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La hipertrigliceridemia como factor de riesgo cardiometabólico en el Mexicano: ¿Es de causa genética o solo es ambiental?

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Memorias Conferencia Científica Anual sobre Síndrome Metabólico 2015 - Programa Científico - Dr. Miguel Cruz López - Jefe e Investigador Titular «D», Unidad de Investigación Médica en Bioquímica, Hospital de Especialidades del CMN Siglo XXI, Miembro de la Academia Nacional de Medicina

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La hipertrigliceridemia como factor de riesgo cardiometabólico en el Mexicano: ¿Es de causa genética o solo es ambiental?

  1. 1. Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica 13 de agosto, 2015 La hipertrigliceridemia como factor de riesgo cardiometabólico en el Mexicano: ¿Es de causa genética o solo es ambiental? Dr. Miguel Cruz López Jefe e Investigador Titular D Unidad de Investigación Medica en Bioquímica Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS mcruzl@yahoo.com 15o ANIVERSARIO DE INVESTIGACION EN DIABETES TIPO T2
  2. 2. Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica
  3. 3. Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica PREHISPANICAPREHISPANICA COLONIA E INDEPENDENCIA COLONIA E INDEPENDENCIA PRE REVOLUCIONARIA PRE REVOLUCIONARIA MODERNISMOMODERNISMO ACTUALIDADACTUALIDAD
  4. 4. Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica
  5. 5. Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica
  6. 6. Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica
  7. 7. Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica
  8. 8. Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica
  9. 9. Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Exceso calorifico Inactividad física Adipocidad viceral Resistencia a La InsulinaLípidos plasmáticos TriglicéridosC-HDL Medio inflamatorio Ateroesclerosis Infarto al miocardio hipertensión Disfunción cardiaca Sobrecarga de lípidos ectopica Insuficiencia cel β Diabetes Toxicidad/ glucosa Enf. microvascular Insuficiencia cardiaca Nature Rev/Genetics,Nov 2008;9:819-830. Interacciones de alteraciones metabólicas con DT2 y enfermedad cardiovascularInteracciones de alteraciones metabólicas con DT2 y enfermedad cardiovascular
  10. 10. Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica
  11. 11. Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica
  12. 12. Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica PLOS ONE May 1, 2015 Aguilar-Salinas CA1, Tusie-Luna T2, Pajukanta Genetic and environmental determinants of the susceptibility of Amerindian derived populations for having hypertriglyceridemia. Metabolism. 2014 Pleiotropic genes for metabolic syndrome and inflammation. Mol Genet Metab. 2014 we conclude that inflammation is a feature of MetS and several gene variants show pleiotropic genetic associations across phenotypes and might explain a part of MetS correlated genetic architecture Mol Nutr Food Res. 2014 Polymorphism at the TNF-alpha gene interacts with Mediterranean diet to influence triglyceride metabolism and inflammation status in metabolic syndrome patients: From the CORDIOPREV clinical trial. Dietary saturated fat, gender and genetic variation at the TCF7L2 locus predict the development of metabolic syndrome. Nut Biochemistry 2012 Alonso Garcia A, Munguía-Miranda C, Ramos-Ponce D, Hernandez-Saavedra D, Kumate J, Cruz M. 2008. Waist perimeter cutoff points for predicting metabolic syndrome risk in a Mexican population. Archives of Medical Research. 39:346-351. Rodríguez-Morán M, Guerrero-Romero F, Rascón-Pacheco R.A, Cruz M, et al. 2009. Dietary factors related to the increase of cadiovascular risk factors in tradicional Tepehuanos communities from Mexico. A 10 year follow-up study. Nutrition, Metabolism & Cardiovasc. Dis. 19:409-416 Flores-Alfaro E, Fernández-Tilapa G, Salazar-Martínez E, Cruz M, Illades-Aguiar B, Parra-Rojas I. 2012. Common variants in the CRP gene are associated with serum C- reactive protein levels and body mass index in healthy individuals in Mexico. Genet Mol Res. 11:2258-67 Klunder Klunder M, Flores Huerta S., García Macedo R., Peralta Romero J., Cruz M. 2013. Adiponectin in Eutrophic and obese children as a biomarker to predict metabolic síndrome and each of its components. BMC Public Health. 13:88 Elevated Levels of LDL-C are Associated With ApoE4 but Not With the rs688 Polymorphism in the LDLR Gene. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 2015
  13. 13. Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Estado actual de genes asociados a enfermedades metabólicas Las variantes genéticas identificadas por estudios de mapeo genético no siempre se asocian con la diabetes y sus complicaciones en las diferentes poblaciones A la fecha el poder estadístico es significativo; pero modesto. Integrar el análisis de los factores que contribuyen a las complicaciones: alimentación, inactividad, marcadores genéticos, bioquímicos, de inflamación, estrés oxidativo, microbiota, etc. En síntesis es prioritario conocer que genes se asocian a las complicaciones de la diabetes en las distintas poblaciones
  14. 14. Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica • Más de 2.8 millones de ejemplos de cambios en una base en la secuencia del genoma(SNPs) (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ SNP). • Los SNP forman hasta el 90% de todas las variaciones genómicas humanas, y aparecen cada 100 a 300 bases en promedio HAP MAP SNPs
  15. 15. Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica
  16. 16. Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Galanter, et. al PLoS Genet. 2012 Mar;8(3):e1002554.
  17. 17. Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Genome-wide association study (GWAS) •Es un método de estudio para identificar asociación entre el genotipo y el fenotipo, libre de hipótesis. •Utiliza una gran población de casos y controles y el fenotipo de interés se prueba para identificar si hay asociación con varios cientos de miles de polimorfismos de un solo nucleotidos. •Captura la mayoría de las variaciones genéticas humanas y se considera estadísticamente significativo cuando p<5x10-8.
  18. 18. Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Primer Escaneo en todo el Genoma en pacientes con DT2 En nuestro estudio de GWA hemos realizado las siguientes contribuciones: 1/ identificación de una región con asociación significativa con los triglicéridos cerca del gen APOA5, que se localiza en el cromosoma 11. 2/ confirmación de regiones asociadas con DT2 previamente reportadas (HNF1A, KCNQ1, PTPRD, DGKB-TMEM19, CDKN2A/CDKN2B y el IGF2BP2). 3/ identificación de señales en regiones que no se habían identificado en estudios previos, pero que pueden ser relevantes para DT2. 4/ demostración de que una variante localizada en el gen CIT tiene un efecto regulador sobre el gen WFS1, el cual es muy relevante para DT2. NOTA: MENOS DEL 10% DE LOS GENES ASOCIADOS A DT2 EN EUROPEOS FUERON OBSERVADOS EN NUESTRA POBLACION
  19. 19. Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Los Estudios de GWAS en DT2 han identificado más de 70 loci de susceptibilidad diabetes. Aunque los estudios han mostrado que algunas señales se mantienen en los grupos con diferente etnicidad. Se analizaron los datos generados por GWAS en pacientes con DT2 en poblaciones Europeas, Asiáticas del Este, Sur de Asia y población americana con ancestría Mexicana. 26,488 casos y 83,964 controles mediante meta-análisis trans-étnico. Se identificaron siete nuevos loci de susceptibilidad con valor significativo (p<5x10-8 ). Nat Genet. 2014 Feb 9. doi: 10.1038/ng.2897. [Epub ahead of print] IF: 35.4 Genome-wide trans-ancestry meta-analysis provides insight into the genetic architecture of type 2 diabetes susceptibility. DIAbetes Genetics Replication And Meta-analysis (DIAGRAM) Consortium. Collaborators (332) Segundo Escaneo en todo el Genoma en pacientes con DT2
  20. 20. Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica
  21. 21. Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Reference source Populatio n Code Population Description 1000 genomes CHB Han Chinese in Bejing, China CEU Utah Residents (CEPH) with Northern and Western European ancestry TSI Toscani in Italia IBS Iberian population in Spain YRI Yoruba in Ibadan, Nigera MXL Mexican Ancestry from Los Angeles USA PUR Puerto Ricans from Puerto Rico Native Americans MYN Maya from the Yucatan Peninsula, Mexico NAH Nahua from the state of Guerrero, Mexico PERU Quechua from Cerro de Pasco, Peru BOL Quechua from La Paz, Bolivia
  22. 22. Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica
  23. 23. Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica CDKAL1, CDKN2A CDKN2B MTNRIB, TCF7L2, ARL15 KCNJ11, ADAMTS9, GLIS3 IRS1, PPARGFTO, LPP, TMEM154 Reducción del número de células beta Disfunción de las células beta Obesidad Sin obesidad Reducción de la secreción de insulina Resistencia a la insulina Predisposición a la diabetes tipo 2 VÍAS IMPLICADAS EN LA PREDISPOSICIÓN GENÉTICA DE LA DIABETES TIPO2
  24. 24. Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica
  25. 25. Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Evaluación Integral de la Obesidad Infantil en México 10o ANIVERSARIO DEL TRABAJO EN OBESIDAD INFANTIL
  26. 26. Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Variaciones estructurales >1 Kb: CNVs Segmentos duplicados Inversiones, traslocaciones, eliminaciones Variantes en el número de copias (CNV) Estivill and Armengol, 2007
  27. 27. Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica
  28. 28. Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Conclusiones/interpretación: Poseer mayor número de copias del gen le confiere protección contra la obesidad. La amilasa salival inicia la digestión de carbohidratos, los cuales son altamente consumidos en la alimentación de los mexicanos.
  29. 29. Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica
  30. 30. Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en BioquímicaAm J Hum Genet. 1962 December; 14(4): 363–375.
  31. 31. Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica
  32. 32. Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica
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  34. 34. Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica UIMB, Hospital de Especialidades Dr. Adán Valladares-Salgado Dra. Aurora Mejía Quim. Araceli Méndez Pasante Miriam Soon Pasante Víctor Morales Pérez Dr. Dagoberto Esparza Dr. Alan Valverde Aux. Alfonso Alcántara M. en C. Martha Sánchez M. en C. Jorge Gutiérrez Dr. Jaime Gómez Zamudio Dr. Fernando Suárez Sec. Carmen Núñez Reynoso Dr. José de Jesús Peralta Romero Dr. Martín Valdez Dr. Diego Fascio Correa Dr. Ramón Gómez Dra. Ilce Ramírez Dr. Alberto Méndez M, en C Laura Martínez Prestaciones Económicas y Sociales Dr. Roberto Karam Araujo Instituto Nacional de Salud Pública Dra. Ana Isabel Burguete García MC. Bárbara Ixchel Estrada Dr. Vicente Madrid Marina Dra. Marcia Galván Portillo U. de Toronto, Canada Dr. Esteban Parra y alumnos de posgrado Instituto Pasteur, Francia Dr. Philippe Froguel Dra. Amelie Bonafont FUNDACIÓN IMSS Dr. Jesús Kumate Rodríguez Presidente Ejecutivo Lic. Patricia Guerra Menéndez Secretaria Ejecutiva Broad Institute, USA Dr. David Altshuler Dr. José Florez Hospital Infantil de México, FG. Dr. Samuel Flores Dr. Miguel Klunder-Klunder McMaster University, Canada Dr. David Meyre y Alumnos Centro Médico SXXI, IMSS Dr. Niels Wacher Rodarte Jefe, UIM Epidemiología Dra. Rita Gómez Díaz Universidad de Oxford, UK Dr. Andrew Morris Dr. Mark McCarthy U. de Texas y la U. de Chicago, USA Dra. Nancy Cox Dra. Jennifer Below Autoridades del IMSS Dr. José Antonio González A. Dr. Javier Dávila Dr. German Fajardo Dolci Dr. Fabio Salamanca Gómez University of Gothenburg, Sweden Fredrik Bäckhed, PhD, Director CINESTAV Dr. Jaime García Mena
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