2. Objetivos
Comprensión de la biología del tumor
La mejoría de diagnósticos utilizando marcadores
moleculares
La integración de principios evidencia-bases para elegir el
mejor tratamiento para cada paciente
Promover agentes innovadores dentro de algoritmos del
tratamiento.
3. Epidemiología
2º lugar de neoplasias en mujeres
11.34% de todos los casos de cáncer en mujeres
40-59 años de edad
El riesgo relativo aumenta con la edad
4. Factores de riesgo
Menarca temprana
Menopausia tardía
Ciclos menstruales de corta duración
Nuliparidad
Edad tardía de la 1ª gestación
No haber lactado
Dieta hipercalórica a base de grasas saturadas
Obesidad
Anticonceptivos orales
Terapia hormonal sustitutiva
Mutaciones en BRCA-1 y 2, P53
5. Riesgo relativo
Factor de riesgo Riesgo (RR) Factores de riesgo Riesgo (RR)
HISTORIA FAMILIAR TERAPIA DE RESTITUCIÓN 1.1-1.4
Familiar de primer grado HORMONAL
Premenopáusica al diagnóstico 3.0 FACTORES REPRODUCTIVOS
Enfermedad bilateral 5.0 Menarca antes de los 16 años 1.2
Premenopáusica y enfermedad bilateral 9.0 Menopausia después de los 50 años 1.5
Familiar de segundo grado
Nuliparidad 2.0
Premenopáusica al diagnóstico 1.2
Lactancia 4.3% disminución del
Posmenopáusica al diagnóstico No incrementa el riesgo riesgo
MUTACIONES GERMINALES
ENFERMEDAD BENIGNA DE LA
BRCA-1/BRCA-2 60-80% MAMA
P53 30-40% Enfermedad fibroquística No incrementa el riesgo
CHEK-2 2.2 Hiperplasia ductal 1.3
ALCOHOL
Hiperplasia ductal atípica 4.3
3-9 bebidas por semana 1.3
Hiperplasia ductal atípica e historia 11.0
›10 bebidas por semana 1.6
familiar
ANTICONCEPTIVOS ORALES
RADIACIÓN DE LA MAMA
Usuarias actuales 1.2
Radiación a la mama contralateral No incrementa el riesgo
1-4 años, después suspensión 1.16
Radiación de manto (Enf. de Hodgkin) 39.0
5-9 años, después suspensión 1.07
›10 años, después suspensión 1.0 Sobrevivientes a bomba atómica 11.0
6. Anatomía patológica
Clasificación histológica del cáncer de mama (OMS)
Carcinoma ductal in situ
Carcinoma lobulillar in situ
Carcinoma ductal invasivo (85% de los casos)
Carcinoma lobulillar invasivo (5-10% de los casos)
Carcinoma mucinoso
Carcinoma medular
Carcinoma papilar
Carcinoma tubular
Carcinoma adenoideo-quístico
Carcinoma secretor (juvenil)
Carcinoma apocrino
Carcinoma metaplásico
Carcinoma inflamatorio
Enfermedad de Paget del pezón
8. Estadificación
Estadio
0 Carcinoma in situ
1 Cáncer localizado
2 Diseminación local o regional limitada
3 Diseminación local o regional de mayor magnitud
4 Presencia de metástasis a distancia
9. Evaluación y estadificación actual
TUMOR PRIMARIO (T) GANGLIOS REGIONALES (N)
Tx Tumor primario no puede ser evaluado Nx Los ganglios no pueden ser evaluados
T0 Sin evidencia de tumor primario N0 Sin metástasis en ganglios regionales
Tis Carcinoma in situ
N1 Metástasis móviles a ganglios auxiliares ipsolaterales
Tis Carcinoma ductal in situ
(CDIS) N2 Metástasis a ganglios axilares ipsolaterales fijas o en conglomerado.
Metástasis en cadena mamaria interna clínicamente aparente con ausencia
Tis (CLIS) Carcinoma lobulillar in situ de metástasis axilares ipsolaterales
Tis (Paget) Enfermedad de Paget del pezón sin tumor
T1 Tumor de 2 cm o menos en sus dimensiones mayores
N2a Metástasis axilares fijas entre ellas o a otras estructuras o conglomerados
T1mic Microinvasión de 0.1 cm o menos en sus dimensiones mayores
T1a Tumor > 0.1 cm y < 0.5 cm en sus dimensiones mayores N2b Metástasis clínicamente aparentes a la cadena mamaria interna en
ausencia de metástasis axilares
T1b Tumor > 0.5 cm y < 1 cm en sus dimensiones mayores
T1c Tumor > 1 cm y < 2 cm en sus dimensiones mayores N3 Metástasis a ganglios infraclaviculares ipsolaterales con o sin
compromiso axilar o metástasis a cadena mamaria interna en presencia de
T2 Tumor > 2 cm y < 5 cm en sus dimensiones mayores metástasis axilares clínicamente evidentes o metástasis a ganglios
supraclaviculares ipsolaterales con o sin afección axilar o de la cadena
T3 Tumor > 5 cm en sus dimensiones mayores mamaria interna
T4 Tumor de cualquier tamaño con extensión directa a la pared torácica o la
piel
N3a Metástasis a ganglios infraclaviculares ipsolaterales
T4a Extensión a pared torácica, no incluye músculo pectoral
N3b Metástasis a ganglios de la cadena mamaria interna y axilares
T4b Edema (incluye piel de naranja) o ulceración de la piel de la mama o
lesiones satélites confinadas a la misma mama
T4c T4a y T4b N3c Metástasis a ganglios supraclaviculares ipsolaterales
T4d Carcinoma inflamatorio
10. Evaluación y estadificación actual
Continuación…..
METÁSTASIS A DISTANCIA (M)
pNx Los ganglios regionales no pueden ser evaluados
Mx No pueden ser evaluadas
pN0 No hay evidencia histológica de metastasis si se hace búsqueda intencionada de células aisladas
M0 No hay metástasis a distancia
pN0 (i-) Sin evidencia histológica de metastasis, inmunohistoquimica negativa
pN0 (i+) Sin evidencia histológica de metástasis, inmunohistoquimica positiva > 0.2 mm M1 Metástasis a distancia
pN0 (mol-) Sin evidencia histologica de metástasis, hallazgos moleculares negativos (RT-PCR)
pN0 (mol+) Sin evidencia histológica de metástasis, hallazgos moleculares positivos (RT-PCR)
pN1 Metástasis de 1-3 ganglios axilares o en la cadena mamaria interna detectada por ganglio
centinela, pero sin apariencia clínica
pN1mi Micrometástasis (> 0.2 mm pero <2mm)
pN1a Metástasis de 1-3 ganglios axilares
pN1b Metástasis de cadena mamria interna sin evidencia microscópica de enfermedad, detectada por
ganglio centinela, clínicamente inaparente
pN1c Metástasis de 1-3 ganglios axilares con enfermedad micróscopica detectada en ganglios de la
cadena mamaria interna, clínicamente inaparente
pN2 Metástasis de 4-9 ganglios axilares o en ganglios clínicamente aparentes de la cadena mamaria
interna en ausencia de metástasis axilares
pN2a Metástasis de 4-9 ganglios axilares (al menos uno >20 mm)
pN2b Metástasis en ganglios clínicamente aparentes de la cadena mamaria interna, en ausencia de
metástasis axilares
pN3 Metástasis en 10 o más ganglios axilares o en ganglios infraclaviculares o en ganglios de la
cadena mamaria interna clínicamente aparentes en presencia de 1 o más ganglios axilares
positivos o en más de 5 ganglios axilares con metástasis microscópicamente negativas de la
mamaria interna o metástasis en ganglios supraclaviculares ipsolaterales
pN3a Metástasis en 10 o más ganglios axilares o metástasis en ganglios infraclaviculares
pN3b Metástasis clínicamente aparentes en la cadena mamria interna en presencia de 1 o más ganglios
axilares positivos o más de 3 ganglios axilares y ganglios en la mamaria interna con enfermedad
microscópica detectada por ganglio centinela, clínicamente inaparente
pN3c Metástasis en ganglios supraclaviculares ipsolaterales
11. Agrupación de estadios
ESTADIO T N M Tasa de supervivencia a 5 años
0 Is 0 0
I 1 0 0 83%
IIa 0 1 0 74%
1 1 0
2 0 0
IIb 2 1 0
3 0 0
IIIa 0 2 0 57%
1 2 0
2 2 0
3 1 0
3 2 0
IIIb 4 0 0
4 1 0
4 2 0
IIIc Cualquier 3 0
IV Cualquier Cualquier 1 27%
20. BIRADS Breast Imaging Report and Database System
21. Ultrasonorografía
Diferencia entre masas sólidas o quísticas
Caracteriza lesiones benignas y malignas
Guía para procedimientos intervencionistas
22. Biopsia
•Opciones para la evaluación
histológica:
BAG guiada con ecografía
BAG guiado con una mamógrafo
estereotáxico
Biopsia con escisión guiada con un
arpón localizador
25. Influencia de varios indicadores
pronósticos en el cáncer de mama
Buen pronóstico Mal pronóstico
Tamaño 1 cm. 5 cm.
Extensión local Ausente Presente
Grado Bajo Alto
Receptores ER+, PR+ ER , PR
hormonales
Ganglios axilares Tumor Tumor +
26. Ganglios linfáticos axilares
Principal factor de riesgo en enfermedad
sistémica ulterior
Estadificación imprecisa
Disección de ganglios linfáticos axilares
27. Tamaño del Tumor
Principal pronóstico secundario
Determina el riesgo de recurrencia y beneficio del
tratamiento.
El tamaño del tumor afecta al compromiso de los
ganglios linfáticos axilares
28. Conforme aumenta el tamaño, aumenta la
probabilidad de recidiva local, presencia de
metástasis y mortalidad.
Afecta al compromiso de los ganglios
(+) en 15% con tumores <1.1cm diámetro
(+) en 60% con tumores >5.5cm diámetro
Tumores <1cm: Terapéutica adyuvante
Tumores entre 1 y 2 cm: riesgo -beneficio
29. Sistema de Gradación Histológica
Se basa sobre características individuales:
Grado nuclear
Formación de glándulas
Agrupación de varias características
citológicas e histológicas en tipos especiales
de cáncer de mama
30. Sistema de Gradación Histológica
Scarff, Blume y Richardson Fisher y Col.
Evalúan la disposición estructural de las células
Formación de túbulos
Grado de diferenciación nuclear
Índice mitótico
31. Pronóstico más favorable
Carcinoma mucinoso
Tubular
Medular
El cáncer de mama
generalmente se origina en
los lobulillos y los conductos
32. Tipos especiales de Cáncer de mama
invasor
Carcinoma Tubular
3-5%
Mayor prevalencia
Carcinoma Coloide
Tumor quístico glandular papilar o glandular
Carcinoma Medular
Abundante cantidad de parénquima
Cantidad escasa de estroma
33. Receptores esteroides
Cortes de tejido mamario
Tumores RE-positivos son < agresivos que los
tumores RE-negativos en fase inicial
Más sensible con la combinación de otros factores
pronósticos.
Tamaño tumoral
Expresión de oncogenes.
34. DNA y fase S
•La tasa de proliferación se puede determinar por el estudio del
porcentaje de células en la fase del ciclo celular relacionada con la
síntesis de DNA (fase S)
•Mayormente son cánceres aneuploides
35. Receptor del factor de crecimiento
epidérmico
Su regulación tiene lugar a nivel
transcripcional
Pronóstico desfavorable y resistencia
hormonal en pacientes con ganglios
linfáticos positivos y negativos.
36. Catepsina D
Producida y secretada por las células
cancerosas mamarias.
Sobreexpresión está asociada con una
conducta tumoral agresiva y un intervalo
libre de enfermedad acortado.
Se relaciona al oncogen c-myc
37. Involucrada en la
conducción a la invasión
de los tejidos por
células cancerosas
Activador del
plasminógeno tipo
urocinasa (uPA)
Angiogénesis
Alteraciones genéticas
del cromosoma 17
Determina la
agresividad biológica
Se requieren como mínimo dos del cáncer de mama
mutaciones para la transformación
maligna
38. FACTORES HEREDITARIOS
Historia familiar
Autosómico dominante
65% tiene madres o hermanas afectadas
Historia familiar de cáncer de ovario
39. Transmisión por ambos progenitores
Autosómico dominante
50% de probabilidades de manifestación
Síndromes Asociados a Cáncer Mamario
Mutaciones de BRCA1 y BRCA2
Riesgo entre 56 y 88%
Mutaciones de p53
Síndrome de Li-Fraumeni
40. Síndrome de Li-Fraumeni
(TP53)
Mutación de 17p13.1
Cáncer de mama postmenopáusico
Rabdomiosarcoma en la infancia
Tumores cerebrales
Leucemia Aguda Mixta
Carcinoma de médula suprarrenal
43. Mutación de BRCA 1 y 2
Mujeres
BRCA1 y 2
Aumentan riesgo desde 56% hasta 88%
Hombres
BRCA2
Aumenta riesgo de cáncer de mama y
próstata
44. Sugiere cáncer de mama hereditario
Ocurre a edad más temprana que los
casos esporádicos
Dos o más tumores primarios en el
mismo individuo
Casos en varones
45. BRCA1
Gen Supresor del Tumor
Mapeado en 1990
Localizado en 17q12-21
Asociado a cáncer de mama y ovario
Presente en 45% de los casos familiares de
cáncer de mama
46. Mutación de BRCA1
Se han descrito casi 2000 distintas
1 de cada 800 personas la presenta
Cáncer en edad temprana
23% son en menores de 30 años
40% en cáncer bilateral
Asociado a histología medular (19%) y
lobulillar
49. Gen BRCA1
Frecuencia de la mutación
185delAG en el
gen BRCA1 en mujeres sanas
con
antecedentes familiares de
cáncer de mama
50. BRCA2
Gen Supresor del Tumor
Localizado en 13q
Asociado a:
35% de cánceres de mama hereditarios
Cáncer de mama del varón
Cáncer de próstata
Cáncer de páncreas
BRCA2 se asocia a carcinoma ductal
52. BRCA en Cáncer Esporádico
Débilmente Asociados
No se ha detectado mutación de BRCA1
Muy infrecuente detección de BRCA2*
53. Enzimas de Citocromo p450
Superfamilia de enzimas que protegen
contra exposición a químicos.
Expresadas en hígado y otros tejidos
Mutación asociada a:
Cáncer de mama
Cáncer de pulmón
Cáncer de vejiga, hígado, etc.
54. …
Gen CYP1A1 (15q)
Codifica Hidroxilasa aril hidrocarbónica
Cataboliza hidrocarburos aromáticos y
arilaminas
Mutación encontrada en tumores
mamarios
Hiperfunción genera productos
carcinogénicos
Estrógeno 2-Hidroxiestradiol
55. …
CYP2D6 (22q)
Codifica Hidroxilasa de debrisoquina
Metaboliza xenobióticos
Capaz de activar procarcinógenos
Presente en 5-10% de caucásicos y 2%
de afro americanos
56. HER2-neu
Codifica receptor de crecimiento epidérmico
Presente en 15-30% de tumores mamarios
Tumores poco diferenciados
Rápida progresión
Resistentes a terapia convencional
Mal pronóstico
Herceptin (Trastuzumab)
Ac Monoclonal contra receptores de HER2-neu
57. ¿Que puede la experiencia con
HER2 enseñarnos sobre el
diagnóstico tumoral?
58. Sobreexpresión de HER2
Sobreexpresión de HER2 en cáncer.
Rol principal en la transformación gética y
carcinogenesis
Ocurre tempranamente en la génesis tumoral
Se mantiene durante la evolución del proceso.
Se observa importante sobreexpresión de HER2
en:
15–30% de los cánceres mamarios invasivos
Un buen número de otros tumores humanos, ej., vejiga,
estómago.
59. Biología de la sobreexpresión HER2
en el cáncer mamario
La sobreexpresión HER2 es el resultado de la
amplficación del gen HER2 3
2
1. Amplificación Genética 4
incremente las copias del gen
2. Transcripción de ARNm aumentada
1
3. Mayor número de receptores HER2
sobreexpresión de proteínas
4. Liberación de dominios extracelulares
(ECD, sHER2)
63. ®
Herceptin (Trastuzumab) está indicado para
Cáncer Mamario HER2 positivo
®
Herceptin
Anticuerpo monoclonal humanizado específicamente
diseñado para unirse a HER2
Activo en pacientes con cáncer mamario HER2 positivo
Positividad para HER2 es el criterio de seleccion
para terapia con Herceptin
Alta sobreexpresión de proteínas HER2 en la superficie
celular
Amplificación del gen HER2
65. Significancia de la Positividad HER2
Valor pronóstico
Se asocia a enfermedad agresiva de pobre pronóstico
Valor predictivo
Identifica a pacientes que serán beneficiados por el uso
de Herceptin
Predice relativa sensibilidad a taxanes y antraciclinas
Indicativo de baja sensibilidad a tamoxifeno y CMF
Hanna W, Gelmon K. Current Oncology 2002;9(Suppl. 1):S2–S17
Ross JS, et al. Oncologist 2003;8:307–25
66. Métodos de Prueba HER2
Amplificación del Gen HER2
Hibridación Fluorescente In Situ (FISH)
Hibridación Cromogénica In Situ (CISH)
Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR)
Southern Blot
Transcripcion de HER2 ARNm aumentada
RT-PCR
northern blot
Sobreexpresión de proteína HER2
Inmunohistoquímica (IHC)
Western Blot
67. Métodos establecidos para pruebas HER2 aplicados en la
rutina clínica
Inmunohistoquímica
Dos kits de estudio aprobados por FDA
Ensayo “Home-Brew”
FISH
Dos kits de estudio aprobados por FDA
69. Valoración FISH de doble color
Sin amplificación Amplificación
HER2 negativo HER2 positivo
Numero de copias Número de copias
HER2 normal HER2 aumentado
70. Algoritmo de Prueba HER2
Muestra Tumoral
IHC FISH
0 1+ 2+ 3+ – +
Terapia con Terapia con
FISH Herceptin Herceptin
– +
Terapia con
Herceptin
Bilous M, et al. Mod Pathol 2003;16:173–82
71. Importancia de la precisión de las pruebas
Las pruebas precisas son indispensables para detectar
pacientes candidatos a Herceptin
Determinación de Falsos Negativos
Niega tratamiento que prolongaría supervivencia
Determinación de Falsos Positivos
Los pacientes no serán beneficiados por Herceptin
Requerimientos importantes para el laboratorio de patología
Estandarizacion y validación de las pruebas
Control y seguridad de calidad
Número mínimo de casos (>150 por año)
Documentación detallada
72. Hibridación Cromogénica In Situ (CISH):
otra opción a futuro?
Detecta la amplificación génica y sigue los mismos
principios que FISH
Sin embargo la detección es similiar a IHC
No requiere miscroscopio de fluorescencia
Permite la valoración histológica
Permite almacenamiento normal de las muestras
Menos costoso que FISH
Puede ser usado como alternativa a FISH
Kit de pruebas disponible
Aprobado por comisión de EUA
76. .
Segmentectomía ó Mastectomía segmentaria
Márgenes libres de entre 1 - 2 cm.
Aponeurosis del pectoral mayor.
La incisión se debe de realizar
inmediatamente por encima de la
localización tumoral
82. Disección completa
(invasivo).
Halsted.
Supervivencia*, valorar
pronostico y asegurar
control local del tumor.
83. Metástasis saltarinas.
I.- Estadio.
I-II.- Control local (<3%).
6 – 10 ganglios.
84. Complicaciones
Lesión o trombosis vena axilar.
Lesión nervios motores.
Seromas.
Disfunción del hombro.
Edema de brazo y mama.
Perdidas de sensibilidad (N.
intercostobraquial)
85. La incidencia de afectación axilar esta relacionada con
el tamaño del tumor.
12 – 37% < 1cm.
El numero de ganglios axilares afectados.
86. Quimioterapia coadyuvante
Objetivo: eliminar la enfermedad
micrometastásica
Antraciclinas: adriamicina y epirrubicina
Taxanos: paclitaxel= docetaxel en eficacia
87. Criterios de St. Gallen 2007
(indicaciones para tratamiento sistémico con
ganglios negativos)
Bajo riesgo Riesgo intermedio Alto riesgo
Ganglios negativos con Ganglios negativos y al Ganglios (+) 1 a 3
las sig. características: menos una de las sig. HER-2 sobreexpresado
pT ≤2 cm Características: o amplificado o
Grado nuclear o pT: ≥ 2cm o ganglios + mas de 4.
Ausencia de Grado nuclear 2 a 3 o
permeabilidad vascular o Presencia de permeabilidad
HER-2 (-) tumoral vascular o
HER-2 sobreexpresado o
amplificado o
Edad ≤35 años o
Ganglios positivos (1 a 3) o
HER-2 (-)
88. Terapias biológicas
25% de los casos expresan HER-2 neu
Her-2 neu: es un receptor de factor de
crecimiento epidérmico humano tipo 2
Trastuzumab: anticuerpo monoclonal
dirigido contra HER-2 neu
90. Terapia endocrina coadyuvante
TAMOXIFENO:
Modulador selectivo de los receptores
estrogénicos
Disminución en el 40% de recurrencia
Disminución de 35% en riesgo de muerte
5 años de uso (20mg/día)
91. Ablación ovárica
Beneficios similares a las QT.
Se puede conseguir con radiación,
ooforectomía, agonistas de GnRH
(goserelina) o antagonistas de LH.
Disminuye la recaída y la mortalidad en
pacientes premenopáusicas.
92. Inhibidores de la aromatasa
Anastrazol, Letrozol, Exemestano
Tratamiento coadyuvante en mujeres
postmenopáusicas
Supervivencia libre de enfermedad a 4 años
de 89% vs 86% sin el fármaco.
93. Radioterapia coadyuvante
Cirugía previa
Beneficio de supervivencia global a 10 y
15 años de seguimiento de 10%
Radiación parcial de la mama:
Braquiterapia intersticial con implante
Braquiterapia intracavitaria (catéter balón)
Radioterapia intraoperatoria (ortovoltaje)
Radioterapia externa
94. Quimioterapia preoperatoria
Objetivo: disminuir el tamaño del tumor
Aumenta la supervivencia de 5 a 9 años
Cuatro ciclos de Adriamicina/Ciclofosfamida
96. Pacientes de bajo riesgo Pacientes de alto riesgo
Receptores hormonales (+) Receptores hormonales (-)
HER-2 negativo HER-2 positivo
Periodo libre de enfermedad Periodo libre de enfermedad
mayor de 2 años menor de 2 años
Enfermedad metastásica Metástasis a hígado, SNC y
limitada a tejidos blandos, otras vísceras.
pleura y hueso
Tratamiento de elección: Tratamiento de elección:
hormonal QT+ trastuzumab
97. Quimioterapia paliativa
Adriamicina/ docetaxel
Adriamicina/ ciclofosfamida
Pacientes en los cuales fracasó el
tratamiento con antraciclinas y taxanos la
FDA recomienda Capecitabina.
98. Hormonoterapia paliativa
Premenopáusicas: tamoxifeno y ablación
ovárica.
Disminución del 22% de la mortalidad
Posmenopáusicas: tamoxifeno e
inhibidores de la aromatasa
99. Quimioprevención
20 mg de tamoxifeno al día por 5 años:
Previene en 50% el desarrollo de
neoplasias invasoras y no invasoras
Mayores de 35 años de edad
En mujeres con factores de riesgo para
desarrollar cáncer de mama