3. Porque estos pacientes…¡existen!
CASOS CLÍNICOS INTERACTIVOS
Dres. Jan Ramakers / Conxa Mir
Col.legi Oficial de Metges
23 de Abril de 2016
MESA REDONDA SOBRE
ENFERMEDADES
AUTOINFLAMATORIA
S
5. MANUEL (11 años)
Episodios febriles recurrentes:
Desde los 3 años
Tª hasta 39ºC, sin predominio horario
Duración: 3-4 días
Frecuencia: 4 veces al año
Dolor ocular durante los episodios de fiebre
Artralgias (rodillas y tobillos), no artritis
Dolor abdominal recurrente, flatulencia, diarrea
Frecuentemente adenopatía cervical en lado izquierdo
Moco nasal persistente
No otra sintomatología: aftas, lesiones cutáneas, talalgia, raquialgia, cistitis,
Raynaud, caries, fotosensibilidad
7. ANTECEDENTES PERSONALES:
PERINATAL: Normal
DPM: normal
VACUNAS: al día
ANTECEDENTES PATOLOGICOS:
Ingresos: No
Interv. Quirúrgicas: No
Varicela: Si.
ANTECEDENTES FAMILIARES:
PADRE: 56 años. Patología: Refiere episodios febriles cuando era
joven hasta que se operó de amigdalectomía
MADRE: 50 años. G-A-V: 3-1-2 Patología: No refiere antecedentes
familiares.
1 hermana ( 30 años, de matrimonio anterior del padre, sana).
8. Calendario de síntomas
Fecha de inicio y fin de la clínica:
fiebre, dolor abdominal, dolor ocular
Cuando empiece con la fiebre Estilsona gotas:
4.5 cc el primer día
4.5 cc el segundo día (en el desayuno)
2 cc el tercer día (en el desayuno), y luego suspender
13. Enfermedades
autoinflamatorias persistentes
TIEMPO
Episodio Episodio
Intervalo
asintomático
Síndromes periódicos asociado a la
criopirina (CAPS)
Artritis granulomatosas pediátricas
(Síndrome de Blau / Sarcoidosis de
inicio precoz)
Síndrome de artritis piogénica esteril,
pioderma gangrenoso y acné (PAPA)
Deficiencia del antagonista del
receptor de la IL-1 (DIRA)
Enfermedades autoinflamatorias
oseas (querubismo, CRMO)
Síndromes hereditarios de
fiebre periódica
Fiebre Mediterránea Familiar
Síndrome periódico asociado
al receptor de TNF (TRAPS)
Síndrome de hiper-IgD y fiebre
periódica (HIDS)
14. Sospecha de FMF
Se inicia tratamiento con COLCHICINA
Refieren mejoría muy significativa
No ha vuelto a tener fiebre
Tuvo dos días aislados dolor abdominal
Ha mejorado el apetito
No ha precisado tomar Estilsona
Mejoría de la mucosidad nasal
17. Desde los dos años presenta episodios de fiebre / febrícula +
urticaria + inflamación articular + broncoespasmo.
En alguna ocasión ha asociado angioedema (llegando a presentar
estridor inspiratorio)
Los brotes pueden durar hasta varias semanas.
Son intermitentes.
“En los meses de verano está mejor”.
No localizan un desencadenante claro, pero si que cuentan que en
ocasiones empiezan al jugar al aire libre…
Lucia (7 años)
18. Artralgias frecuentes (rodillas, tobillos)
Varios episodios de aftas al año
No asocia fotosensibilidad
Presenta dermografismo
Con los brotes presenta enrojecimiento ocular (“conjuntivitis”)
Cianosis y eritema en las manos con el frío (Raynaud)
Vulvovaginitis frecuentes
Dolor abdominal (también en los brotes)
No diarreas
Los brotes mejoran con prednisolona y antihistamínicos
19. Padre 36 años, sano.
Madre 38 años. G3-A1-V2.
“Desde siempre” ha presentado episodios febriles
recurrentes
Desde los 20 años presenta episodios de urticaria,
angioedema, artritis, conjuntivitis,…. de forma
repetida. En una ocasión proteinuria.
Antecedentes familiares
20. Hermano de 15 años:
Desde los 9 años episodios repetidos de urticaria y angioedema,
con fiebre, artritis, conjuntivitis, …
Mucho componente de angioedema.
Mejora con corticoides +/- adrenalina.
En una ocasión proteinuria en sedimento
Antecedentes familiares
21. Hemograma , bioquímica y coagulación normales.
Sedimento (marzo 2011): indicios de proteinuria.
Inmunoglobulinas (G, A, M, E) : normales.
CH50, C3, C4, C1 inhibidor (proteína y función), C1q :
normales.
ANA + >1/160.
Anti-ENA, DNA, ACL, ANCA : negativos.
Expl. complementarias
Nunca otros datos clínicos o analíticos
compatibles con autoinmunidad.
repetidas
22. - Fiebre
- Urticaria +/- angioedema
- Artralgias y artritis
- Conjuntivitis
- Adenopatías
- Dolor abdominal
- +/- proteinuria
Cultivos negativos
Serologías infecciosas
negativas
No foco infeccioso a la
exploración
Series hematológicas
normales.
Tiempo de evolución.
Familiar ?
CAUSAS INFECCIOSAS
CAUSAS TUMORALES
CAUSAS AUTOINMUNES
BROTES REPETIDOS DE:
ENFERMEDAD
AUTOINFLAMATORIA??
23. Síndromes hereditarios de
Fiebre Periódica
TIEMPO
Episodio Episodio
Intervalo
asintomático
Fiebre Mediterránea Familiar
Síndrome periódico asociado al
receptor del TNF (TRAPS)
Síndrome de hiper-IgD y fiebre
periódica (HIDS)
Enfermedades autoinflamatorias
persistentes
Síndromes periódicos asociados a
la criopirina (CAPS)
Artritis granulomatosas
pediátricas (S. de Blau /
Sarcoidosis de inicio precoz)
Síndrome de artritis piogénica
estéril, pioderma gangrenoso y
acné (PAPA)
Deficiencia del antagonista del
receptor de la IL-1 (DIRA)
Enfermedades autoinflamatorias
oseas (querubismo, CRMO)
24. Entidades que comparten mecanismo etiopatogénico.
Mutaciones en el gen CYAS1, que codifica la proteína
CRIOPIRINA.
Síndromes periódicos a la criopirina
(CAPS)
+
-
CINCA-NOMID FCAS
Muckle-Wells
syndrome
Overlapping CINCA-NOMID
/Muckle-Wells sd.
Overlapping Muckle-Wells sd. / FCAS
Familial cold-
induced
autoinflammatory
syndrome
CINCA: Chronic
infantile neurologic,
cutaneous and
articular
NOMID: Neonatal-
onset multisystem
inflammmtory
disease
25. En algunos casos de FCAS:
evitar cambios bruscos de Tª; antihistamínicos, AINEs
En las formas graves:
Buena respuesta a glucocorticoides a dosis altas
Agentes biológicos bloqueadores de la IL-1
Tratamiento
IL-
1RI
IL-
1RAcP
Bloqueante de IL-1α e IL-1β
Vida media 4-6 horas.
Administración diaria.
En pacientes adultos y pediátricos.
Reacciones punto inyección
Empleo OFF LABEL
Anakinra Canakinumab
Anticuerpo monoclonal IgG1
Bloqueo exclusivo de IL-1β
Cada 8 semanas (sd de Muckle-Wells).
Vida media 3-4 semanas.
Indicación para todas las formas clínicas
de CAPS, tanto en pacientes adultos y
pediátricos.
Efectos beneficiosos rápidos.
26. En los hermanos:
no han sido detectadas mutaciones asociadas a enfermedad en
el análisis de los genes responsables de FMF, TRAPS, HIDS, CAPS
y de las artritis granulomatosas pediátricas
No hay parámetros de laboratorio específicos de cada
entidad
Análisis genético: la presencia de mutación confirma la
sospecha; su ausencia no descarta la enfermedad
Comentarios
29. Clara
Derivado 2013 a los 4 años de CS por episodios febriles cada 3-5
semanas:
• en los últimos 17 meses ha presentado en total 15 procesos febriles
con una periodicidad de cada 3-5 semanas caracterizados por fiebre
elevada durante 4-7 días con EF similar:
• faringe congestiva a veces con exudado amigdalar
• grandes adenopatías submandibulares bilaterales, resto normal.
• la mayoría de las veces se ha realizado test rápido para
Estreptococo A y siempre ha sido negativo
• en una ocasión hemograma normal y pcr elevada, serología vírica
para EB y CMV negativa
31. Clara
• hace 4 meses ante la sospecha de PFAPA
se realizó tto empírico con dosis única de
Estilsona a 1 mgr/kg, remitiendo la fiebre en
menos de 6 horas.
•aporta calendario de síntomas:
Buena respuesta con los tres primeros
episodios. A partir del 4º episodios respuesta
inicial parcial con reaparición de la fiebre a los
2-3 días.
32. Clara
• Solamente dos episodios típicos en todo 2014.
• Desde 2015 nuevamente episodios febriles cada
(+/-) 21 dias:
adenopatia, faringitis, dolor abdominal, dolor
articular y dolor de cabeza.
• Duración de la fiebre 1-2 días tras administración
de una o dos dosis estilsona a 1-2 mg/kg dia.
33. Clara
• Analítica basica (Hg y BQ) normal
• Estudio Inmunológico normal (Igs, autoinmunidad)
• Estudio genético normal
38. Nico
Lactante de 4 semanas, trasladado desde hospital
comarcal por un cuadro febril persistente desde el
primer día de vida
• aumento de reactantes de fase aguda
• sin respuesta a antibioticos y antimicoticos empiricos.
• asocia exantema urticariforme y eosinofilia importante
42. Nico
PPCC Genética CINCA - secuenciación entera gen
CIAS1 tras buena respuesta a Anakinra: mutación
heterocigota en Exon 4
=> Sdr de CINCA/NOMID
CINCA es presentación mas grave de Síndromes
periódicos asociado a la criopirina (CAPS)
49. Motivo de consulta en SUP
Niña de 9 años que acude por fiebre de máx. 40ºC de
15 días de evolución con buena respuesta a
antitérmicos
Hace 12 días se realizó Rx tórax con resultado normal y
Streptotest que fue negativo y se pautó tto sintomático
con diagnostico de viriasis. Por persistencia de la fiebre
recibe tto con amoxicilina sin mejoría.
La paciente mantiene buen estado general con ingesta
disminuida sin quejas álgidas ni otra sintomatología
asociada.
50. Curva de Temperatura al
ingreso
Recibe tratamiento antibiotico con amoxicilina-clavulanico oral durante 5
días y posteriormente cefotaxima ev durante 7 días sin mejoría.
Buena respuesta a antitermicos.
53. PPCC - Inmunologia
INMUNOGLOBINAS: IgG 1600 mg/dl, IgA 245 mg/dl, IgM 160 mg/dl
SUBCLASSES IGG
COMPLEMENTO
AUTOANTICUERPOS
INMUNOFENOTIPO PERIFERIC0
INMUNOFENOTIPO EN MEDULA OSEA
PPCC otros
HORMONAS Y MARCADORES TUMORALES
SANGRE OCULTA EN HECES negativo
Calprotectina en heces
ECA
MEDULA OSEA GENETICA
IC OFTALMOLOGIA
54. PPCC adicionales
Genética:
No han sido detectadas mutaciones en el análisis de los genes responsables de la Fiebre
Mediterránea Familiar (gen MEFV), del sindrome TRAPS (gen TNFRSF1A), del síndrome
de Hiper-IgD y fiebre periódica (gen MVK), de los síndromes periódicos asociados a la
criopirina (gen NLRP3), del síndrome de Blau/sarcoidosis de inicio precoz (gen NOD2),
del síndrome de artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné (PAPA) e
Hiperzincemia/hipercalprotectinemia (gen PSTPIP1), del síndrome CANDLE (gen
PSMB8) y de la deficiencia de adenosin deaminasa-2 (gen CECR1)
55. Derma – Lesiones nodulares
INTERCONSULTA DERMA: Consultan por lesiones cutáneas de unos 3-4 d de evolución en
extremidades inferiores pretibial y simétricas, en forma de placas-nódulos apenas palpables, que
hasta ayer eran eritematosos y hoy en su mayoría tienen un aspecto equimótico, no ulcerados, y
aparentemente no dolorosos.
56. Derma – Lesiones maculares
Al final de la segunda semana de ingreso inicia rash maculoso confluyente
predomino en tronco que coincide con los picos febriles compatible con
exantema evanescente
57. Ingreso Dx
Ante sospecha de posible AIJ sistémica sin afectación
articular se decide iniciar tratamiento con prednisolona
a 1mg/kg dia
60. Evolución tras el alta
Permanece afebril y presenta
normalización de reactantes fase aguda
salvo VSG. Asintomática excepto
cushing leve.
Reducción semanal de prednisolona un
10%.
61. Evolución tras el alta II
Con dosis diario de prednisona 0.2 mg/kg dia reinicia
fiebre. Asocia exantema urticariforme circular con
descoloración violacea. Ademas aumento de reactantes
de fase aguda.
62. Evolución tras el alta II
Tras actitud expectante
durante una semana se
aumenta prednisona a
0.6 mg/kg dia con rápida
remision de la fiebre.
Las lesiones cutáneas
mejoran pero no
desaparecen
completamente.
63. Evolución tras el alta III
Tras nuevo descenso progresivo de
prednisolona a 0.2 mg/kg día presenta otra
vez la misma sintomatología: reinicio de la
fiebre, exantema urticariforme no pruriginoso y
aumento de reactantes de fase aguda. Esta
vez asocia durante pocos días artralgia de
rodilla y tobillo.
65. Evolución - Anakinra
Se decide iniciar tratamiento con Anakinra
a dosis de 1 mg/kg dia sc.
Presenta remisión de la fiebre dentro de
24h pero las lesiones cutáneas
urticariformes se presentan mas intensas y
mas numerosas.
Después de 3 semanas de tratamiento
empiezan a mejorar sin desaparecer
completamente.
66. Evolución – Anakinra II
De forma intermitente presenta
febricula o fiebre de manera puntual, o
horas antes de la siguiente inyección
de anakinra o en momentos de estrés
emocional.
Debido a la respuesta parcial se
incrementa paulatinamente la dosis de
anakinra hasta 5 mg/kg día (200mg
total).
68. Diagnostico
PRO CONTRA
Enf. autoinflamatorias
monogenéticas
• Reacción inflamatoria
sistémica
• Posibilidad de mutaciones
somáticas o mutaciones aun no
descritas
• Respuesta anakinra
• Estudio genético negativo
• Inicio a final de primera década
AIJs –
Enf. autoinflamatorias
poligeneticas
• Reacción inflamatoria
sistémica
• Respuesta a anakinra
• No artritis (no serositis,
adenopatias, splenomegalias)
Vasculitis • Lesiones cutáneas (nodulares,
urticariformes)
• Biopsia sin signos de vasculitis
• Angio-TAC normal