Problemática de la HTA: Terapias combinadas y rol del Beta-bloqueo

1. PROBLEMÁTICA ACTUAL DE LA HTA:
NECESIDAD DE TERAPIAS COMBINADAS &
ROL DEL B-BLOQUEO
Alejandro Paredes C.
Cardiólogo
Pontificia Universidad Católica de Chile
Santiago, Agosto 21, 2014

2. Hoja de ruta
¨ Generalidades
¨ Magnitud del problema
¨ Algunas condiciones clínicas “no tan
infrecuentes”
¨ Evidencia actual y Recomendaciones
¨ Objetivos terapéuticos
¨ Dilema del inicio de tratamiento
¨ Terapias combinadas
¨ Rol del B-bloqueo
¤ ¿Importa el control de la frecuencia cardiaca?
¨ Conclusiones
…puntos clave (Tips para una vida mejor!)

3. GENERALIDADES

4. Generalidades
¨ Condición que involucra alto riesgo de daño de órganos
blanco.
¨ Significativo aumento de morbimortalidad.
¨ Prevalencia de HTA aumenta con la edad en ambos sexos.
¨ Elevaciones de la PAD resultan más fáciles de controlar que
las de la PAS.
¨ Falta de adherencia a tratamiento es una causa frecuente de
control inadecuado de PA.

5. MAGNITUD
DEL PROBLEMA

6. Prevalencia
¨ La diversidad de métodos utilizados en los estudios de
prevalencia, dificulta la comparación de las tasas
obtenidas.
¨ Prevalencias varian entre 17.2% (india) y 45.2% (Grecia)
¨ Chile:
¤ ENS 2003: Dos tomas en una visita à 33%
¤ ENS 2009: Promedio de tres tomas en una visita à26.9%
¤ Adultos entre 15-24 años: 2.6%
¤ Adultos mayores: 74.6%

7. HTA en EEUU
NHANES Survey
JAMA 2010; 303:2043-50

10. Riesgo asociado a HTA
¨ Enfermedad coronaria
¤ AUMENTA EL RIESGO 2 VECES EN HOMBRES Y 2.5 VECES EN
MUJERES
¨ Accidente cerebrovascular
¤ AUMENTA EL RIESGO 4 VECES EN HOMBRES Y 2.5 VECES EN
MUJERES
¨ Insuficiencia cardiaca
¤ AUMENTA EL RIESGO 5 VECES EN HOMBRES Y 3 VECES EN
MUJERES

11. Lancet 2002; 360:1903-13

12. NEJM 1996; 334:13-18

13. TODO SIEMPRE PUEDE SER PEOR…

14. ENS 2003
¨ Otros factores de riesgo cardiovascular asociados a HTA:
¤ TABAQUISMO: 28.5%
¤ HIPERCOLESTEROLEMIA: 54.6%
¤ SOBREPESO: 42.8%
¤ OBESIDAD: 37%
¤ SEDENTARISMO: 93%
¤ PROTEINURIA: 18.3%

17. INTERHEART
INTERSTROKE
HTA
OR:
1.91
PAR:
17.9%
OR:
2.64
PAR:
34.6%
Tabaquismo
2.87
35.7%
2.09
18.9%
Cintura/Cadera
1.12
20.1%
1.65
26.5%
Dieta*
0.70
13.7%
1.35
18.8%
AcGvidad
Isica
0.86
12.2%
0.69
28.5%
DM
2.37
9.9%
1.36
5.0%
Ingesta
de
alcohol
0.91
6.7%
1.51
3.8%
Factores
psicosociales
2.67
32.5%
1.33
4.9%
Apo
B/ApoA1
3.25
49.2%
1.89
24.9%

21. Experiencia en distintos grupos
¨ NHANES:
¤ 53% de los HTA lograron PA <140/90
¤ 37% de los ERC lograron PA de < 130/80 y 25% de DM PA <130/85
¨ Estudio de Framingham: sólo 48% de los pacientes lograron PA
<140/90 . En mayores de 75 esto fue <40%.
¨ ALLHAT: 15% CONVINCE: 18%
¨ ¿Tendencia declinante por evolución de técnicas diagnósticas y uso de
nuevos antihipertensivos V/S incremento en relación a obesidad, DM y
ERC?

22. Pseudorresistencia
¨ Falta de control de la PA con un tratamiento apropiado en un paciente
que no tiene HTA-R.
¨ Incluye a la pseudohipertensión y la HTA de delantal blanco.
¨ ¿Cumple adecuadamente el paciente el tratamiento prescrito?
¨ Medir PA en domicilio, lugar de trabajo o hacer Holter de PA.
¨ Relacionado a terapia antiHTA
¤ Dosis inadecuadas
¤ Combinaciones inapropiadas

23. Pseudohipertensión
¨ Medición indirecta de la PA es artificialmente más elevada en
comparación con la presión intraarterial.
¨ Más común en arteriosclerosis avanzada (ancianos, falla renal, y
diabéticos).
¨ Resultado de fibrosis o calcificación arterial, que disminuye sus
colapsabilidad.
¨ Diagnóstico sólo puede descartarse por cateterismo arterial.
¨ Sospecha: Pacientes mayores con PA elevadas sin daño en órgano
blanco.

24. HTA de delantal blanco
¨ Cifras de PA elevadas se
comprueban sólo en consulta.
¨ Prevalencia aproximada de un
20-30%.
¨ Sospecha: PA normal en
domicilio + síntomas
secundarios a hipotensión
arterial al ajustar tratamiento o
HTA de larga data sin daño en
órgano blanco.
¨ Utilidad del MAPA de 24 hr.

26. HTA enmascarada o encubierta
¨ PA normal en clínica y elevada en forma ambulatoria o en el hogar.
¨ Valores de MAPA o toma de PA ambulatoria anormales.
¨ Prevalencia de 9-10%
¨ Junto al efecto “bata blanca” parecen estar asociadas con daño
orgánico subclínico y mayor riesgo cardiovascular.
¨ Activación del sistema simpático es común en ambos estados HTA.
¨ Importante es evaluar el riesgo metabólico.

27. HTA refractaria
¨ La terapia subóptima parece ser la causa más frecuente.
¨ Uso insuficiente de diuréticos y B-bloqueadores.
¨ Interacción con otros fármacos àResistencia.
¨ Calcio antagonistas menos afectados por AINEs.

28. EVIDENCIA &
RECOMENDACIONES

33. TRATAMIENTO

34. Tratamiento
¨ No existe consenso acerca de que droga debe ser utilizada
como primera línea.
¨ 4 categorías principales de antiHTA:
¤ Antagonistas o bloqueadores de los canales de Calcio (CCB)
¤ Diuréticos (DIU)
¤ Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACEI)
y Bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARB)
¤ Betabloqueadores (BB)

35. Clasificación

39. Punto
clave
“El mayor determinante en la caída del
riesgo cardiovascular, es la magnitud de
la reducción de la PA, NO el agente
utilizado.”

41. Eficacia del tratamiento antiHTA
¨ Eficacia relativa de las drogas antiHTA es similar.
¨ 30-50% de respuesta.
¨ Existe gran variabilidad de respuesta interpersonales a
estas drogas.
¨ No existe un método de predicción de la respuesta.

42. Variaciones inter-raciales
Caucásicos Afroamericanos
NEJM 1993; 328: 914-21

43. Tratamiento farmacológico
¨ Dosificación subóptima o
combinación inapropiada de
antihipertensivos son las
causas más comunes de HTA-R.
¨ Combinar agentes con
diferentes mecanismos de
acción à “Pensamiento
fisiopatológico”
¨ Agregar nuevo antiHTA si hay
aumento de PAS 20 y/o PAD 10
mm Hg sobre PA objetivo.

45. TERAPIAS COMBINADAS

47. Terapias combinadas (TC)
¨ Existen 2 contextos de uso de estas terapias:
¤ Como primera línea de tratamiento
¤ Adición de una segunda droga cuando no se han logrado
los objetivos terapéuticos.

49. Toxicidad por drogas: incremento de dosis
The theoretical therapeutic and toxic effect curves of antihypertensive agents vary
based upon the administered dose. The theoretical effects of a single drug given at
two different doses (10 and 20 units) are shown. At a dose of 10 units, the
antihypertensive agent has a minimal toxic effect (A') and a moderate therapeutic
effect (A). Doubling the dose, however, is associated with substantial toxic effects (B')
but little increase in therapeutic efficacy (B). Arch Intern Med 1996; 156:1969

50. TC: Primera línea
¨ JNC 8 y ESC 2013
¤ Inicio con dos drogas como terapia inicial cuando la PA
está por sobre 20/10 mmHg de la PA objetivo
¤ Esta estrategia aumenta la probabilidad de llegar el
objetivo en un tiempo razonable
¨ Preparaciones con dos drogas
¤ Aumentan la adherencia
¤ Mejoran el control de PA
¤ Reducen efectos secundarios cuando se utilizan dosis
menores
¤ Podría haber mayor frecuencia de ortostatismo

51. Combinaciones como terapia inicial
¨ Uno de los dos fármacos
puede no ser efectivo.
¨ La atribución de los
efectos secundarios es
más difícil.
¨ Cuando un agente no es
efectivo, encontrar una
monoterapia alternativa
puede ser complicado,
afectando el cumplimiento.
¨ Respuesta más rápida en un
número mayor de pacientes.
¨ Menor tasa de abandono.
CONTRAS PROS

52. TC: Adición de una segunda droga
¨ En general una droga alcanza los objetivos de PA en
30-50% de los pacientes
¨ Si se intentan diversas drogas en forma secuencial esto
podría aumentar a 60-80%
¨ Con el tiempo la proporción de pacientes que requieren más
de una droga aumenta en forma progresiva (ALLHAT)
¤ 26-33% en el primer año a 40-43% a 5 años de seguimiento

53. ACCOMPLISH TRIAL
¨ 11.506 pacientes con HTA
¨ Alto riesgo CV a pesar de encontrarse en tratamiento anti HTA
¨ PA basal 145/80 mmHg
¨ Randomizados a:
¤ Benazepril + Amlodipino vs. Benazepril + HCTZ
¨ Resultados de PA en el control clínico
¤ 131.6/73.3 vs. 132.5/74.4 mmHg
¨ En el monitoreo ambulatorio de 24 horas
¤ Benazepril + Amlodipino levemente más alto (1.6/0.3 mmHg)
¨ Estudio terminado precozmente por el comité de seguridad por un
claro beneficio de los pacientes en tratamiento con amlodipino.

54. ACCOMPLISH TRIAL
¨ Endpoint primario compuesto de muertes CV, IAM no fatal,
ACV, hospitalizaciones por angina y revascularización
coronaria
¤ Ocurrió en 9.6 v/s 11.8%
¤ Hazard ratio 0.80 (IC 0.72-0.90)
¨ Análisis posterior demostró que el beneficio era mayor en
NO obesos
(en obesos ambas combinaciones fueron similares)

56. Efecto sobre la adherencia a tratamiento

64. El ideal de las terapias combinadas
Punto
clave
n Los componentes debieran actuar a través de
mecanismos diferentes y complementarios.
n El efecto reductor de la PA de la combinación es
mayor que el efecto de los componentes en
monoterapia.
n Incidencia de efectos secundarios debiera
reducirse o al menos no aumentar.
n La combinación debiera ser eficaz en un
tratamiento único diario.
n Combinación debiera entregar protección contra
el daño al órgano blanco.

66. ROL DE LOS
BETABLOQUEADORES

67. Estado de los B-Bloqueadores
¨ Excluidos de algunas Guías como tratamiento de 1ª línea:
¤ Metanálisis del 2005 (Lancet)
¤ Efectos metabólicos perjudiciales (DM y trastornos del perfil lipídico)
¨ Efectivo en complicaciones coronarias, IC y otras CV.
¨ Ligera inferioridad en ACV principalmente por su menor capacidad de
reducir la PAS central y la presión de onda de pulso.
¨ Mitos:
¤ No aumentan (incluso reducen) los episodios de exacerbación y reducen la
mortalidad en pacientes EPOC
¤ Causantes de disfunción eréctil

69. B-Bloqueadores
¨ Lugar aún no muy claro dentro
de los antiHTA.
¨ Útil en pacientes
“catecolaminérgicos”
¨ Diuréticos y vasodilatadores
podrían estimular secreción de
catecolaminas à taquicardia
sinusal.
¨ Concepto de proceso dinámico
más que “paso a paso”.

70. Nuevas perspectivas
¨ Incremento en actividad
simpática presente en una serie
de condiciones.
¨ Relevancia del B-bloqueo y
antialdosterónicos (ASPIRANT
trial).
¨ Denervación simpática en HTA-R
¨ Estimulación de barorreceptor
carotídeo.

72. Rol del control de la FC
¨ Relación entre aumento de la frecuencia cardiaca y el
incremento de la mortalidad total y CV tras ajustar otros FRCV.
à Factor de riesgo independiente.
¨ Aumento de FC no sólo es un marcador de enfermedad
subyacente.
¨ Evidencia: aumento de la actividad del SN simpático, aumento
de la PA, obesidad, síndrome metabólico y progresión de la
aterosclerosis + rutura de placas ATE coronarias.

73. JACC 1997; 30: 1104-6.

74. Importancia de la FC
¨ Riesgo especialmente elevado con FC basales > 90 lpm
¨ En población general: riesgo 5V mayor de muerte súbita.
¨ Mortalidad CV con FC > 80 lpm (RR=1.55) v/s <64 lpm
(RR=0.65). A expensas de mortalidad coronaria no
cerebrovascular.
¨ Efecto menor en mujeres que en hombres.

76. Importancia pronóstica
¨ FC superior en HTA que en
normotensos.
¨ Incremento de 40 lpm à
aumento en la mortalidad total
del 118% (varones) y 114%
(mujeres)
Para la mortalidad
cardiovascular, el incremento
del riesgo ajustado era de 68%
(varones) y 70% (mujeres)
¨ 24913 pacientes / 14.7 años
¨ Mortalidad total, CV y
rehospitalización por causa CV
se asociaron con incremento de
la FC (p < 0,0001).
¨ FC ≥ 83 lpm en el estudio basal
tenían una mortalidad total (HR
= 1,32; IC, 1,19-1,47; p <
0,0001) y una mortalidad CV (HR
= 1,31; IC, 1,15-1,48; p <
0,0001) elevadas.
¨ Mejor pronóstico en IAM e IC con
la reducción de la FC.
Hipertensión arterial Cardiopatía coronaria
Eur Heart J. 2005;26:967-74.Am Heart J. 1993;125:1148-54.

77. Julius S, Palatini P et al, Am J Cardiol 2012, 109;5: 685 - 692
High HR
BP controlled
Low HR
BP controlledLow HR
BP uncontrolled
High HR
BP uncontrolled
The VALUE study

78. Kolloch et al., Eur Heart J. 2008;29:1327-34.
INVEST study, 22 192 patients; 2.7- years follow-up
Impact of heart rate in patients with
hypertension and coronary artery disease
50
20
10
40
30
0
60
0
3.5
4.0
4.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
Outcome (all-cause death, nonfatal MI, or nonfatal stroke)
Hazard ratio
Mean follow-up heart rate (bpm)
Adverseoutcomeincidence(%)
Estimatedhazardratio

82. Punto
clave

84. Medscape Nephrology > Bakris on Nephrology
“Beta-Blockers Beat ACE Inhibitors in Dialysis Patients”
Nephrology Community 'Spun on Its Head' by Surprise Findings
George L. Bakris, MD, Rajiv Agarwal, MD
May 06, 2014

85. Ambulatory and home BP profiles at baseline and over time in hemodialysis
patients treated with atenolol or lisinopril: the HDPAL Study
Agarwal R et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2014;29:672-681
Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA 2014. This work is written by US
Government employees and is in the public domain in the US.
Lisinopril
Atenolol

86. Time course of change in echocardiographic LVMI in the HDPAL Study. At 12
months, each group had an improvement in LVMI (P = 0.015 for lisinopril and P
<0.001 for atenolol at 12 months).
Agarwal R et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2014;29:672-681
Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA 2014. This work is written by US
Government employees and is in the public domain in the US.
Lisinopril
Atenolol

87. Comparison of peripheral BP and central BP in 109 subjects treated with
Bisoprolol 5 mg or Atenolol 50 mg given once daily
W Zhou et al, Plos One 2013;8:e72102
BISOPROLOL
ATENOLOL
*P<0.01

88. Punto
clave
“Therefore the current Guidelines reconfirm that
diuretics, beta-blockers, calcium
antagonists,angiotensin-converting enzyme
(ACE) inhibitors and angiotensin receptor
blockers are all suitable for the initiation and
maintenance of antihypertensive treatment,
either as monotherapy or in some
combinations.”

90. CONCLUSIONES

91. Conclusiones
¨ HTA aún se mantiene como una de las grandes epidemias de
nuestra época.
¨ No existe una “verdad absoluta” con respecto a los esquemas
iniciales de tratamiento antiHTA.
¨ Enfoque terapéutico fisiopatológico.
¨ Simplificar el tratamiento al paciente determina mayor
adherencia a este, y mejores resultados clínicos.
¨ Fuerte asociación entre FC y eventos cardiovasculares.

92. Claude Bernard
“No hay enfermedades, lo que hay son enfermos”

93. PROBLEMÁTICA ACTUAL DE LA HTA:
NECESIDAD DE TERAPIAS COMBINADAS &
ROL DEL B-BLOQUEO
Alejandro Paredes C.
Cardiólogo
Pontificia Universidad Católica de Chile
Santiago, Agosto 21, 2014