañuelo García MIR III MFYC
Centro de Salud: Palma del Río

2. ¿Qué son los DPP4I?
• Son una clase de fármacos hipoglucemiantes
utilizados en el tratamiento de DM tipo 2 que
incrementan GLP-1 inhibiendo a la enzima DPP-
4.
• Como consecuencia de esta inhibición
incrementan la secreción de insulina.
• Han demostrado reducir los niveles de HBA1C ,no
tener efecto sobre la ganancia de peso y menor
riesgo de hipoglucemias en monoterapia.

6. PREGUNTA PICO
PACIENTE INTERVENCIÓN COMPARACIÓN RESULTADOS
Pacientes con DM
tipo 2 tratados con
inhibidores de DPP4
Tratamiento con
DPP4 frente a
tratamiento con
Placebo
Tratar con DPP4 us
no tratar con DPP4.
1. aguda. Los iDPP4 no
han demostrado
beneficios a corto
plazo en la
mortalidad por
causas cardiacas
excepto
2. No han demostrado
beneficio en
complicaciones
micro ni
macrovasculares
3. Han demostrado un
aumento de riesgo
de pancreatitis
4. Aumento de riesgo
de Insuficiencia
cardiaca grave
( excepto
Sitagliptina)

7. BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA
Bases utilizadas PubMed, Cochrane Library Central
Register of Controlled Trials(CENTRAL)
and the clinical trialsregister at
clinicaltrials.gov
Filtro Aquellos trabajos con control doble ciego
con un seguimiento de al menos 1 año o
que incluyéndose al menos 500 pacientes
publicados hasta Mayo de 2015. (*)
*Dada su importancia se incluyó el
estudio TECOS al final de la revisión
sistemática .
Palabras clave Vildagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin
Linagliptin, Alogliptin’, ‘Dutogliptin’,
‘Gemigliptin’, ‘Camegliptin’ and
‘Teneligliptin’ associated with ‘placebo’
and ‘randomized controlled trial.

8. DISEÑO DEL ESTUDIO
• Los criterios de inclusión fueron estudios de al menos un año de
seguimiento ( para detección de eventos cardiovasculares) o al menos 500
pacientes ( por el tamaño de la muestra podrían tener potencia para
detectar eventos tempranos)
• Se incluyeron finalmente 36 estudios con un total de 54664 pacientes de
los cuales:
30061 se encontraban dentro del grupo tratado con DPP4i
24603 se encontraban en el grupo de pacientes tratados con placebo.
Dos autores (J.S., R.B.) examinaron independientemente todos las
referencias y artículos.

9. GUÍAS CASPE
• ¿Son válidos estos resultados?
• ¿Cuáles son aplicables?
• ¿Son aplicables a tu medio?

10. ¿Son válidos estos resultados?
¿Se hizo la revisión sobre un tema claramente
definido?
• Se realizó una revisión orientada a evaluar la eficacia y
seguridad de iDPP4 frente a placebo en pacientes con
DM tipo II
• La revisión incluía pacientes con DM tipo II con un
seguimiento de al menos 1 año valorando diferencias
de morbimortalidad entre el grupo de pacientes
tratados con iDDP4 y placebo.

11. ¿Son válidos estos resultados?
¿Los autores buscaron el tipo de estudio
adecuado?
• Los autores de este artículo buscaron de los 623
estudios que cumplían los criterios de inclusión,
finalmente fueron seleccionados 36 estudios
doble-ciego controlados con placebo.
• El riesgo de sesgo de publicación fue bajo debido
a la metodología utilizada en estos estudios.

12. ¿Son válidos estos resultados ?
¿Crees que estaban incluidos los estudios importantes
y relevantes?
• Se hizo una revisión sistemática en bases de datos:
• PubMed, Cochrane Library Central Register of
Controlled Trials(CENTRAL) and the clinical
trialsregister.
• Las búsquedas incluían estudios realizados hasta Mayo
de 2015 ( TECOS Junio de 2015 al final de la revisión).

13. ¿Son válidos estos resultados?
• ¿Los autores de la revisión han hecho suficiente esfuerzo para valorar la calidad
de los estudios?
• Los estudios fueron evaluados a partir del riesgo-beneficio de utilización de iDPP4
a partir de resultados de 3 “endpoint” diferentes.
Los puntos que se evaluaron:
1-la mortalidad por causas cardiovasculares
2-Infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardiaca
congestiva, insuficiencia renal (o Duplicación de los niveles de creatinina sérica),
eventos oftalmológicos.
3-Auemnto de casos de pancreatitis aguda, cáncer pancreático y eventos adversos
graves e Hipoglucemia

14. ¿Son válidos estos resultados?
Si los resultados de los diferentes estudios han
sido mezclados para obtener un resultado
“combinado” ¿era razonable hacer esto?
• A pesar de contener diversas variables, los
estudios recopilados presentaron
homogeneidad en los resultados.

16. GUÍAS CASPE
• ¿Son válidos estos resultados?
• ¿Cuáles son aplicables?
• ¿Son aplicables a tu medio?

17. ¿Cuáles son aplicables?
¿Cuál es el resultado global de la revisión?
1. Los iDPP4 no han demostrado beneficios a corto plazo en la mortalidad por
causas cardiacas.
2. No han demostrado beneficio en complicaciones micro ni macrovasculares
3. Han demostrado un aumento de riesgo de pancreatitis aguda.
4.Han demostrado un aumento de Insuficiencia cardiaca grave (Excepto
sitagliptina, TECOS que no parece aumentar el riesgo de insuficiencia
cardiaca ).

18. ¿Cuáles son aplicables?
• ¿Cómo de precisos son los resultados?
1-Riesgo de mortalidad causa cardiovascular:
RR( 1.03, 95% IC= 0.95-1.12)
2 -iDPP4 no se asociaron con reducción de:
- Infarto de miocardio (RR = 0,98, IC del 95% = 0,89 - 1,08,)
- Enfermedad vascular periférica (RR = 0,94, IC del 95% = 0,80-1,11
- Insuficiencia renal (RR = 1,06, IC del 95% = 0,88-1,27)
- Insuficiencia cardiaca grave (insuficiencia cardíaca congestiva que requiere
hospitalización) Fue significativamente mayor (RR :1,13, 95% IC=1,01 - 1,26) (*)
3- Riesgo de Pancreatitis aguda (RR = 1,57, IC del 95% = 1,03 - 2,39)
- No asociado con un mayor riesgo de hipoglucemia grave (RR = 1,14, IC del 95% =
0,95 - 1,36)
-Sólo dos ensayos informaron de Cáncer de Próstata.

19. ¿Cuáles son aplicables?
• A pesar de los resultados encontrados, los efectos de
iDPP4 aún siguen sin demostrarse debido a la
necesidad de un seguimiento mayor y al diseño de los
estudios utilizados ( de no inferioridad)
• Aunque se observó un aumento del riesgo de
insuficiencia SAVOR-TIMI , la comunidad médica y
sanitaria siguen considerando que el equilibrio
beneficio-riesgo favorece DPP-4Is porque no
aumentan la mortalidad por causas cardiovasculares
(*)
• No causan hipoglucemia.

20. GUÍAS CASPE
• ¿Son válidos estos resultados?
• ¿Cuáles son aplicables?
• ¿Son aplicables a tu medio?

21. ¿Son aplicables en tu medio?
¿ Son aplicables en tu medio ?
Los estudios incluidos en el metanálisis
incluyen pacientes con Diabetes tipo II
tratados con ADOS, situación muy frecuente
en nuestro medio. Además valoraron el riesgo
de complicaciones cardiacas y pancreáticas.

22. ¿Son aplicables en tu medio?
¿Se han considerado todos los resultados
importantes para tomar la decisión?
Se han tenido en cuenta la homogeneidad y
los criterios de inclusión en el metanálisis.
Se echa en falta demostración de superioridad
de iDPP4 frente a placebo y estudios con
mayor seguimiento.

23. ¿Son aplicables en tu medio?
¿Los beneficios merecen la pena frente a los
perjuicios y costes?
En general, el riesgo-beneficio de este grupo de
fármacos hipoglucemiantes no aparece en
cuanto a la prevención de las complicaciones
clínicas de la DT2.
Existe una excepción: Sitagliptina de estudio
TECOS, no asociada a un aumento de
insuficiencia cardiaca grave.

24. CONCLUSIONES
• El presente meta-análisis no ha demostrado
beneficios a corto plazo de la DPP-4I para la
morbimortalidad y Complicaciones clínicas micro
y macrovasculares en pacientes T2D.(*)
• Los resultados confirman los signos de un mayor
riesgo de insuficiencia cardíaca encontrado en
SAVOR-TIMI 53 no así en estudio TECOS.
• Aumento del riesgo de pancreatitis aguda.
• No favorecen la prevención de las complicaciones
clínicas de la DT2.

25. BIBLIOGRAFIA
[1] Danaei G, Finucane MM, Lu Y, Singh GM, Cowan MJ, Paciorek CJ, et al. National, regional, and global trends in fasting plasma glucose and dia-betes
prevalence since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 370 country-years and 2·7 million
participants. Lancet 2011;378:31–40.
2] Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of dia-betes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care
2004;27:1047–53.
3] Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centred
approach. Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Dia-
betologia 2015;58:429–42.
4] Drucker DJ. Biological actions and therapeutic potential of the glucagon-like peptides. Gastroenterology 2002;122:531–44.
[5] Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis JAMA 2007;298:194–206.
[6] Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, et al. Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev
2008:CD390067.
[7] Nissen SE, Wolski K. Effect of Rosiglitazone on the risk of myocar-dial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007;356:2457–71
. [8] U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Admin-istration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for
industry: diabetes mellitus — evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes; 2008
. [9] Boussageon R, Gueyffier F, Cornu C. Effects of pharmacological treatments on micro- and macrovascular complications of type 2 diabetes: what is the
level of evidence? Diabetes Metab 2014;40:169–75.
[10] Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J
Med 2015;373:2117–28.
[11] Higgins JPTAD, Sterne JAC. Assessing risk of bias in included studies. In: Higgins JPT, Green S, editors. Cochrane handbook for systematic reviews of
interventions. Version 5.1.0. Cochrane collaboration; 2011.
[12] Scheen AJ, Charbonnel B. Effects of glucose-lowering agents on vascu-lar outcomes in type 2 diabetes: a critical reappraisal. Diabetes Metab
2014;40:176–85.
[13] Elashoff M, Matveyenko AV, Gier B, Elashoff R, Butler PC. Pancreatitis, pancreatic, and thyroid cancer with glucagon-like peptide-1–based thera-pies.
Gastroenterology 2011;141:150–6.
[14] Egan AG, Blind E, Dunder K, de Graeff PA, Hummer BT, Bourcier T, et al. Pancreatic safety of incretin-based drugs–FDA and EMA assessment. N Engl J
Med 2014;370:794–7
. [15] Gale EA. GLP-1 based agents and acute pancreatitis: drug safety falls victim to the three monkey paradigm. BMJ 2013;346:f1263,
http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f1263
. [16] Monami M, Dicembrini I, Mannucci E. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and heart failure: a meta-analysis of randomized clinical trials. Nutr Metab
Cardiovasc Dis 2014;24:689–97.