Este documento describe dos métodos principales de anticonceptivos hormonales: 1) la combinación de un progestágeno y un estrógeno, conocida como la píldora anticonceptiva, que es el método más efectivo con un 99% de éxito; 2) la administración solo de progestágeno, usada en anticonceptivos de emergencia. También discute los mecanismos de acción, efectos y efectos secundarios de los progestágenos y estrógenos usados en los anticonceptivos hormonales orales.

1. Antoconceptivos
hormonales.
Marcela Mansilla Díaz.
El método de anticonceptivos por hormonas es un método bastante antiguo, se
usa para control de natalidad, y tiene fundamentalmente dos formas de
presentación en las cuáles se basa la terapia anticonceptiva.
Existen dos estrategias:
1) La primera es la más
conocida consiste en la
combinación de un progestágeno
(de la familia de progesterona)
más un estrógeno. ESTÁ MEZCLA
ES EL MÉTODO MÁS EFECTIVO Y
ES CONOCIDO COMO LA PÍLDORA
ANTICONCEPTIVA, TIENE 99%
DE ÉXITO TEÓRICO, OSEA
PRÁCTICAMENTE ES EL MÉTODO
MÁS SEGURO QUE HAY PARA
CONTROL DE NATALIDAD.
2) La otra alternativa que hay
consiste en sólo la administración
de progestágeno. Ya no se utiliza el
estrógeno, este tipo de fármacos se utilizan en anticoncepciones de
emergencia, o en pacientes que están en período post-parto, donde
básicamente no quieren tener más hijos y tampoco quieren seguir con la
lactancia. Una vez que se administra la píldora anticonceptiva está tendrá
interferencia en la lactancia principalmente.
Éstas son las dos terapias que se administran fundamentalmente. La
administración será por vía oral principalmente, a través de comprimidos,
pero también existen inyectables como es el caso del progestágeno.

2. Vemos acá los distintos tipos de
fármacos progestágenos, la
levonogestrel por ejemplo es el más
antiguo y tiene más reacciones
adversas, y la diferencia de uno y otro
en el mercado se traduce en la
diferencia de precios. Las reacciones
adversas que se producen también se
traducen a la capacidad que tiene el
fármaco de unirse a receptores
andrógenos.
Que sea de primera, segunda o
tercera generación tiene que ver con
el período en que fueron apareciendo,
por lo general los descubiertos hace
poco tienen menos efectos adversos y
por lo tanto son más caros
comercialmente hablando.
En el caso de estradiol las reacciones
adversas surgen según la dosis
administrada, por eso se recomienda
en un grado entre 30-35 mg. No
debería superarse los 35 mg. Por
comprimido.
El tratamiento dura por lo general 21 días, si uno observa las presentaciones
farmacéuticas dice que el contenido es para 21 días. Son 21 días de tratamiento
más 7 días de placebo que tiene que ver con reemplazar este mecanismo, aquí
es donde se genera la menstruación y el proceso endocrino (este tratamiento es
con la píldora anticonceptiva). Con levonogestrel es diferente, ya que se toma
hasta 3 días después del acto sexual (este es el caso de la píldora del día
después), en el caso de progestágeno que es un inyectable intramuscular el
tratamiento dura 90 días, el efecto dura 3 meses, pero debe ser continuado.
En el caso de anticonceptivos combinados, estos tienen la misma combinación
los 28 días de tratamiento, esto se conoce como MONOFÁSICO, es decir tienen
igual cantidad de estrógenos y progesterona. Esto podría ser distinto, podría ser
BIFÁSICO en el sentido de que se mantiene la cantidad de estrógenos, pero se
parte con una menor cantidad de progestágeno y se sube al tercio siguiente.

3. Por ejemplo podría ser, igual cantidad de progestágenos, se mantiene, luego se
disminuye y se sube el estradiol. O también podría ser secuencial en el sentido
de que se parte con una sola parte del fármaco y luego se le añade el combinado.
El componente progestágeno
tiene mayor cantidad de masa
química, por esto genera mayor
cantidad de efectos adversos.
En el caso de paciente que
manifiestas reacciones
adversas, se soluciona
modificando la composición
morfológica de progestágeno (se
disminuye su masa).
Esta es una solución, que se
utilicen progestágenos distintos,
ya que no todas las personas
reaccionan de la misma manera.
La otra solución es administrar el mismo medicamento pero de forma bifásico o
trifásico. En ovíparas se opta por administrar solamente el progestágeno.
Los niveles de estrógenos son importantes en la fase folicular, lo que hace el
tratamiento es mantener de manera artificial las hormonas sexuales.
Esto induce un crecimiento
endometrial, desarrollo del
endometrio. Luego de 21 días se
utiliza el placebo y se produce la
menstruación. También se
inhibe la secreción de LH y con
ello la ovulación.
Luego de la menstruación viene la fase
folicular de crecimiento del endometrio,
luego se incorpora el componente
progestágeno y se observa el período de

4. diferenciación del endometrio que es la preparación del endometrio para la
mediación.
En el caso de los estrógenos su biodisponibilidad es alta, ya que es liposoluble.
Tiene un buen transporte y fijación plasmática.
La vida media de estos productos es
bastante más alta, y está dado
porque la modificación química que
se hizo fue disminuir la tasa de
metabolización hepática que es
responsable de generar el término
del efecto, se utilizan estrógenos
sintéticos porque los naturales son
eliminados bastante rápido por el
efecto de metabolización.
Por lo tanto se tiene un compuesto
que se puede absorber por vía oral y
tiene una alta biodisponibilidad, un
buen efecto en este sentido. La
metabolización hepática pasa por una
fase 1 y una fase 2, en el ciclo entero hepático se libera la hormona al sistema
gastrointestinal, si hay una paciente que está tomando antibióticos estos
ocasionan cambios en la flora intestinal y se eliminan bacterias, esto ocasiona
que no haya ciclo entero hepático y habrán riesgos en el efecto, de hecho
presentará alteración gastrointestinal, tendrá mayor tránsito y no podrá generar
el efecto completo de absorción de nutrientes. En este sentido si no hay un
tratamiento adicional el efecto se pierde.
¿Cómo funciona el estradiol entonces? En esta píldora anticonceptiva se
sabe que hay dos receptores, que son los más conocidos: Receptores nucleares
o intranucleares como elbeta y alfa. Está ubicado en el sistema nervioso central,
cardiovascular, sistema inmune, aparato gastrointestinal, riñones, pulmón,
glándulas y tejido mamario. El receptor alfa tiene que ver cuando hay tumores
mamarios, este receptor está muy sensible cuando se presenta este caso.
Dependiendo de la molécula que se une al receptor hay una pequeña diferencia
en la dimerización. El estrógeno lo que hace es llevar su maquinaria
transcripcional y tiene un efecto agonista, es decir hay una respuesta biológica
de transcripción (de proteínas importantes).
Cuando hay antagonistas el receptor se ve modificado, hay un cambio del
receptor. Se produce un cambio de la proteína, un cambio conformacional en
esta.
El modulador selectivo consiste en fármacos que hacen efectos agonistas o
antagonistas dependiendo del tejido (como el tamoxicel por ejemplo).

5. Tienen más efectos positivos los
agonistas que los antagonistas. Estos
medicamentos son muy buenos cuando
una paciente tiene un cáncer o tumor, se
les administra moduladores selectivos
para que dé está manera no haya impacto
en el sistema óseo o cardiovascular.
Cuando se partió con el tratamiento anticonceptivo se partió con el
Etinilestradiol, este se aplicó en países pobres; y hubieron muchos efectos
adversos, problemas pulmonares, venosos etc. Se observó que aumentaba
factores de coagulación, ósea era pro coagulante, pero inhibía también factores
anticoagulantes. Tiene también efectos genómicos, es decir modifica la
expresión de genes, y estos son genes regulados a través de estrógenos.
Los efectos se traducen en que mujeres con dosis más altas presentaran
tromboflebitis, émbolos, trombos e infarto. De hecho la mayoría de las mujeres
moría de problemas vasculares o cerebro-vasculares. Al disminuir la dosis a un
rango de 30-35 mg. Se desapareció el problema. Por lo tanto este es el mayor
problema de los estrógenos, pero se controla con dosis más bajas.
Progestágeno.
La progesterona tiene 21 carbonos, se asemeja más molecularmente a los
andrógenos, el problema aquí es que mientras más se asemeje a los andrógenos
más efectos adversos se van a encontrar.
El mecanismo de acción es a través de un receptor intranuclear, a diferencia de
los estrógenos que era sólo alfa y beta acá es A y B.
A es supresor de otras
hormonas (inhibe la
respuesta de otras
hormonas como
estrógenos) y B hace el
efecto de modificación
génica. El represor A puede
ejercer represión en otras
vías hormonales como
estrógenos,
glucocorticoides, minera
corticoides y andrógenos.

6. Por lo tanto son dos receptores; A y B, A hace efecto represor, y B efecto
biológico.
Si a una mujer se le está dando progestágeno, en cualquiera de sus formas, se
tienen efectos negativos sobre hipotálamo inhibiendo la producción de
gonadotrofinas, y principalmente de LH. Por lo tanto las hormonas lo que realizan
es generar un efecto inhibidor sobre gonadotrofina a través de un feed back
negativo, además también contiene estrógenos que también inhiben. La
aplicación entonces de la combinación de ambas hormonas tiene un efecto de
feed back negativo, inhiben la producción de hormonas. Si no hay FSH y LH no
hay crecimiento folicular y no hay ovulación.
Hablamos aquí de un efecto crónico, es decir pasan varios meses para que el
sistema artificial de las hormonas tome el control.
Otro efecto que se genera con la combinación es un ambiente desfavorable
endometrial para la implantación. Se genera entonces un tapón mucoso a nivel
del cérvix, un impedimento mecánico para los espermatozoides, y con dosis
altas, como es un anticonceptivo de emergencia, se inhibe el pik ovulatorio de
LH pero esto es en un rango de probabilidad, no ocurre siempre. La mayor
cantidad de efecto se da en la migración de los espermatozoides, va cayendo la
eficacia del anticonceptivo de emergencia conforme pasan los días, si la mujer
lo toma varios días después de la relación sexual no tendrá efectos. Si
inmediatamente después del acto sexual toma el medicamento tiene un 80-90%
de efectividad, si lo toma al día siguiente habrá un rango de 70-80% de
efectividad, si lo toma unos días después será menor a 70% y varios días
después no tendrá ningún efecto. En este sentido, ningún efecto quiere decir
que lo puede estar tomando y son embargo estar embarazada, esto demuestra
que no es abortivo.
Otro efecto es que aumenta el transporte
esto quiere decir que los
espermatozoides pasan de largo
desfavoreciendo el fenómeno de
implantación.
El progestágeno inhibe la liberación de
LH, y será más rápido si presenta
mucosa, dificulta el paso de
espermatozoides a través de una barrera
mecánica.
Algunos efectos adversos, son aumento de peso que por lo general es en
mujeres que ya presentan un grado de sobrepeso, acné, perdida de la
menstruación que no es muy frecuente pero tampoco significa que la mujer
quede infértil. Sólo se genera infertilidad si la mujer sufrió una patología
reproductiva.

7. En cuanto a los riesgos vasculares esto se corrigió disminuyendo las dosis, y sólo
se han dado efectos en este ámbito en 15 casos de 100.000, el fumar por
ejemplo aumenta el riesgo, entonces si son mujeres que toman anticonceptivos
y son además fumadoras se generará un efecto cardiovascular.
En el componente progestágeno; los de primera generación considerando los
tipos de progestágeno se dan que los medicamentos menor valor tienen mayor
cobertura y más mujeres de tratan.
Los de primera generación son más androgénicos, los de segunda son
ligeramente androgénicos y los de 3era generación como Desogestrel y
Gestodeno son los mejores.
No hay ningún estudio que demuestre que se produce riesgo de cáncer de
mama. Por estrógenos se sabe que podría haber problemas en riesgo de cáncer
cervical por la prolongación del tratamiento, pero tampoco es muy claro, es decir
en cáncer al bajar la dosis de estrógenos bajo mucho el riesgo de generar
tumores.
Lo que si se genera es que hay aumento de la presión arterial, se tienen casos
de mujeres con HTA, pero si se retira el medicamento se revierte la HTA.
No hay riesgo de cáncer hepático, sólo se podría dar en tratamientos muy largos,
pero no hay datos concluyentes (hay algunas condiciones étnicas que
determinan un mayor índice de cáncer hepático, pero también no es
concluyente).
Los efectos favorables son que sirven en el tratamiento de quistes ováricos,
reducen la pérdida de sangre en la menstruación en anemia, las menstruaciones
en mujeres que toman anticonceptivos son más cortas, porque son micro dosis
de estradiol que se les administra.
Cuando se tienen tratamientos prolongados de ACO se les recomienda hacer
chequeos lipídicos, perfiles hemodinámico y exámenes cardiovasculares, para ir
evaluando posibles deterioros. Y ESTOS SON CASOS DE MUJERES SANAS QUE
PODRÍAN TRANSFORMARSE EN MUJERES ENFERMAS POR ESTE TRATAMIENTO.
Hay dos ACOs que son abortivos y se comercializan a través de internet, hay un
tráfico de dos moléculas que se comercian 1) MISORECTOL se vende para
producir aborto, produce contracciones uterinas, perdida de la implantación. En
el mercado se encuentra este producto porque evita las úlceras gástricas.
2) MIFRIBICTONA RU486 es un antagonista del receptor de progesterona.
Estos fármacos son ilegales en chile, y el aborto también lo es.

8. Agonistas y antagonistas
de oxitocina.
Ahora veremos agonistas y antagonistas de oxitocina (uterotónicos).
En cuanto a los medicamentos que actúan en contracción uterina no hay muchos
se ha desarrollado principalmente oxitocina. ¿Dónde se necesita principalmente
contracción uterina? Se necesita principalmente en el parto, en este momento
se quiere utilizar el medicamento para que se induzca la expulsión fetal, y que
fluya de forma natural.
Oxitocina es un péptido que se administra vía endovenosa. Está íntimamente
relacionado con el parto, de hecho cuando el recién nacido se encaja y comienza
a presionar, actúa oxitocina, ya que esto ocurre por reflejo endocrino. Esto es
un estímulo mecánico que estimula es sistema nervioso para liberar oxitocina,
la succión de la leche también estimula la liberación de oxitocina.
Oxitocina al ser aplicada vía endovenosa llega al tejido uterino y estimula el
cuello uterino activando el receptor.
Este es un receptor acoplado a
proteína G, nos damos cuenta que
es un receptor acoplado a proteína
G porque tiene 7 unidades de
transmembrana, son 3 sub-
unidades extracelulares, y a lo
menos 3 intracelulares.
Por lo tanto la hormona se une a
través de un receptor acoplado a
proteína G. La proteína G tienen
una estructura heterotrimérica.
El calcio se ubica en el retículo
sarcoplásmico, ¿qué pasa
entonces cuando llega el agonista
y activa el receptor? El receptor se une al agonista, modifica la proteína G y la
activa, la activación es la separación de la unidad de la proteína G del alfa de la
beta-gama, el alfa está activo, activa la fosfolipasaC, fosfolipasa rompe los
fosfolípidos, libera un trocito del fosfolípido que se llama hemocitoltriposfato,
este viaja al retículo sarcoplásmico se une al receptor que se encuentra aquí, el
receptor IM3, este receptor a su vez es un canal, por lo tanto se abre y todo el
calcio que estaba dentro sale al citoplasma.

9. Para que el calcio que quedo afuera entre se debe abrir un canal que es
dependiente del receptor, se activa la miosina quinasa de carga ligera, que pasa
de estado inactivo a estado activo. La miosina quinasa es una enzima que
fosforila proteínas, en este caso fosforila miosina la que se une con actina y se
contrae. POR LO TANTO LO QUE LA OXITOCINA HACE ES LIBERAR CALCIO
CITOPLASMÁTICO EN EL RETÍCULO Y PERMITIENDO LA CAPTURA
CANALES DE CALCIO; UNO ES DEPENDIENTE DE VOLTAJE Y EL OTRO ES
DEPENDIENTE DEL RECEPTOR.
Todo depende de en qué momento aparece calcio. Y lo importante aquí es que
para observar la actividad de oxitocina, se podrá observar en el último tercio de
la gestación. A medida que aumenta la gestación irá aumentando el receptor de
oxitocina, esto se debe principalmente al efecto de estradiol. El estradiol
aumentará mucho el efecto de oxitocina en la contracción del útero.
Lo otro importante son los efectos
de la contracción.
Por lo tanto oxitocina genera
liberación de calcio, y también
libera prostaglandinas.
A nivel uterino puede liberar
prostaglandinas. De hecho la
fosfolipasa que se puede activar
puede dar origen a
prostaglandinas, la que también
tiene un efecto contráctil en la
dilatación cervical.
La vida media de la oxitocina es de
5 a 12 minutos.
Existe un reposo del tejido, y él bebe gracias a esto tiene siempre la opción de
estar oxigenado a través de la placenta, si no se mantuviese esto no habría flujo
sanguíneo y se produciría estrés fetal.
Los efectos adversos son que la paciente puede generar retención de líquidos,
edemas, hiponatremia, falla cardíaca y convulsiones (la muerte se produce
cuando hay dosis demasiado altas).
La mayoría de los analgésicos para el dolor de cabeza contienen componentes
que producen contracción (ergometrina), por lo tanto si una mujer embarazada
toma una pastilla para el dolor de cabeza como migratal por ejemplo esta le
producirá contracción del cuello del útero.

10. Si fuera el útero lo que estamos controlando las fuerzas de espasmo suben y no
habría relajación para él bebé y con esto estrés fetal. POR LO TANTO ESTÁ
TOTALMENTE CONTRAINDICADO EL USO DE ESTOS MEDICAMENTOS EN
MUJERES EMBARAZADAS.
Para la hemorragia post-parto se administran medicamentos vía endovenosa, y
tiene un efecto muy potente, pero después se puede administrar vía oral. En
este caso de hemorragias se produce contracción, porque se contraen los vasos,
y se produce efecto vasomotor.
Los efectos adversos son vasoconstricción periférica, toxicidad del sistema
nervioso central, somnolencia y signos de coordinación disminuidos.
A pesar de esto son medicamentosmuy útiles en caso de hemorragia post-parto,
se deben mantener en resguardo; son sensibles a luz, calor y humedad
(delicados para almacenar).
Volviendo con el tema de las prostaglandinas, el misoproston u otros análogos
de prostaglandinaE producen actividad contráctil, tetánica y fuerte, no se utiliza
para el proceso de parto, si se puede utilizar para dilatación cervical pero no
administrado por vía parental sino que es administrado localmente a nivel
cervical.
Es un abortivo, ya que en dosis adecuadas puede producir la liberación de fetos
muertos.
Las reacciones adversas están asociadas a procesos infecciosos y septicémicos,
como diarreas, nauseas, vómito, fiebre, etc. Por esta razón la vía intra-vaginal
es la mejor porque evita que el medicamento presione los vasos, sólo produce
efecto local. Y como elmedicamento se metaboliza rápido como esta localmente
se utiliza rápido y sólo genera efecto aquí.
En resumen:
 Usos terapéuticos.
 Inducción del parto (de cuanto se necesita aumentar el canal obstétrico,
preparar el canal para la expulsión fetal, oxitocina en dosis de 0,5 en 1000
unidades internacionales por minuto, el rango es entre 0,5-20 unidades
internacionales por minuto) el canal obstétrico también se puede inducir
por prostaglandinas.
 Trabajo de parto preferentemente con oxitocina.
 Eliminación de membranas por oxitocina.
 Si hay hemorragias se puede administrar una cantidad de oxitocina más
alta, subir de 0,5 a 10 unidades internacionales por minuto por vía intra-
muscular.
 Para relajar se usa tocolítico, pero ¿para qué relajar? Cuando hay parto
prematuro. Cuando se llega 3 o 4 semanas antes de lo esperado, la mujer
a través de tratamiento farmacológico no puede estar más de 2 semanas

11. reteniendo la gestación, en la semana que se retiene se hace la
maduración pulmonar artificial.
 Mecanismo en los tocolíticos: Antiguamente se utilizaba el receptor
beta, que es un agonista en la relajación, si se produce relajación del útero
se produce relajación vascular y la presión caerá, esto a su vez produce
taquicardia. En este caso se usan los canales de calcio y se bloquean con
bloqueadores de canales de calcio, aquí es donde se utilizan enapramil,
nefrebripil. Este es el tratamiento de elección y el más usado. Este sistema
también previene la entrada de calcio en el músculo.
 También encontramos los agonistas beta o betamiméticos: Como
fermotirol, terbutamina, se unen a los receptores beta, incrementan el
AMPc, reducen la contracción muscular. El que controla la acción aquí son
los bloqueadores de los canales de calcio. El más antiguo de este tipo es
el sulfato de magnesio que se utilizaba en el hospital. El sulfato de
magnesio es un catión divalente a través de los canales, interfiere en la
contracción muscular del músculo liso y músculo esquelético de los bebes,
que les producía problemas de contracción muscular y se producía muerte
fetal por eso se utiliza nefribipino y neprapamilo.
Buscar:
 ACO más utilizado.
 Efectos adversos.
 Tipos de receptores en los distintos tipos de ACOs.
 Agonistas y antagonistas en cada mecanismo.
 Ver que ACOs producen aborto.
 Que fármacos se usan en las hemorragias post-parto, y en caso de parto
prematuro.