Manejo del cancer de próstata resistente a castración , fisiopatología, mecanismos de resistencia a la castración, manejo de segunda línea, quimioterapia citotóxica e inmunoterapia.
1. CÁNCER DE PRÓSTATA
RESISTENTE A CASTRACIÓN
Guillermo Orrico Velázquez.
Residente de Segundo año Urología.
17-02-2016. León, Guanajuato.
Unidad Medica de Alta Especialidad.
Centro Medico Nacional del Bajío.
2. INTRODUCCIÓN
Principio primario en el tratamiento de cáncer de próstata.
Supresión de testosterona gonadal Terapia deprivación de andrógenos
Uno de los tratamientos sistémicos para tumores sólidos más efectivos
Al principio eficaz casi todos desarrollan evidencia clínica y bioquímica resistencia al
tratamiento
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
3. INTRODUCCIÓN
Principio primario en el tratamiento de cáncer de próstata
Presencia de andrógenos Crecimiento del tumor
Tasa de proliferación supera la de la muerte celular
ADT afecta la tasa de muerte celular Inducción de una cascada apoptótica rápida
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
4. INTRODUCCIÓN
Principio primario en el tratamiento de cáncer de próstata.
Progresión tumoral el umbral de la apoptosis se eleva
Proliferación excede la muerte celular
Acumulación de células endocrinas-independientes
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
5. INTRODUCCIÓN
Principio primario en el tratamiento de cáncer de próstata.
Progresión del cáncer a pesar de los niveles de castración
Estado universal en todos los pacientes conADT
Enfoque de tratamiento no hormonal
Terapia blanco contraAR
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
6. INTRODUCCIÓN
Principio primario en el tratamiento de cáncer de próstata.
Alteraciones somáticas del receptor de andrógeno (AR)
Activación delAR en ausencia de andrógenos
ligando dependiente
Estrógenos, progestágenos, citoquinas y factores de crecimiento
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7. INTRODUCCIÓN
Baja fracción de crecimiento por el adenocarcinoma de próstata
Baja sensibilidad a tratamientos quimioterapeúticos convencionales
Factor pronóstico para tratamiento con QT Antígenos de proliferación celular (Ki-67)
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8. INTRODUCCIÓN
Independientes de receptor de andrógenos:
Desregulación de apoptosis asociada a desregulación de los oncogenes
Aumento en niveles de BCL-2 con mayor formación de microtúbulos
Aumento en mutación de oncogen p53
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
9. INTRODUCCIÓN
Dependientes de receptor de andrógenos:
Vía principal.
Activación de receptores independiente de ligandos por la tirosina cinasa
IGF-1(Insulínico), KGF (Queratinocitos), EGF (Epidérmico)
Amplificación y sobreexpresión en receptores de andrógenos
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10. INTRODUCCIÓN
Consideraciones clínicas
Evaluación de la enfermedad
TNM
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11. INTRODUCCIÓN
Consideraciones clínicas
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Extensión de la enfermedad.
Modo y sitio de progresión
Elevación de APE únicamente
Nueva MTS ósea
MTS linfática o visceral
Presencia o ausencia de síntomas
Respuesta a tratamientos endocrinos previos
Monitoreo durante el tratamiento
hormonal
Gammagrafías óseas
Tomografia computada
Niveles de APE
12. INTRODUCCIÓN
Consideraciones clínicas
Incremento del APE- Micrometastasis oculta ?
Asintomático
Metástasis óseas a 2 años 33 % de los pacientes
Síntomas
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13. DEFINICIÓN
Cáncer de próstata resistente a castración
Testosterona sérica post-castración < 50ng/dl o <1.7nmol/l
Progresión bioquímica:
Tres elevaciones progresivas del APE con 1 semana de diferencia
Resultando dos incrementos arriba del 50% del nadir
APE > 2ng/ml
Progresión radiológica:
2 o más lesiones óseas en gammagrama
Crecimiento de metástasis visceral (Ganglios > 2 cm)
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Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
14. Cáncer de próstata resistente a castración
Definición
CRPC No metastasico
CRPC Metastasico
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Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
15. Cáncer de próstata resistente a castración
CRPC no metastasico
Aumento del numero de pacientes
Inicio de ADT temprano
M0 desarrollo de metástasis 33% 2 años ( media de 30 meses)
Progresión cinética del APE, velocidad, densidad,APE pre- ADT, respuesta ADT, Gleason.
Candidatos a valoración para enfermedad metastasica
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16. Cáncer de próstata resistente a castración
CRPC no metastasico
En la actualidad no existe un consenso en cuanto al tratamiento mas apropiado
de los pacientes con CRPC - M0
Agentes de segunda línea ketoconazol
Nuevo panorama
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17. Cáncer de próstata resistente a castración
CRPC no metastasico
NCCN Guidelines. Prostate cancer, versión 2016.
18. Cáncer de próstata resistente a castración
CRPC Metastasico
Predilección abrumadora por involucrar el hueso
Células neoplásicas detenidas y adheridas en hueso cortical y medular
Dolor, compresión y fracturas patológicas
Alteración de la función hematológica compromiso medula ósea
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19. Cáncer de próstata resistente a castración
CRPC Metastasico
30 % afección ganglionar
< 20 % afección visceral
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20. Cáncer de próstata resistente a castración
Objetivos de tratamiento
Calidad de vida: Disminución del dolor o alivio completo del dolor
Supervivencia libre de progresión
Supervivencia específica al cáncer de próstata
Estándar de oro Supervivencia general
Respuesta al tratamiento
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21. Cáncer de próstata resistente a castración
Objetivos de tratamiento
Respuesta al tratamiento
Cuantificar células tumorales circulantes
Parámetro pos tratamiento Disminución del APE > 30 %
APE < 4 supervivencia de 33 meses
APE anormal supervivencia de 15.3 meses
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22. Cáncer de próstata resistente a castración
CRPC Metastasico
NCCN Guidelines. Prostate cancer, versión 2016.
23. QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA
Uso histórico:
Ciclofosfamida (1992): Efectos antitumorales solo en 10-
20% de pacientes.
Doxorrubicina, 5-Fluorouracilo, Cisplatino, Estramustina:
Pocos efectos.
Mitoxantrona + Prednisona (1994): Mejoría en calidad de
vida y dolor No en la supervivencia.
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
6 – 12 meses
Tratamientos actuales
> 20 meses
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24. QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA
Docetaxel:
Miembro de la familia de losTaxanos
Antineoplásico semisintético
Inhibe despolarización de microtúbulos fijándose a la tubulina Muerte celular
Bloqueo de ciclo célular (G2M)
Fosforilacion BCL2
Disminucion de los microtubulos AR
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
25. QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
Docetaxel:
26. QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
Docetaxel:
• SWOG 9916
• 770 pacientes
• Docetaxel – estramustina (17.5m)
Mitoxantrona-prednisona (15.6m)
HR para la muerte de 0,80
30 %Toxicidad gastrointestinal, cardiaca
Warfarina – Aspirina
27. QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA
TAX 327
1006 pacientes 20 meses
p: 0.0005
Sobrevida 18.4 meses ( 17.3 m) (16.4 m)
Respuesta al dolor 35 % (31%) ( 22%)
Respuesta APE 45 % (48%) (32%)
Reducción relativa de riesgo de muerte 24%
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
Docetaxel:
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28. QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA
Docetaxel:
Administración IV 75mg/m2 + 5mg prednisona VO cada 3
semanas x 10 ciclos.
Ef. Adversos Hematotoxicidad 90% (Neutropenia grave)
Parestesias y debilidad (62%); Elevación enzimas
hepáticas (18%)
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
29. QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA
Docetaxel:
Factores mal pronóstico:
APE > 114 ng/ml
Duplicación de APE < 55 días
MTS viscerales
Hb < 13mg/dl
Progresión de metástasis óseas
Síntomas relacionados al esqueleto
supervivencia puede ser predicha por los
niveles de proteína C-reactiva (CRP) <8 mg l
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
Riesgo bajo
0-1
Riesgo intermedio
2
Riesgo alto
3-4
OS: 25.7 meses
OS: 18.7 meses
OS: 12.8 meses
30. QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA
Cabazitaxel 2010
Pacientes refractarios al tratamiento con
Docetaxel (2da línea)
Antineoplásicos derivado de losTaxanos
Acción: Fijación a tubulina, e inhibiendo su
desmontaje Estabilización de microtúbulos
Inhibición de función mitótica e interfase
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
31. QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA
Cabazitaxel
TROPIC 755 pacientes
Cabazitaxel c/ 3 semanas 15.1 meses
(p: 0.001)
Mitroxanona c/ 3 semanas 12.7 meses
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
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32. QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA
Cabazitaxel
TROPIC 755 pacientes
PFS: 2.8 meses – 1.4 meses (p 0.001)
ProgresiónAPE: 6.4 meses – 3.1 meses (p 0.001)
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
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33. QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA
Cabazitaxel:
Aplicación IV 25mg/m2 c 3 semanas +
Prednisolona
Efectos adversos: Hematotoxicidad, neutropenia
Alteraciones oculares (Degeneración fibras del
cristalino)
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
34. INHIBCION DE CYP17
Acetato de Abiraterona:
Inhibicion de andrógenos suprarrenales
CRPC andrógenos intratumorales
Inhibición de la 17α hidroxilasa (CYP17A1) Inhibie
conversión de pregenenolona y progesterona e impide
formación de DHEA y androstenediona
Utilizado con prednisona o prednisolona
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
35. INHIBCION DE CYP17
Acetato de Abiraterona:
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
36. INHIBCION DE CYP17
Acetato de Abiraterona
COU-AA-301: 1088 pacientes
Seguimiento 49.2 meses
PFS: 15.6 meses– 8.2 meses (0.001)
OS: 34.7 meses – 30.3 meses (0.0027)
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
37. INHIBCION DE CYP17
Acetato de Abiraterona
COU-AA-301: 1088 pacientes
Seguimiento 49.2 meses
57% reducción de progresión radiográfica
21 % reducción de muerte especifica por cáncer
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
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38. MODULACION DEL AR
Enzalutamida:
Inhibidor potente al bloquear receptores
androgénicos
Bloqueo competitivo; Inhibición de translocación
nuclear de receptores; Inhibición de receptor
androgénico activado con DNA.
Dosis: 160mgVO diaria (4 tab)
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
40. MODULACION DEL AR
Enzalutamida
• PREVAIL 1717 hombres
• DisminuciónAPE 75% - 50 %
• 29% reducción de riesgo de muerte
• Reducción 81% en el riesgo de la progresión
radiográfica
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
41. MODULACION DEL AR
Enzalutamida:
Efectos adveros
Fatiga
Diarrea
Cefalea
Sofocos
Crisis convulsivas
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42. INMUNOTERAPIA
Principios
Activación de la respuesta inmune contra las
células malignas
Tumor de crecimiento lento
Moléculas coestimuladoras, linfocitosT
citotóxicos
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
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43. INMUNOTERAPIA
Sipuleucel-T (Provenge)
Aprobada FDA 2011
Derivada de células dendríticas CD54
Células presentadoras de antígenos
Fosfatasa acida + GM-CSF
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
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44. INMUNOTERAPIA
Sipuleucel-T (Provenge)
Pacientes con mRCPC sin metástasis vicerales
Asintomáticos o síntomas leves
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
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45. INMUNOTERAPIA
Sipuleucel-T (Provenge)
Seguimiento de 34 meses
supervivencia global:
SipuleucelT 25.8 meses vs placebo 21,7 (p =
0,03)
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
46. INMUNOTERAPIA
Sipuleucel-T (Provenge)
No hubo disminución del APE
PFS: 14 semanas
No disminución del dolor
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
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47. INMUNOTERAPIA
PROSTVAC-VF
Vacuna poxvirus PSA-dirigida
Supervivencia global:
PROSTVAC-VF 25.1 meses vs placebo 16.6
(p = 0,006)
Sin impacto PFS
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48. INMUNOTERAPIA
Bloqueo inmunológico
Inhibir la evasión inmunológica por el tumor
linfocitosT citotóxicos antígeno asociado (ipilimumab)
Tasa respuesta APE 13,1% vs. 5,3%, (p : 0,001)
Mejora la PFS (p :0,0001)
No hubo mejoría estadísticamente significativa
en la supervivencia global
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49. CÁNCER DE PRÓSTATA
RESISTENTE A CASTRACIÓN
Guillermo Orrico Velázquez.
Residente de Segundo año Urología.
17-02-2016. León, Guanajuato.
Unidad Medica de Alta Especialidad.
Centro Medico Nacional del Bajío.