Antibioticoterapia un cambio de paradigma.ppt

ANTIBIOTICOTERAPIA
Aplicación PK/PD
Por: David E. Guerra M.
Médico Farmacólogo

Pulmón
T.Adiposo
T. Óseo
Cerebro
Corazón
T. Muscular
Piel
Hígado
TGI
Bazo
Riñones
Tracto Gastrointestinal
Disuelto
No disuelto
Enterocito
Vena Porta
CL int
CL int
Adaptado de CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology
S
a
n
g
r
e
V
e
n
o
s
a
S
a
n
g
r
e
A
r
t
e
r
i
a
l
ESQUEMA MODELO FISIO-BIOQUIMICO-FARMACOCINÉTICO

ESTUDIOS PRECLINICOS ESTUDIOS CLINICOS PRE-MERCADEO ESTUDIOS DE FARMACOVIGILANCIA
Aprender
Confirmar
Refinar
Aprender
Confirmar
Refinar
MODELO DE INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO FARMACEÚTICO
Adaptado de CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology

Simulations were performed using the SimCYP Population-Based Simulator
CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology (2013) 2, e63; doi:10.1038/psp.2013.41
© 2013ASCPT
Parametros PK de un Medicamento X
Observado vs. Predicho
Parameters Observed Predicted
Rat and dog IV and oral PK
parameters
Plasma clearance (ml/min/kg) 27 (R), 13 (D) 32 (R), 13 (D)
Plasma Vss (ml/min/kg) 1.6 (R), 2.4 (D) 0.7 (R), 2.3 (D)
Bioavailability (%) 61 (R), 56 (D) 49 (R), 70 (D)
Human oral PK parameters
Oral AUC (ng/ml × h) 790•± 300 910•± 450
Oral Cmax (ng/ml) 220•± 110 160•± 60
Oral Tmax (h) 0.9•± 0.5 1.1•± 0.8

MICROORGANISMO
MEDICAMENTO HUÉSPED
CIM
CBM
EPA
ABC
RELACIÓN ENTRE LOS
FACTORES

BACTERIA:
* Se debe intentar su identificación (Cultivos)
•Determinar la sensibilidad (CIM90) y
resistencia (Lectura interpretada del
Antibiograma).
•HUÉSPED
* Características fisiológicas.
* Características patológicas.
* Idiosincrasia.
* Psicología del paciente.

MEDICAMENTO:
* Farmacocinética (PK)
* Espectro.
* Farmacodinamia (PD)
* Toxicidad.
*Concentración inhibitoria mínima (CIM90)
Concentración mínima del antibiótico capaz de inhibir el
crecimiento del 90 % de microorganismos durante 16 a
20 horas a 35 ºC en un inoculo de 105 y 106
* Concentración bactericida mínima (CBM)
Concentración mínima del antibiótico que causa la
muerte del 99% de las bacterias del inoculo luego de 16
a 20 horas a 35ºC.

CLASIFICACION SEGÚN SU ESPECTRO
DE ACTIVIDAD
Amplio Espectro: Espectro Intermedio:
• Tetraciclinas
• Anfenicoles
• Aminopenicilinas
• Cef 3ª, 4ª y 5ª G
• Carbapenems
• Estreptograminas
• Fluorquinolonas
• Rifamicinas.
• Diaminopirimidinas
• Sulfonamidas
• Macrólidos.
Espectro Reducido:
• Penicilinas
• Cefalosporinas de 1ª y 2ª G
• Aminoglicosidos
• Gluco y Lipopéptidos,
• Monobactámicos
• Lincosamicinas.

CLASIFICACION SEGÚN SU ESPECTRO
DE ACTIVIDAD
Para Gram positivos: Anfenicoles, Cef 1ª G, Estreptograminas, Gluco y
Lipopéptidos, Lincosaminas, Macrólidos, Oxazolidinonas, Penicilinas.
Para Gram negativos: Aminoglicosidos, Monobactámicos, Cef 3ª G ,
Polipéptidos, Quinolonas 1ª y 2ª G.
Para Gram positivos y negativos: Carbapenems, Cef 4ª y 5ª G
Diaminopirimidinas + sulfas; Fluorquinolonas 3ª y 4ª G, Penicilinas
asociadas, Rifamicinas, Tetraciclinas.
Para anaerobios: Lincosaminas, Nitroimidazoles, Cef 2ª G, Quinolonas de
4ª G.
Para atípicos: Tetraciclinas, Macrólidos, Fluorquinolonas 3ª y 4ª G.

RESISTENCIA BACTERIANA
NATURAL ADQUIRIDA
* Plásmidos y transposones
* Inhibición enzimática.
* Bombas de flujo inverso
* Alteración de la permeabilidad de la membrana.
* Alteración de la enzima blanco
* Cambios en la estructura del receptor bacteriano.
* Modificación de los precursores de la pared

RESISTENCIA BACTERIANA NATURAL

RESISTENCIA BACTERIANA ADQUIRIDA

Resistencia Antibiótica
Perspectiva Global
Enterococcus faecium
Vancomicina
Francia 1988
Neisseria meningitidis
Penicilina
España 1988
Vibrio cholerae
Multiresistencia
Ecuador 1993
Streptococcus pneumoniae
Multiresistencia
Sudáfrica 1977
Salmonella typhi
Multiresistencia
India 1990
*Neisseria gonorrhoeae
Penicilina
Filipinas 1976
Shigella dysentariae
Multiresistencia
Burundi 1992
Streptococcus pneumoniae
Penicilina
Australia 1967
Klebsiella pneumoniae
Cefotaxima
Alemania 1983
*

MEDICAMENTO:
* Efecto post- antibiótico (EPA): Cp máx/CIM90
Evento farmacodinámico que consiste en obtener
concentraciones pico 10 a 12 veces mayores a la CIM, lo
cual evita la recuperación de la bacteria y no necesita
mantener concentraciones constantes y superiores a la
CIM para llevar a cabo su acción antimicrobiana.

CLASIFICACIÓN DE ATB SEGÚN SU
FARMACODINAMICA
1. ATB CON EFECTO DEPENDIENTE DE LA
CONCENTRACIÓN MÁXIMA:
PICO DEPENDIENTES
2. ATB CON EFECTO DEPENDIENTE DEL
ÁREA BAJO LA CURVA:
TASA DEPENDIENTES
Característica: persistencia alta
3. ATB CON EFECTO DEPENDIENTE DEL
TIEMPO:
TIEMPO DEPENDIENTES
Característica: persistencia baja

EVIDENCIA CLÍNICA SOBRE
APLICACIÓN PK/PD
Fármaco
Betalactámicos
Amoxicilina
Amoxicilina
Modelo/ microorganismo (clase)
Sinusitis y otitis media humanos
Infecciones del tracto respiratorio humanos
Pacientes inmunocompetentes
Bacilos gramnegativos y Streptococcus
Modelo animal
Modelo animal
Índice / Breakpoint PK/PD
TC>MIC > 40%
TC>MIC > 40%
TC>MIC 30% - 40%
TC>MIC 40% - 50%
TC>MIC 60% - 70%
TC>MIC 90% - 100%
TC>MIC 50% - 60%
TC>MIC  40% - 50%
Eficacia
> 80% recuperación bacteriológica
100% recuperación bacteriológica
Recuperación clínica
Eficacia bacteriológica (85% -100%).
Actividad bactericida máxima
Organismos sin PAE
Organismos con PAE
Eficacia bacteriológica
Referencia
Craig (2001a)
Dagan y col. (2001)
Fantin (2006)
Craig (2001)
Vogelman y col. (1988)
Jacob (2001b)
Andes y Craig (1998)
Woodnutt y Berry (1999)
Ratón neutropénico/S. pneum oniae
Infecciones del tracto respiratorio rata
/S. pneum oniae
Modelo PD in vitro/S. pneum oniae (susceptibles)
/7S. pneum oniae (intermedios MIC 0.25 
/S. pneum oniae (cepas con MIC > 2g/ml)
/E. coli
Infección del tracto respiratorio en Cerdos
/Haem ophilus parasuis
Modelo PD in vitro (E coli)
Ratón neutropénico/Klebsiella pneum oniae
Muslo de ratón neutropénico
/E. coli, P. aeruginosa y S. pneum oniae
/S. aureus
TC>MIC  40%
TC>MIC  80%
TC>MIC < 20%
TC>MIC > 30% - 45%
TC>MIC > 50%
TC>MIC > 50%
TC>MIC > 60% y Cmax/MIC = 10
TC>MIC > 80%
100% de supervivencia
Efecto bactericida (reducción 3 unidades log)
No hay cambio en recuento bacteriano
Máxima recuperación microbiológica
Amoxicilina Máxima eficacia antibacteriana Gustafsson y col. (2001)
Amoxicilina
Ampicilina
Cefalosporinas
Cefazolina
Ticarcilina
Penicilina
Cefepima
Cefprozil
Ceftriaxona
Penicilina
TC>MIC > 80%
AUC0-24h
TC>MIC > 40%
TC>MIC 60% - 70%
TC>MIC 100%
TC>MIC 55%
TC>MIC 83% - 95%
Cmax/MIC  4.3
TC>MIC 40% - 50%
TC>MIC  50%
T>MBC 95% a 100%
TC>MIC > 35%, Cmax/MIC  5
TC>MIC > 65%, Cmax/MIC  15
Erradicación bacteriana
Resistencia y sobrecrecimiento
Bacteriotático
Bactericida
Eficacia microbiológica
Allix y col., 2003
White y col. (1989)
Craig (1995)
Vogelman y col. (1988)
Humanos/infección por gramnegativos
Muslo de ratón neutropénico/S. pneum oniae
Modelo de ratón con meningitis/S. pneum oniae
Modelo de infección conejos/Pneumococcus
Modelo de peritonitis ratón/Pneum ococcus
80% a 90% de recuperación microbiológica
Máxima actividad bactericida
Máxima supervivencia
Eficacia bacteriológica (esterilización LCR)
Actividad bactericia máxima
Actividad bactericia máxima
Tam y col. (2002)
Nicolau y col. (2000)
Lutsar y col. (1997)
Erlendsdottir y col. (2001)
Penicilinas Modelo PD in vitro/S. pneum oniae
(cultivo simple o micto)
Modelo animal/Microorganismos gramnegativos
Modelo animal/Staphilococcus spp.
Diferentes enfermedades infecciosas (humanos)/
Microorganismos sensibles
TC>MIC > 40% - 50%
Cmax/MIC =10
TC>MIC > 30% - 40% / 60% - 70%
TC>MIC > 20% - 30% / 40% - 50%
TC>MIC = 97%
TC>MIC = 71.5%
TC>MIC = 90%
Erradicación bacteriana
Bacteriostático/Máxima actividad bactericida
Bacteriostático/Máxima actividad bactericida
Recuperación clínica
Fallo tratamiento
Corte recuperación/fallo tratamiento
Kunsden y col. (2003)
Penicilinas Craig (ISAP diapo)
Piperacilina Sádaba y col. (2004)
Betalactámicos
Betalactámicos
Betalactámicos
Betalactámicos
Betalactámicos

FARMACOS
PICO DEPENDIENTES
Pico / CIM90
Cp máx / CIM90

Acción PICO DEPENDIENTE:
PICO TERAPEÚTICO:
Cp máx/CIM90
El EPA se obtiene con picos mayores a 10 a 12:
 Aminoglucósidos
 Fluorquinolonas
 Nitroimidazoles
 Polipéptidos
TORRE DE DAVID
http://54.200.204.35/DrGuerra/inicio.aspx
CORREO: drdavidguerra@gmail.com

FARMACOS PICO DEPENDIENTES
Características:
Eficacia correlacionada con concentraciones
séricas elevadas.
Efecto post-antibiótico y bactericida marcado.
Elevado Cociente Inhibitorio = Cp máx / CIM
La tasa ABC / CIM también predice su eficacia.
Objetivo: Pico y tasa muy elevados.
Recomendación: utilizar dosis altas espaciadas
e incluso diarias (Aminoglucósidos).
Resultados: erradicación bacteriana en menor
tiempo y bajo riesgo de mutantes resistentes
durante el tratamiento.

APLICACIÓN SOFTWARE TORRE DE DAVID
EN FARMACOS PICO DEPENDIENTES
COLISTINA (Polipéptido):1) Intervalo c/6h vs. 2) Intervalo c/12h
BiodisponibilidadDosisen Intervalo Tiempode
mg (T) medición
Intravenosa 87,500 6,0000 24,0000
KoInfusión
mg/h
CIM90verpuntos
Bacteria
decorte
Genotipode
Resistencia
0,50 Enterobacteriaceae carbapenemasa
OtraBacteria:
Femenino 65,000 155,00 69,00 54,60 0,57 4,00 100,00
Diagnósticos
j441
ENFERMEDADPULMONAROBSTRUCTIVACRONICACONEXACERBACIONAGUDA,NOESPECIFICADA
C829
LINFOMANOHODGKINFOLICULAR,SINOTRAESPECIFICACION
Femenino 65,000
Diagnósticos
j441
ENFERMEDADPULMONAROBSTRUCTIVACRONICACONEXACERBACIONAGUDA,NOESPECIFICADA
C829
LINFOMANOHODGKINFOLICULAR,SINOTRAESPECIFICACION
Biodisponibilidadmg
Dosisen Intervalo Tiempode
(T) medición
12,0000 24,0000
KoInfusión
mg/h
CIM90verpuntos
decorte
Bacteria
Genotipode
Resistencia
Intravenosa 175,000 0,50 Enterobacteriaceae carbapenemasa
OtraBacteria:
PLICACIÓ
N
TERAPÉUT
ICAPK/
PD
C
P
m
ax
C
P
m
in
C
P
aj
u
A
U
C
I
CP
max
/
CIM
AU
CI/
CI
M
%
t/
T
D
D
D
3,
73
0,
00
1,
97
2
9,
6
4
7
59,2
8
72
,3
3
Sexo Edad
(años)
Talla
(cm)
Peso
(kg.)
Peso
Ideal
Creat
inina
Albumin
a
TF
G
séri
ca
del
pacien
te
Sexo Edad
(años)
Talla
(cm)
Peso
(kg.)
Peso
Ideal
Creatin
ina
Albumina TF
G
séric
a
del
paciente
155,0
0
69,00 54,60 0,57 4,00
100,00
PLICACIÓN
TERAPÉUTICAPK
/PD
CP
ma
x
CP
mi
n
CP
aj
u
A
U
CI
CP
max/
CIM
AU
CI
/
CI
M
%
t/
T
D
D
D
9,8
1
2,3
5
10
,4
3
13
1,
16 1
9,
26
2,3
2
42
2,8
3

FARMACOS
TASA Y TIEMPO DEPENDIENTES
TASA= ABC / CIM
t / CIM

Acción TASA DEPENDIENTE:
TASA TERAPEÚTICA:
ABC/CIM90
La inhibición de la capacidad de generar RESISTENCIA se obtiene con
relaciones mayores a 25 en Inmunocompetentes y mayores a 125 a 150
en Inmunocomprometidos e infecciones severas:
 Aminoglucósidos
 Carbapenems
 Estreptograminas
 Fluorquinolonas
 Gluco y Lipopéptidos
 Macrólidos Azalidos
 Oxazolidinonas
 Rifamicinas
 Tetraciclinas
TORRE DE DAVID

FARMACOS TASA DEPENDIENTES
Características:
Efecto más persistente (efecto post-antibiótico)
Administración mas prolongada.
La actividad bactericida es máxima con Cocientes
Inhibitorios (Cp máx) / CIM = 2 a 40.
Tasa ABC / CIM elevada es el parámetro que mejor
correlaciona su eficacia.
Objetivo: lograr t > CIM elevado prolongados lo que
determinará también una tasa ABC / CIM elevada.
Recomendación: administrar dosis fraccionadas
ajustadas a la vida media del ATB.

Acción TIEMPO DEPENDIENTE:
TIEMPO TERAPEÚTICO:
t/CIM90
La inhibición de la capacidad de generar RESISTENCIA se obtiene con
relaciones mayores a 40 a 50 % del Intervalo (T):
 Anfenicoles
 Carbapenems
 Cefalosporinas
 Diaminopirimidinas
 Estreptograminas
 Fosfomicinas
 Gluco y Lipopéptidos
 Lincosaminas
 Macrólidos
 Monobactámicos
 Oxazolidinonas
 Penicilinas
 Sulfonamidas
 Tetraciclinas
TORRE DE DAVID

FARMACOS TIEMPO DEPENDIENTES
Características:
Efecto poco persistente
Administración frecuente o continua
Actividad bactericida máxima con Cocientes Inhibitorios
(Cp máx) / CIM = 4 y no aumenta con concentraciones
mayores
t > CIM elevado es el parámetro que mejor correlaciona
su eficacia.
Objetivo: lograr tiempos sobre la CIM elevados y
prolongados
Recomendación: administrar dosis fraccionadas
ajustadas a la vida media del ATB.

FARMACOS
TASA Y TIEMPO DEPENDIENTES

APLICACIÓN SOFTWARE TORRE DE DAVID
EN FARMACOS TIEMPO DEPENDIENTES
AMPICILINA SULBACTAM:1) Intervalo c/6h vs. 2) Intervalo c/12h
TorredeDavid TorredeDavid
AplicaciónClínicadeParámetrosPK/PD AplicaciónClínicadeParámetrosPK/PD
Dr.DavidGuerra
Administrador
DatosPaciente
Serial44 Fecha12/03/1418:26Identificación
Sexo Edad(años)Talla(cm) Peso(kg.)PesoIdeal
CreatininaAlbumina
TFG
sérica delpaciente
Masculino 42,000 165,00 60,00 63,80 0,83 4,00 105,00
Diagnósticos
j189
NEUMONIA,NOESPECIFICADA
DATOSCINÉTICOSDELMEDICAMENTO AMPICILINA+SULBACTAM
%Fo %Fiv VdenL/Kg t1/2enhoras ClenL/Kghora %UP%EU
62,00 100,00 0,28 1,30 0,10 18,0082,00
Biodisponibilidad DosisenmgIntervalo(T)TiempodemediciónKoInfusiónmg/hCIM90verpuntosdecorteBacteria
Intravenosa 1500,000 6,0000 24,0000 249,99 2,00 (Ninguno)
GenotipodeResistencia
OtraBacteria:
streptococcus
APLICACIÓNTERAPÉUTICAPK/PD
CPmax CPminCPaju AUCI CPmax/CIM AUCI/CIM %t/T
89,28 0,00 26,84 346,08 44,64 173,04 77,67
DatosPaciente
Serial44 Fecha12/03/1418:26Identificación 603141350
Sexo Edad(años) Talla(cm) Peso(kg.) PesoIdeal
Creatinina Albumina
TFG
sérica delpaciente
Masculino 42,000 165,00 60,00 63,80 0,83 4,00 105,00
Diagnósticos
j189
NEUMONIA,NOESPECIFICADA
DATOSCINÉTICOSDELMEDICAMENTO
%Fo %Fiv VdenL/Kg
62,00 100,00 0,28
AMPICILINA+SULBACTAM
t1/2enhoras ClenL/Kghora
1,30 0,10
%UP %EU
18,00 82,00
Biodisponibilidad Dosis enmg Intervalo (T) Tiempodemedición KoInfusiónmg/h CIM90ver puntos de corte Bacteria
Intravenosa 3000,000 12,0000 24,0000 249,99 2,00 (Ninguno)
Genotipo deResistencia
Otra Bacteria :
streptococcus
TORRE DE DAVID
Dr. David
Guerra
Administra
dor
APLICACIÓN
TERAPÉUTICA PK / PD
CP
max
CP
min
CP
aju
AUCI CP
max /
CIM
AUCI/
CIM
% t / T
178,5
6
0,00 26,84346,0
8
89,28 173,04
38,83

ELECCIÓN APROPIADA
 Según objetivo terapéutico.
 Que sea de elección (Escalonamiento/ Desescalonamiento).
 Considerar patrones de sensibilidad LOCALES.
 Que la CIM90 sea superada: Aplicar PK/PD
 Espectro apropiado.
 Poco tóxico.
 Optima actividad (Según estado del Paciente).
 Reconocida trayectoria( Eficaces y Seguros)
 Tiempo de duración adecuado
⃰ TORRE DE DAVID
http://54.200.204.35/DrGuerra/inicio.aspxGarantizar Equivalencia Terapéutica en Competidores

DURACION DE LOS TRATAMIENTOS
* Tuberculosis
* Osteomielitis, Endocarditis
por S.aureus, Colitis pseudo-,
Prótesis infectadas
* Endocarditis por S.viridans resist,
Prostatitis
* Enf de Lyme, Artritis séptica
* Meningitis por Haemophilus
* Endocarditis por S.viridans,
inf. gonocócica diseminada,
Pielonefritis aguda, Bacteremia
No complicada por S.aureus
6 a 12 meses
Más de 4 semanas
4 semanas
3 semanas
2 a 3 Semanas
2 semanas

DURACION DE LOS TRATAMIENTOS
*NAC, Meningitis AC, Celulitis,
Epididimitis, EDA por antibióticos
* Sinusitis aguda
* Cistitis en mujeres, EDA bact
* Uretritis gonocócica,
Faringitis Estreptocócica,
Lues 1ª
7 a 10 días
10 a 14 días.
3 días
Dosis única

PRINCIPALES CAUSAS DE FRACASO
 Dx. incorrecto.
 Barreras fisiológicas
 Presencia de pus
 Hematomas infectados
 Cpos extraños.
 Antagonismo
  Defensas
Tiempo insuficiente
 Espectro incorrecto
 Resistencia bacteriana.
Dosis/intervalos
erróneos *
 CIM en sitio de la inf. *
* Por NO Aplicar PK/PD

PK/PD EN ANTIBIOTICOTERAPIA
VENTAJAS
•Conocimiento más profundo del mecanismo de eficacia.
• Optimización de dosis evitando el riesgo de resistencias.
• Ofrece Puntos de Corte válidos para familias de antibióticos.
•Puede sustituir estudios clásicos de titulación de dosis,
reduciendo el número de muestras empleadas para la
selección y justificación de las dosis.
PROS Y CONTRAS EN APLICACIÓN

INCONVENIENTES
1.Variabilidad de Puntos de Corte según la publicación
2. Los Puntos de Corte no tienen en cuenta el sistema inmune.
3. Puntos de Corte en situaciones clínicas no representativas.
4.Existencia de Puntos de Corte específicos e inespecíficos
(bacteria, fármaco, grupo de fármacos, etc.)
5.Representatividad de las concentraciones plasmáticas
(distribución, fármacos que no se absorben, efecto en el punto
de la infección, etc.)
6. No aplicativo a combinación de antibióticos.

específicas.
CONCLUSIONES
1. Los índices Farmacodinámicos por sí solos no son suficientes para garantizar la
cura clínica y erradicación bacteriológica.
2. La utilización del análisis PK/PD a nivel retrospectivo no posee suficiente valor
confirmatorio como para sustituir los estudios de eficacia clínica clásicos.
3. Se deben establecer puntos de corte de susceptibilidad para los principales
microorganismos y fármacos en los puntos de atención clínica.
4. Necesidad de realizar estudios PK/PD prospectivos en las situaciones clínicas
1. Canut, Andrés; Aguilar, Lorenzo y otros. Procedimientos en Microbiología Clínica, EIMC 2013
2. Soloaga, Rolando. Bioanálisis I, Nov-Dic 2011.
3. Cristófol, Carles. Servie d·Analisi de Farmacs, 2009.
4. Soriano, Francisco. Enferm Infecc Clin, Vol 20, Nº 2, 2002
5. Jacobs, M.R. Clinical Microbiology and Infecction, Vol7,Nº 11, Nov 2001

TORRE DE DAVID

Antibioticoterapia un cambio de paradigma.ppt

Recomendados

Recomendados

Más contenido relacionado

La actualidad más candente

La actualidad más candente (20)

Destacado

Destacado (20)

Similar a Antibioticoterapia un cambio de paradigma.ppt

Similar a Antibioticoterapia un cambio de paradigma.ppt (20)

Más de David Eloy Guerra Mazo

Más de David Eloy Guerra Mazo (10)

Último

Último (20)

Antibioticoterapia un cambio de paradigma.ppt