Sospecha de Autoinmunidad Lupus Eritematoso Sistémico Dr. José Antonio Ortega Martell Colegio Mexicano de Pediatras Especialistas en Inmunología Clínica y Alergia Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo

1. Sospecha de Autoinmunidad
Lupus Eritematoso Sistémico
Dr. José Antonio
Ortega Martell
Colegio Mexicano de
Pediatras Especialistas en
Inmunología Clínica y Alergia

2. Lupus eritematoso sistémico
 Objetivos:
 Historia
 Fisiopatogenia
 Diagnóstico
 Tratamiento

3. Historia
 Descrito por primera vez en el siglo XII
 Rogerius nombró la enfermedad Lupus
(Latín = lobo)
 Por la semejanza de las manifestaciones
cutáneas con la mordedura de un lobo

4. Historia del Lupus
 1828, Biewtt
 Lupus discoide
 1851, Cazenave
 "lupus eritematoso" coloración rojiza
 1875, Hebra y Kaposi
 Posible afección de órganos internos
 1895 a 1903, William Osler
 Enfermedad multisistémica

5. William Osler (1849 – 1919)
“Enseñar Medicina junto al enfermo.”

6. Historia del Lupus
 1932, Marion W. Ropes
 Primera clínica en artritis y lupus
 1941, Paul Klemperer
 "Enfermedades de la Colágena“
 1948, Malcolm Hargraves
 Descubre la célula LE en la medula ósea de
un paciente con lupus en la clínica Mayo

7. Células LE
 Neutrófilo
 Núcleo picnótico
fagocitado
 Neutrófilos
 Eritrocitos
 Plaquetas

8. Historia del Lupus
 1949, Philip S. Hench
 Clínica Mayo
 Descubrió la cortisona (compuesto E)
 Uso en artritis reumatoide y en lupus
 1950 Premio Nobel en Medicina

9. Cambio en Sobrevida de
pacientes con LES
90% de Mortalidad 90% de Sobrevida
1 de cada 10 sobrevive 1 de cada 10 fallece
1950 Esteroides + Inmunosupresores

11. Fisiopatogenia del LES
 Desarrollo en 3 Fases:
 Fase I
 Fase I
 Falla en regulación de células autorreactivas
 Fase II
 Fase II
 Expansión en síntesis de autoanticuerpos
 Fase III
 Fase III
 Daño a órganos y manifestaciones clínicas
Kyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265–283

12. Fisiopatogenia del LES
 Fase I
 I:
Falla en regulación de células autorreactivas
 Factores Genéticos
 Factores Ambientales
 Factores Hormonales
Kyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265–283

13. Supresión de linfocitos en el Timo
(Selección positiva / Selección negativa)

14. Supresión de linfocitos T y B
(Selección negativa: células autorreactivas)
 Inducción de apoptosis:
 Unión fuerte a Ag propios
 HLA-I/CD8 HLA-II/CD4
 Células T reguladoras:
 Regulación T y B periféricos

15. Factores Genéticos
 Concordancia en gemelos:
 Dicigóticos = 2 – 5%
 Monocigóticos = 24 – 56%
 Riesgo 8 – 29 veces mayor
 Asociaciones con genes:
 HLA clase II (HLA-DR3)
 Complemento (C1q, C4, C2)
 Fc RII, STAT4, IFN- , IL-10, TLR-3, 7, 9
Kyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265–283

16. Factores Ambientales
 Radiación solar
 Luz ultravioleta
 Infecciones virales
 Virus Epstein-Barr
 Hiperactividad células B (CD40)
 Seropositividad en > 90%
Kyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265–283

17. Factores Hormonales
 Mayor frecuencia en ♀ en edad fértil
 Radio ♀:♂ = 6:1 hasta 14:1
 No predominio ♀ en niños o en
ancianos
 Desproporción hormonal:
 Estrógenos
 Andrógenos
Kyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265–283

18. Fisiopatogenia del LES
 Fase II
 I:
Expansión de síntesis de autoanticuerpos
 Falla en depuración (apoptosis y CIC)
 Activación de TLR con DNA y/o RNA
 Presentación de auto Ag y síntesis de auto Ab
Kyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265–283

19. Macrófagos y Apoptosis
 Cambios celulares:
 Salida de Citocromo C
 Degradación citoesqueleto
 Inversión de fosfatidilserina
 Fagocitosis Cpos. apoptóticos
 Receptores depuradores (SRA)

20. LES
a. Falla en
depuración de
CIC y cuerpos
apoptóticos
b. Activación de
TLR por DNA o
RNA con
liberación de
IFN-
c. Presentación
de AutoAg y
formación de
AutoAb

21. Hipótesis de autoinmunidad
½ ambiente Genética
Fc RIIb
Luz U/V
Depuración IgG SRA
Virus
Apoptosis C1q, C2
Químicos
Necrosis Inflamación
Liberación de Auto Ag Presentación de Auto Ag
Chen X, et al. Arthritis Research Therapy. 2011;13:1-9

22. Fisiopatogenia del LES
 Fase III
 I:
Daño a órganos y manifestaciones clínicas
 Inflamación sistémica (constitucionales)
 Inflamación local (daño permanente)
 Exacerbaciones y remisiones
Kyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265–283

24. Clasificación de hipersensibilidad
Tipo Nombre Mecanismo Ejemplo
I Inmediata Mediada x IgE Anafilaxia
Mediada x
II Citotóxica Anemia hemolítica
IgG/IgM
Mediada x
III CIC Vasculitis
IgG/IgM
Tardía Dermatitis x
IV Mediada x cel. T
celular contacto
Coombs R and Gell P. Clinical Aspects of Immunology. Blackwell Sci Pub, Oxford 1963

25. Nueva Clasificación de hipersensibilidad
Tipo Mecanismo Ejemplos
Mediada por células cebadas Anafilaxia, Asma
I
dependiente de IgE alérgica atópica
Citotoxicidad mediada por Citopenias
IIa
IgG/IgM y complemento autoinmunes
Estimulación celular mediada Enf. de Graves,
IIb
por anticuerpos Urticaria autoinmune
Mediada por complejos Enf. del suero,
III
inmunes y complemento Vasculitis
Uzzaman A and Cho S. Allergy Asthma Proc 2012; 33: S96 -9

26. Nueva Clasificación de hipersensibilidad
Tipo Mecanismo Ejemplos
Mediada por linfocitos Th1 y Diabetes tipo I,
IVa
Macrófagos Dermatitis x contacto
Mediada por linfocitos Th2 y Asma alérgica no
IVb
Eosinófilos atópica
Mediada por linfocitos Tc y S. de Stevens
IVc
Apoptosis Johnson y NET
Mediada por linfocitos Th17 y Pustulosis exantemática
IVd
Neutrófilos y Enf. de Behcet
Uzzaman A and Cho S. Allergy Asthma Proc 2012; 33: S96 -9

27. Hipersensibilidad en LES
 Tradicionalmente:
 Tipo III
 Actualmente:
 Tipo I
 Tipo IIa, IIb
 Tipo III
 Tipo IVa, IVb, IVc, IVd

28. Manifestaciones clínicas

29. Inflamación y daño en LES
Crisis convulsivas Glomérulonefritis,
Psicosis, mielitis Insuficiencia renal
Anemia, Leucopenia,
Trombocitopenia,
S. antifosfolípido
Derrame pleural,
Neumonitis
Derrame pericárdico,
Infarto, arritmias

30. Criterios para Dx de LES
1. Eritema malar
2. Lupus discoide
3. Fotosensibilidad
4. Úlceras orales
5. Artritis no erosiva
6. Serositis (pleura, pericardio…)
7. Alteraciones renales
8. Alteraciones neurológicas
9. Alteraciones hematológicas
10. Alteraciones inmunológicas
11. Anticuerpos antinucleares
Tan EM, Cohen AS, Fries JF, Masi AT, et al. Arthritis Rheum 1982;25:1271-7

31. Nefritis Lúpica
 30-50% de los pacientes
 Causa más frecuente de muerte
 Biopsia renal (Actividad, Cronicidad)
 Clasificación OMS (I a VI)

32. Glomerulonefritis de cambios mínimos
Ausencia de podocitos

33. Glomerulonefritis membranosa
Espículas

34. GN con necrosis focal y semilunas

35. Auto anticuerpos en LES
 Dirigidos contra productos del núcleo:
 DNA (doble cadena, una sola cadena)
 Ribonucleoproteínas
 Histonas
 Dirigidos contra coagulación:
 Anticoagulante lúpico
 Antiplaquetas
 Antifosfolípidos

36. Síndrome antifosfolípido
 Trombosis venosa o arterial
 SNC, miocardio
 Periférica
 Abortos repetitivos
 Trombocitopenia
 Tratamiento = anticoagulantes, PDN, CFA, etc…

37. Exámenes Inmunológicos
 Auto anticuerpos
 Anticuerpos antinucleares
 Anticuerpos anti DNA nativo
 Anticuerpos anti Sm
 Anticuerpos antifosfolípido
 Complemento
 C3, C4, CH50

38. Anticuerpos antinucleares

39. Anticuerpos Antinucleares
 80 – 90% LES = +
 Productos del núcleo:
• Sm
 DNA nativo
• SS-A (Ro)
 DNA desnaturalizado
• SS-B (La)
 Histonas
• RNP
 Centrómero
• Scl-70
 Ag extraíbles del núcleo
• Jo-1

40. Anticuerpos Antinucleares
 LES, Artritis reumatoide, Uveítis, Sjögren,
Esclerodermia, Dermatomiositis, EMTC, Lupus
inducido por medicamentos, Infecciones por
Virus, Micobacterias, Esquistosomas, Sano…
ANA Positivos
Título (Dilución) Población normal Riesgo de autoinmunidad
1:40 30% Poco probable
1:160 5% Muy probable

41. Anti DNA nativo
Inmunofluorescencia:
 Cualitativo
 Cuantitativo

42. Toma de decisiones
Anti Ro +
Anti La + Pb S. de Sjögren
ANA Anti DNAn +
positivos Anti Sm +
Pb L.E.S.
> 1:160
Anti histona + Pb lupus “like”

43. Toma de decisiones
Resultado Posibilidades Conducta
ANA + < 1:160 Sano vs Pre-Lupus Vigilancia
Anti DNAn -
Inactivo Disminuir Tx
CH50 normal
Anti DNAn +
Activo Aumentar Tx
CH50 bajo
Anti DNAn +++
Recaída Cambiar Tx
CH50 muy bajo

44. Tratamiento

45. Lupus Eritematoso Sistémico
 Tratamiento
 Esteroides
 Pulsos de Met PDN, PDN VO
 Inmunosupresores
 Cloroquina, MTX
 CFA, Azatioprina, Ciclosporina, Micofenolato mofetil
 Anticuerpos monoclonales (Rituximab, Belimumab)
 Gammaglobulina IV, Transplante de células madre

46. Micofenolato de Mofetil
 Precursor del Ac. Micofenólico
 Inmunosupresor
 Usos clínicos:
 Nefritis lúpica
 Uveítis autoinmune
 Vasculitis de Churg Strauss
 CellCept® (Roche)

47.  Interfiere en la
síntesis de
purinas
(Guanina)
 Bloquea la
síntesis del
DNA

48. Micofenolato de mofetilo en LES
 2007, Moder K.
 Recaídas:
 Años previos = 155
 Años de Tx = 99 37%
 Recaídas graves:
 Años previos = 98
 Años de Tx = 54 45%

49. Evolución del Tratamiento
C Biofármacos
a
l
Micofenolato
i
d
a Ciclofosfamida
d
Esteroides
d
e
V
i
d
a 1960 1980 1990 2000

50. Transplante de células madre
 LES grave refractario
 Estabilizar con MetPDN, CFA, Rituximab
 GM-CSF para aumentar células madre
 Separar células CD34+
 Rituximab + Fludarabina + CFA
 Depleción leucocitaria
 Infusión de células madre
 Vigilancia

51. Anticuerpos monoclonales
 Depleción linfocitos B
(1) rituximab, (2) epratuzumab
 Reducción de Ab dsDNA
(3) LJP 394/abetimus
 Bloqueo de coestimulación
(4) CTLA4-Ig (abatacept),
(5) CD40L (IDEC131)
 Bloqueo de estimulación B
Bhat P, Radhakrishnan J. (6) belimumab
Kidney Int 2008 Feb;73(3):261-8

52. Nuevos biofármacos en LES
Haubitz M. Biologics. 2010; 4: 263–271

54. www.lupus.org

55. www.nlm.nih.gov/medlineplus/tutorials/

57. drortegamartell@prodigy.net.mx

58. Mensaje Final
• Exámenes en sospecha de Autoinmunidad:
• Anticuerpos Antinucleares
• Anticuerpos anti DNA nativo
• Anticuerpos anticitoplasma de Neutrófilo
• C3, C4, CH50

59. www.compedia.org.mx

60. drortegamartell@prodigy.net.mx