2. 28/05/2012
2
Anatomía e histología
Islote de Langerhans (páncreas endócrino) está constituido
por:
• Las células Beta que se disponen en el interior del Islote de
Langerhans y representan un 60 a 70% del total de lasLangerhans y representan un 60 a 70% del total de las
células de páncreas endócrino.
• Las células Alfa se disponen en la periferia del islote
• Las células D y las PP se disponen entre las células beta y
las alfa
Irrigación
A i l Si id íArterial: Sigue un sentido centrípeto
Venosa: Tiene un sentido centrífugo
Inervación
Parasimpático: X par (vago)
Simpático: Asta anterior C2 - C3 y T5 a L1
Conceptos generales
• Glucemia normal en ayuno:
70 110 /dl70 a 110 mg/dl
• Glucemia normal en períodos post- prandiales
(entre los 60 y 90 minutos post ingesta)
No debe superar los 160 mg/dl
• Glucemia normal en ayuno durante el embarazoGlucemia normal en ayuno durante el embarazo
60 a 90mg/dl
• Hipoglucemia se define por una glucemia
< 50 mg/dl
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3
Homeostasis del metabolismo de los
hidratos de carbono
Existen dos mecanismos de regulación:g
• Hormonal
• Nervioso
Hormonas Hiperglucemiantes
•• HiperglucemiantesHiperglucemiantes rápidas:rápidas:
1. Adrenalina
2 Glucagon2. Glucagon
•• HiperglucemiantesHiperglucemiantes lentas:lentas:
1. GH, Láctogeno placentario
2. Cortisol
3. ACTH3. C
4. T3
5. Estrógenos
6. Progesterona
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6
Inervación del Islote de Langerhans
•• ParasimpáticoParasimpático
Neurotransmisor post ganglionar: Ach
Resultado
Aumenta la liberación de:
Insulina
GlucagonGlucagon
SS
PP
Efecto obtenido: HIPOGLUCEMIANTEEfecto obtenido: HIPOGLUCEMIANTE
• Simpático
Inervación del Islote de Langerhans
• Simpático
Neurotransmisor post ganglionar: Noradrenalina
Hormona Receptor
alfa
Receptor
beta
Insulina
Glucagon
PP
SS
Disminuye
Aumenta
Disminuye
Disminuye
Aumenta
Aumenta
Aumenta
Aumenta
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7
Insulina
• Tipo de hormona
Polipeptidica: 51 aa
Constituida por dos cadenas alfa y beta unidas por puentesConstituida por dos cadenas alfa y beta unidas por puentes
disulfuro
• Producida por la célula beta del islote de Langerhans
El pasaje de proinsulina( 84aa) a insulina requiere la
liberación del Péptido C
• Circula en plasma libreCircula en plasma libre
• Vida media: 12 minutos
• Actúa sobre receptores con actividad tirosinaquinasa
• Liberación: Presenta una fase rápida (se libera la
insulina preformada) y una fase lenta (síntesis de novo)
Insulina
• Regulación de su síntesis y liberación:
ESTÍMULOSESTÍMULOS
1. Hiperglucemia
2. GIP
3. Aumento de aa en plasma y AG libres3. Aumento de aa en plasma y AG libres
4. Cuerpos cetónicos
5. Hiperpotasemia
6. Parasimpático
7. Estímulo beta 2 adrenérgico
8. Glucagon
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8
Insulina
•• Es inhibida porEs inhibida por•• Es inhibida porEs inhibida por
1. Hipoglucemia
2. Disminución de AG libres, cuerpos
cetónicos y aminoácidos en plasma.
3 Hipopotasemia3. Hipopotasemia
4. Simpático (alfa 2 adrenérgico)
5. SS
Pasos para la liberación de Insulina
10. 28/05/2012
10
Acciones de la insulina
• Aumento del transporte de glucosa y aminoácidos al interior
de la célulade la célula.
• Estimulación de la glucogenogénesis, síntesis proteica y de
triglicéridos.
• Estimulación de la glucólisis, vía de las pentosas y entrada del
piruvato al Ciclo de Krebs.
• Inhibición de la glucogenolisis, proteólisis, lipólisis y
gluconeogénesis.g g
• Además la insulina tiene acciones sobre el crecimiento,
aumentando la afinidad de los receptores hacia los IGF,
potenciando el efecto de diversos factores de crecimiento
(EGF, FGF y PDGF)
Resumen de las acciones de la insulina
• Hígado
1. Ninguna acción sobre el transporte
2. Activación de la glucógeno-sintetasa. Inhibición de la
fosforilasa del glucógeno.
3. Activación de la fosfofructoquinasa, piruvatoquinasa
y piruvatodeshidrogenasa. Inhibición de la fructosa
bifosfatasa
• Tejido adiposo
1 A ti ió d l i t d t t1. Activación del sistema de transporte.
2. Inducción de la sintetasa de los ácidos grasos.
3. Inactivación de la lipasa sensible a hormonas.
4. Aumento de la actividad de la fosfofructoquinasa y la
piruvato deshidrogenasa
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11
Resumen de las acciones de la insulina
• Músculo
1 Activación del sistema de transporte1. Activación del sistema de transporte.
2. Disminuye la liberación de aminoácidos.
3. Activación de la glucógeno-sintetasa.
Inhibición de la fosforilasa del glucógeno.
4 Activación de la fosfofructoquinasa y4. Activación de la fosfofructoquinasa y
piruvato deshidrogenasa
• Gonadal
1. Producción de esteroides + ( 17OH)
Hormonas que interfieren con la
acción de la insulina
• Existen un grupo de hormonas hiperglucemiantesExisten un grupo de hormonas hiperglucemiantes
que en altas concentraciones dificultan la acción
de la insulina por medio de un proceso
denominado “Antagonismo a la insulina a nivel
post receptor
• Esta situación genera en un páncreas normal una
hiperinsulinemia compensadorahiperinsulinemia compensadora.
• Estas hormonas son:
GH, lactógeno placentario, cortisol, estrógenos,
progestágenos.
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12
Glucagon
• Tipo de hormona:
Peptídica (29 aa)p ( )
• Sitio de producción:
Células alfa del Islote de Langerhans
• Actúa sobre receptores de membrana:
7TMS asociado a proteína Gs
• Circula en plasma:Circula en plasma:
Libre
• Vida media:
8 a 18 minutos
Regulación de su liberación
• Factores Estimulatorios:
1. Hipoglucemia.
2. Aumento de aminoácidos en plasma.
3. SN simpático.
4. Adrenalina, cortisol y GH.
5. CCK, Gastrina
• Factores inhibitorios:
1. Hiperglucemia.1. Hiperglucemia.
2. Aumento de AG libres.
3. Aumento de cuerpos cetónicos.
4. Insulina.
5. Somatostatina.
6. Secretina
13. 28/05/2012
13
Acciones del glucagon
•• Metabolismo intermedioMetabolismo intermedio•• Metabolismo intermedioMetabolismo intermedio
•• HIDRATOS DE CARBONO:HIDRATOS DE CARBONO: EsEs hiperglucemiantehiperglucemiante
rápidorápido
1.1. Disminuye la captación tisular de glucosa.Disminuye la captación tisular de glucosa.y p gy p g
2.2. Estimula laEstimula la glucogenolisisglucogenolisis para elevar la glucemia.para elevar la glucemia.
3.3. Estimula laEstimula la gluconeogénesisgluconeogénesis..
4.4. Inhibe la glucolisis y laInhibe la glucolisis y la glucogenogénesisglucogenogénesis
Acciones del glucagon
•• LIPIDOSLIPIDOS:: Es lipolítica.
• Aumenta la degradación de los TAG al estimular
la lipasa hormono dependiente, generando de ésta
manera glicerol y AGL .
• Estimula la β oxidación de los AGLEstimula la β oxidación de los AGL.
• Estimula la síntesis de cuerpos cetónicos.
• Inhibe la lipogénesis.
14. 28/05/2012
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Acciones del glucagon
•• Proteínas:Proteínas: Es catabólica proteica
• Estimula la degradación de proteínas, desviando
esos aa junto con las grasas y el glicerol
(provenientes de la lipólisis) hacia la síntesis de
novo de glucosa (gluconeogénesis).
• Inhibe la síntesis proteica• Inhibe la síntesis proteica
Otras acciones:Otras acciones:
• En altas concentraciones inhibe la reabsorción de Na
y presenta un efecto inotrópico positivo
TejidoTejido AccionesAcciones
HÍGADO 1. Activación de la glucógeno
fosforilasa. Inhibición de la
glucogeno sintetasa
2. Activación de la fructosa 1-6
fosfatasa Inhibición de lafosfatasa. Inhibición de la
fosfofructoquinasa, piruvatoquinasa
y piruvatodeshidrogenasa
3. Incremento de la captación de aa
MÚSCULO 1. El músculo carece de glucosa-6-
fosfatasa
2. No produce glucosa procedente de
l ó lglucógeno muscular
3. El lactato cedido por el hígado es
aprovechado en el músculo
TEJIDO ADIPOSO 1. Activación de la lipasa sensible al
glucagon
15. 28/05/2012
15
Somatostatina
• Péptido de 14 y 28 aminoácidos
• Producido a nivel del SNC y en la célula D del islotey
de Langerhans, entre otros sitios
• Actúa sobre receptores 7 TMS asociado a proteína Gi
• Circula libre en plasma
• Presenta acciones inhibitorias sobre:
Gl i li GH TSH di hGlucagon, insulina, GH, TSH y diversas hormonas
digestivas (VIP, GIP, Motilina)
• Es estimulada por:
La glucosa, los aminoácidos, AGL y hormonas digestivas
Conceptos generales
• Ingreso de la glucosa a los tejidos
Por medio de transportadores llamados GLUTPor medio de transportadores llamados GLUT
Tipos:
GLUT 1: Cerebro, GR, placenta, riñón, tejido adiposo
GLUT 2: Hígado, célula Beta del Islote de Langerhans,
riñón, intestino delgado
GLUT 3: Cerebro, placenta, riñón, músculo esquelético
GLUT 4: Tejido adiposo y músculo esquelético y
cardíaco
GLUT 5: Intestino delgado y testículo
16. 28/05/2012
16
Conceptos generales
• Clasificación de los tejidos en base al a la
utilización de la glucosa
Tejidos requerientes obligatorios de glucosa:
Cerebro, GR, GB, mucosa intestinal, médula
renal cristalino etcrenal, cristalino, etc
Tejidos facultativos:
Tejido adiposo y muscular
EFECTO DE LA INSULINA SOBRE EL METABOLISMO
DE LA GLUCOSA: UMBRALES
Insulina
EC50 58
• Estímulo
Captación de
µU/ml*
p
glucosa
26
µU/ml*
• Inhibición
Liberación de
glucosa hepática
* Estos valores aumentan 2 a 3 veces en la DM tipo 2 (IR)
7-16
µU/ml*
• Inhibición
Lipólisis
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17
Efecto Incretina
Glucosa oral (50 g/400 ml) Glucosa intravenosa
isoglucémica
Controles sanos (n=8)
15
20
cavenosa
)
RESPUESTA A LA INGESTIÓN VS. INFUSIÓN DE GLUCOSA
Efecto incretina normal
60
80
(mU/L)
0
–10
10
5
60 120 180–5
Glucosaplasmátic
(mmol/L)
*p≤0,05 vs. valor respectivo luego de carga oral
Tiempo (minutos)
0
40
InsulinaIR
20
–10 60 120 180–5
*
* * * * *
*
Adaptado de Nauck M et al Diabetologia 1986;29:46–52.
18. 28/05/2012
18
• Péptido de 28 aminoácidos.
• Producido células cromafines fondo gástrico y
GRELINA
células insulares no beta.
• Aumenta en plasma en ayunas y disminuye en
postprandial
• Niveles Plasmáticos:
en relación inversa con insulina, IMC y masa
adipocitaria.
Tiene relación directa con edad y sensibilidad a la
insulina.
o Producido células intestino delgado, neuronas
o del SNC y periférico.
Aumenta en plasma en etapa postprandial en
COLECISTOQUININA (CCK)
o Aumenta en plasma en etapa postprandial en
o proporción a carga calórica.
o Estimula secreción pancreática exocrina
o (enzimas), contracción vesicular, vaciamiento
o gástrico y motilidad intestinal.
Estimula secreción de insulina PP pero noo Estimula secreción de insulina PP pero no
o basal (dependiente de glucosa; sería vía
o aumento de GIP y GLP-1).
o Baja glucemia PP (posible uso terapéutico).
19. 28/05/2012
19
Cél l L
SÍNTESIS Y SECRECIÓN DE GLP-1 y GIP
Células L
(ileon y colon)
Proglucagon
K-Cell
(yeyuno
ProGIP
GLP-1 [7-37]
GLP-1 [7-36NH2]
GIP [1-42]
o Péptido de 42 aminoácidos (familia secretinas).
GIP: POLIPÉPTIDO INSULINOTRÓPICO
DEPENDIENTE DE GLUCOSA
o Producido células K intestino delgado.
o Aumenta en plasma en postprandio.
o Receptores en hígado, músculo, t. adiposo, intestino y SNC.
o Actúa vía proteína G AMPc dependiente
o Inhibe apetito.
o Estimula secreción insulina, Pdx-1, GLUT 2 y GK; inhibey
o apoptosis.
o KO receptor hay TGA, disminución secreción insulina y
o resistencia desarrollo obesidad (ob/ob).
o Disminuido y con resistencia GIP en DMT2.
o Análogos para tratamiento.
20. 28/05/2012
20
Diabetes Mellitus
• Enfermedad del metabolismo general, cuyo
diagnóstico se basa en evidenciar la presencia del
alteraciones en el metabolismo de los hidratos de
bcarbono.
• El diagnóstico se fundamenta en 4 pilares:
1. Glucemia en ayuno > 126mg/dl (en dos
oportunidades)
2. PTOG con una glucemia mayor a 200mg/dl ( a los
120 minutos posteriores a la sobrecarga de glucosa)120 minutos posteriores a la sobrecarga de glucosa)
3. Glucemia al azar mayor a 200mg/dl más clínica
específica de DBTm
4. HB 1AC glicosilada
PTGO
• Se debe realizar a las personas que presenten
glucemias en ayuno con valores entre 110 y 125mg/dl.
O en aquellos que presenten glucemias en el rango
normal junto a clínica de DBTm más antecedentes de
familiares de primer grado con DBTm
1. Dieta de 3 días con un consumo de 150 a 300grs/día de
Hidratos de carbono
2. Ayuno de 8 a 10hs previo a la realización de la prueba
3. Administrar 75grs de glucosa diluida en 375ml de
solución
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21
Resultado de la PTOG
• Glucemia a los 120 minutos posteriores a laGlucemia a los 120 minutos posteriores a la
sobrecarga oral.
1. Glucemia < a 140 mg/dl
Resultado: normalResultado: normal
2. Glucemia entre 141 y 199 mg/dl
Resultado: tolerancia alterada a la glucosaResultado: tolerancia alterada a la glucosaResultado: tolerancia alterada a la glucosaResultado: tolerancia alterada a la glucosa
3. Glucemia > a 200 mg/dl
Resultado:Resultado: DBTmDBTm
Clínica típica de la DBTm
1 Poliuria1. Poliuria
2. Polidipsia
3. Polifagia
4. Peso alterado
5 P it ( i id i d5. Prurito (mayor incidencia de
enfermedades dermatológicas infecciosas)
6. Astenia
22. 28/05/2012
22
Clasificación etiopatogénica de DBTm
1 DBTm tipo 11. DBTm tipo 1
2. DBTm tipo 2
3. Otros tipos específicos
Defectos genéticos, pancreatitis,
endocrinopatías (Hipertiroidismo Cushingendocrinopatías (Hipertiroidismo, Cushing,
Acromegalia) infecciones, fármacos
4. DBTm Gestacional
Características clínicas de la DBTm tipo
1 y tipo 2
DBTm tipo 1 DBTm tipo 2t po
• Frecuencia en diabéticos (15
a 20%)
• Etiopatogenia
Destrucción autoinmune de las
células Beta
• Insulinemia muy baja
• Frecuencia en diabéticos
(80 a 85%)
• Etiopatogenia
Insulinorresistencia, down
regulation de rc
• Insulinemia inicialmente ↑y j
• Inicio rápido
• Edad de aparición
<20 años (por lo gral)
Delgado o con pérdida de peso
Cetoacidosis frecuente
• Inicio lento e insidioso
• Edad de aparición
>40 años (por lo gral)
Sobrepeso u obesidad
Cetoacidosis menos frecuente
23. 28/05/2012
23
ÓEl Adipocito como Órgano
Endócrino
Citoquinas TNF-α, IL-6,Leptina
Proteínas (mediadores químicos y enzimas) con función
endócrina/parácrina sintetizadas en los adipocitos
Sistema fibrinolítico PAI-1, factor tisular
Factores del complemento Factores B y D (adipsina),
adiponectina
Metabolismo de lípidos LPL, Apo E
Metabolismo de esteroides 17βHSD, 11β HDS1,
aromatasaaromatasa
Sistema renina-
angiotensina
Angiotensinógeno, renina,
enzima conversora
Otras Resistina
Kershaw y Flier, JCEM 2004
24. 28/05/2012
24
ALGUNAS SUSTANCIAS PRODUCIDAS POR EL
ADIPOCITO GENERAN INSULINORRESISTENCIA
ALGUNAS SUSTANCIAS PRODUCIDAS POR EL ADIPOCITO
Acidos grasos libresGls01i1Gl/C5/ClCn5/5212Cá5C21/ásD.5C.50lFD1iDCCCAdenosina
IGF-1, TGF-ß
Angiotens. II
PAI-1
IL-1, TNF-α,
Lactato, AGL
Leptina
Resistina
Acidos grasos libres
Factor de necrosis tumoral-α (TNF- α)
Leptina
Proteínas del SRA
Otras, como la adiponectina, tienen efectos insulinosensibilizadores
Translocación
Regulación del Transporte y Metabolismo de la
Glucosa
Glucosa
Fosforilación de
Tirosinas
Insulina
Receptor
de insulina
( )(+)
G
L
U
C
O
T
R
Fosforilación
de Serinas
(-)
(-)
AMP
(+)R
A
N
S
P
O
R
T
E
+
IRSp110 p85
Fosfatidilinositol - 3
Kinasa
Kinasas
dependientes
de PI 3
Protein
Kinasa B
(Akt)
MAPK
GLUT4
AGL
Citoquinas
AMP
quinasa
Ejercicio
TZD
Metformina
PKC Ө
GLUCOUTILIZACION
(Glucogenosintasa y
Piruvatodehidrogenasa)
Protein
Kinasas C
atípicas
25. 28/05/2012
25
o Proteína glicosilada de 146 aminoácidos (16kDa).
o Producida en tejido adiposo, hipotálamo, hipófisis,
LEPTINA
placenta, músculo, estómago y mama.
o Aumenta en función de la masa grasa.
o Receptores en SNC (NA) y otros tejidos.
o Inhibe secreción insulina y apetito.
o En obesos revierte ganancia de peso.
H l ti i t io Hay leptinorresistencia.
o La disminución de la masa grasa disminuye producción.
oA mayor tej. adiposo > leptina > TG en
adipocito
¿ Cómo actúa?
• Con la llegada de la leptina y la unión al receptor lo dimeriza activándolo
para que transmita la señal.
• Transducción de señal
– Sistema JAK/STAT
– Sistema Ras-MAPK
– KATP(no transcripción)
– KATP dependiente de Ca 2+
26. 28/05/2012
26
Acciones de la Leptina
Angiogénesis
Sobre células endoteliales estimula la proliferación y diferenciación de las
células hematopoyéticas y la angiogénesis.
Eleva la presión arterial a pesar de la pérdida de peso y del aumento de la
sensibilidad a la insulina. Por ello déficit de leptina provoca hipotensión.
E d l ti b id d i t t l é i d hi t ióExceso de leptina por obesidad importante en la génesis de hipertensión en
los obesos
Sistema inmune
Estimula la actividad fagocítica de los macrófagos, la proliferación de
monocitos y linfocitos T CD4+(hematopoyesis y linfopoyesis), así como la
liberación de algunas citoquinas inflamatorias
Acciones en aparato reproductor
Informa de la cantidad de masa grasa para el inicio de la pubertad femenina
Estimulación de la función gonadal para la reproducción.
Exceso de leptina inhibe la función gonadal (disminuye la producción deExceso de leptina inhibe la función gonadal (disminuye la producción de
testosterona en el testículo y de estrógenos en el ovario).
Factor de crecimiento o señal del estado nutritivo y energético entre la madre
y el feto, asegurando un adecuado aporte nutritivo al feto. No sólo da
disfunción ausencia de tejido adiposo. Con obesidad también hay disfunción
Otras acciones
Efectos sobre otros órganos endocrinos
Regulación de la ingesta y del gasto energético
• Vías aferentes:
– estímulos neurosensoriales
– estímulos metabólicosestímulos metabólicos
– estímulos hormonales periféricos como los niveles de
leptina, insulina y otros
• Vías eferentes
– nervios vagales y simpáticos
– ejes psiconeuroendocrinos
• Comprende dos poblaciones de neuronas blanco de la
leptina(de primer orden):
– Inhibe la población orexigénica (inductora del apetito).
– Activa la población anorexigénica (inductora de saciedad)
27. 28/05/2012
27
• Proteína de 114 aminoácidos.
RESISTINA
• Producida por adipocitos.
• Disminuye sensibilidad a la insulina.
• Disminuye captación de glucosa y oxidación
de grasas en músculo.
• Aumenta en obesidadAumenta en obesidad.
• Proteína de 244 aminoácidos.
• Producida por tejido adiposo blanco.
ADIPONECTINA
• Correlación inversa con peso, masa grasa e
insulinemia.
• Aumenta sensibilidad a la insulina.
• Aumenta captación de glucosa y oxidación de
grasas en músculo.
• Disminuye niveles de AGL y producción hepática
de glucosa.
• Disminuye en obesidad y en DMT2.