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Mesa redonda autoinflamatorias 2

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Charla jornada

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Mesa redonda autoinflamatorias 2

  1. 1. Asociación de pediatría de atención primaria de las islas Baleares Organiza
  2. 2. Porque estos pacientes…¡existen! CASOS CLÍNICOS INTERACTIVOS Dres. Jan Ramakers / Conxa Mir Col.legi Oficial de Metges 23 de Abril de 2016 MESA REDONDA SOBRE ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIA S
  3. 3. CASO 1 ‘CSI: siguiendo las pistas’
  4. 4. MANUEL (11 años)  Episodios febriles recurrentes:  Desde los 3 años  Tª hasta 39ºC, sin predominio horario  Duración: 3-4 días  Frecuencia: 4 veces al año  Dolor ocular durante los episodios de fiebre  Artralgias (rodillas y tobillos), no artritis  Dolor abdominal recurrente, flatulencia, diarrea  Frecuentemente adenopatía cervical en lado izquierdo  Moco nasal persistente  No otra sintomatología: aftas, lesiones cutáneas, talalgia, raquialgia, cistitis, Raynaud, caries, fotosensibilidad
  5. 5. 1 año Episodio Episodio Episodio Intervalo asintomático Intervalo asintomático
  6. 6.  ANTECEDENTES PERSONALES:  PERINATAL: Normal  DPM: normal  VACUNAS: al día  ANTECEDENTES PATOLOGICOS:  Ingresos: No  Interv. Quirúrgicas: No  Varicela: Si.  ANTECEDENTES FAMILIARES:  PADRE: 56 años. Patología: Refiere episodios febriles cuando era joven hasta que se operó de amigdalectomía  MADRE: 50 años. G-A-V: 3-1-2 Patología: No refiere antecedentes familiares.  1 hermana ( 30 años, de matrimonio anterior del padre, sana).
  7. 7. Calendario de síntomas Fecha de inicio y fin de la clínica: fiebre, dolor abdominal, dolor ocular Cuando empiece con la fiebre Estilsona gotas:  4.5 cc el primer día  4.5 cc el segundo día (en el desayuno)  2 cc el tercer día (en el desayuno), y luego suspender
  8. 8. E.I.I. Behçet Autoinfl. Infección Tumoral Dolor abdominal Diarrea Fiebre Autoinflam. Autoinmune Infecciones Tumoral Autoinflam. Infecciones Tumoral RECURRENCIA SIGNOS GUIA
  9. 9. ¿AUTOINFLAMATORIA?  Enf.Autoinflamatorias sistémicas hereditarias:  S. hereditarios de fiebre periódica (FMF, HIDS, TRAPS).  S. periódicos asociados a criopirina.  Granulomatosis sistémicas pediátricas.  Artritis piogénicaestéril, pioderma gangrenoso y acné (PAPA).  Osteomielitis crónica multifocal recidivante.  Enf. Autoinflamatorias sistémicas de base genética no conocida:  Enf. de Crohn  Gota.  Enf. de Behçet.  Uveitis idiopática.  Psoriasis.  …… CALPROTECTINA FECAL (- ) PERIODICIDAD, CLINICA ABDOMINAL ESTUDIO GENÉTICO (-) NO AFTAS
  10. 10. A Proposed Classification of the Immunological Diseases Dennis McGonagle*, Michael F. McDermott
  11. 11. Enfermedades autoinflamatorias persistentes TIEMPO Episodio Episodio Intervalo asintomático Síndromes periódicos asociado a la criopirina (CAPS) Artritis granulomatosas pediátricas (Síndrome de Blau / Sarcoidosis de inicio precoz) Síndrome de artritis piogénica esteril, pioderma gangrenoso y acné (PAPA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA) Enfermedades autoinflamatorias oseas (querubismo, CRMO) Síndromes hereditarios de fiebre periódica Fiebre Mediterránea Familiar Síndrome periódico asociado al receptor de TNF (TRAPS) Síndrome de hiper-IgD y fiebre periódica (HIDS)
  12. 12.  Sospecha de FMF   Se inicia tratamiento con COLCHICINA  Refieren mejoría muy significativa  No ha vuelto a tener fiebre  Tuvo dos días aislados dolor abdominal  Ha mejorado el apetito  No ha precisado tomar Estilsona  Mejoría de la mucosidad nasal
  13. 13. CASO 2 ‘ Todo sobre mi madre’
  14. 14.  Desde los dos años presenta episodios de fiebre / febrícula + urticaria + inflamación articular + broncoespasmo.  En alguna ocasión ha asociado angioedema (llegando a presentar estridor inspiratorio)  Los brotes pueden durar hasta varias semanas.  Son intermitentes.  “En los meses de verano está mejor”.  No localizan un desencadenante claro, pero si que cuentan que en ocasiones empiezan al jugar al aire libre… Lucia (7 años)
  15. 15.  Artralgias frecuentes (rodillas, tobillos)  Varios episodios de aftas al año  No asocia fotosensibilidad  Presenta dermografismo  Con los brotes presenta enrojecimiento ocular (“conjuntivitis”)  Cianosis y eritema en las manos con el frío (Raynaud)  Vulvovaginitis frecuentes  Dolor abdominal (también en los brotes)  No diarreas  Los brotes mejoran con prednisolona y antihistamínicos
  16. 16.  Padre 36 años, sano.  Madre 38 años. G3-A1-V2.  “Desde siempre” ha presentado episodios febriles recurrentes  Desde los 20 años presenta episodios de urticaria, angioedema, artritis, conjuntivitis,…. de forma repetida. En una ocasión proteinuria. Antecedentes familiares
  17. 17.  Hermano de 15 años:  Desde los 9 años episodios repetidos de urticaria y angioedema, con fiebre, artritis, conjuntivitis, …  Mucho componente de angioedema.  Mejora con corticoides +/- adrenalina.  En una ocasión proteinuria en sedimento Antecedentes familiares
  18. 18.  Hemograma , bioquímica y coagulación normales.  Sedimento (marzo 2011): indicios de proteinuria.  Inmunoglobulinas (G, A, M, E) : normales.  CH50, C3, C4, C1 inhibidor (proteína y función), C1q : normales.  ANA + >1/160.  Anti-ENA, DNA, ACL, ANCA : negativos. Expl. complementarias Nunca otros datos clínicos o analíticos compatibles con autoinmunidad. repetidas
  19. 19. - Fiebre - Urticaria +/- angioedema - Artralgias y artritis - Conjuntivitis - Adenopatías - Dolor abdominal - +/- proteinuria Cultivos negativos Serologías infecciosas negativas No foco infeccioso a la exploración Series hematológicas normales. Tiempo de evolución. Familiar ? CAUSAS INFECCIOSAS CAUSAS TUMORALES CAUSAS AUTOINMUNES BROTES REPETIDOS DE: ENFERMEDAD AUTOINFLAMATORIA??
  20. 20. Síndromes hereditarios de Fiebre Periódica TIEMPO Episodio Episodio Intervalo asintomático Fiebre Mediterránea Familiar Síndrome periódico asociado al receptor del TNF (TRAPS) Síndrome de hiper-IgD y fiebre periódica (HIDS) Enfermedades autoinflamatorias persistentes Síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS) Artritis granulomatosas pediátricas (S. de Blau / Sarcoidosis de inicio precoz) Síndrome de artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné (PAPA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA) Enfermedades autoinflamatorias oseas (querubismo, CRMO)
  21. 21.  Entidades que comparten mecanismo etiopatogénico.  Mutaciones en el gen CYAS1, que codifica la proteína CRIOPIRINA. Síndromes periódicos a la criopirina (CAPS) + - CINCA-NOMID FCAS Muckle-Wells syndrome Overlapping CINCA-NOMID /Muckle-Wells sd. Overlapping Muckle-Wells sd. / FCAS Familial cold- induced autoinflammatory syndrome CINCA: Chronic infantile neurologic, cutaneous and articular NOMID: Neonatal- onset multisystem inflammmtory disease
  22. 22.  En algunos casos de FCAS:  evitar cambios bruscos de Tª; antihistamínicos, AINEs  En las formas graves:  Buena respuesta a glucocorticoides a dosis altas  Agentes biológicos bloqueadores de la IL-1 Tratamiento IL- 1RI IL- 1RAcP  Bloqueante de IL-1α e IL-1β  Vida media 4-6 horas.  Administración diaria.  En pacientes adultos y pediátricos.  Reacciones punto inyección  Empleo OFF LABEL Anakinra Canakinumab  Anticuerpo monoclonal IgG1  Bloqueo exclusivo de IL-1β  Cada 8 semanas (sd de Muckle-Wells). Vida media 3-4 semanas.  Indicación para todas las formas clínicas de CAPS, tanto en pacientes adultos y pediátricos.  Efectos beneficiosos rápidos.
  23. 23.  En los hermanos:  no han sido detectadas mutaciones asociadas a enfermedad en el análisis de los genes responsables de FMF, TRAPS, HIDS, CAPS y de las artritis granulomatosas pediátricas  No hay parámetros de laboratorio específicos de cada entidad  Análisis genético: la presencia de mutación confirma la sospecha; su ausencia no descarta la enfermedad Comentarios
  24. 24. CASO 3 ´Atrapado en el tiempo´
  25. 25. Clara, * Octubre 2008
  26. 26. Clara Derivado 2013 a los 4 años de CS por episodios febriles cada 3-5 semanas: • en los últimos 17 meses ha presentado en total 15 procesos febriles con una periodicidad de cada 3-5 semanas caracterizados por fiebre elevada durante 4-7 días con EF similar: • faringe congestiva a veces con exudado amigdalar • grandes adenopatías submandibulares bilaterales, resto normal. • la mayoría de las veces se ha realizado test rápido para Estreptococo A y siempre ha sido negativo • en una ocasión hemograma normal y pcr elevada, serología vírica para EB y CMV negativa
  27. 27. Clara Diagnostico: ????PFAPA Perdiodic Fever Pharingitis Aftous stomatitis Adenitis
  28. 28. Clara • hace 4 meses ante la sospecha de PFAPA se realizó tto empírico con dosis única de Estilsona a 1 mgr/kg, remitiendo la fiebre en menos de 6 horas. •aporta calendario de síntomas: Buena respuesta con los tres primeros episodios. A partir del 4º episodios respuesta inicial parcial con reaparición de la fiebre a los 2-3 días.
  29. 29. Clara • Solamente dos episodios típicos en todo 2014. • Desde 2015 nuevamente episodios febriles cada (+/-) 21 dias: adenopatia, faringitis, dolor abdominal, dolor articular y dolor de cabeza. • Duración de la fiebre 1-2 días tras administración de una o dos dosis estilsona a 1-2 mg/kg dia.
  30. 30. Clara • Analítica basica (Hg y BQ) normal • Estudio Inmunológico normal (Igs, autoinmunidad) • Estudio genético normal
  31. 31. Clara
  32. 32. PFAPA
  33. 33. CASO 4 ‘El curioso caso de Benjamin Button’
  34. 34. Nico, *Mayo 2006
  35. 35. Nico Lactante de 4 semanas, trasladado desde hospital comarcal por un cuadro febril persistente desde el primer día de vida • aumento de reactantes de fase aguda • sin respuesta a antibioticos y antimicoticos empiricos. • asocia exantema urticariforme y eosinofilia importante
  36. 36. Nico Exantema urticariforme, facies tipica, plantas con pliegues prominentes y esquamacion
  37. 37. Nico • PPCC Enf. infecciosas negativos • PPCC Immunidad normales • PPCC puncion medula osea de repetición normal salvo eosinofilia • PPCC Genetica CINCA Exon 3 y TRAPS Exon 2,3,4, y 6 normal
  38. 38. Nico 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 28.05.0611.06.0625.06.0609.07.0623.07.0606.08.0620.08.0603.09.0617.09.0601.10.0615.10.0629.10.0612.11.0626.11.0610.12.0624.12.0607.01.0721.01.0704.02.0718.02.0704.03.0718.03.0701.04.0715.04.07 Datum CrPmg/dl Anakinra Ibuprofen b.B.Paracettamol b.B. MPS PCR a lo largo de 8 meses
  39. 39. Nico PPCC Genética CINCA - secuenciación entera gen CIAS1 tras buena respuesta a Anakinra: mutación heterocigota en Exon 4 => Sdr de CINCA/NOMID CINCA es presentación mas grave de Síndromes periódicos asociado a la criopirina (CAPS)
  40. 40. - CINCA-NOMID FCASMuckle-Wells syndrome Overlapping CINCA-NOMID /Muckle-Wells sd. Overlapping Muckle-Wells sd. / FCAS CINCA
  41. 41. - CINCA-NOMID FCASMuckle-Wells syndrome Debut temprano (Nacimiento) Factor desencadenante: Exposición generalizada al frio Exantema urticariforme Febrícula Artralgias FCAS: Negativo Urticaria física al frio: Positivo CINCA
  42. 42. - CINCA-NOMID FCASMuckle-Wells syndrome Debut temprano Frio: puede agravar la sintomatología Exantema urticariforme Dolor Abdominal Fiebre recurrente Artralgias – Artritis Síntomas Neurológicos: Meningitis crónica aséptica Complicaciones Amiloidosis secundaria (≈25%) Sordera Neurosensorial bilateral (≈35%) Ausente en pacientes pediátricos!!!!!! CINCA
  43. 43. - CINCA-NOMID FCASMuckle-Wells syndrome Herencia dominante Elevado número de casos esporádicos Debut temprano Exantema urticariforme Afectación articular Síntomas Neurológicos Rasgos dismórficos Aksentijevich I, et al. Arthritis Rheum 2002; 46: 3340 CINCA
  44. 44. CASO 5 ‘Misión imposible’
  45. 45. Laia, *Enero 2001
  46. 46. Motivo de consulta en SUP Niña de 9 años que acude por fiebre de máx. 40ºC de 15 días de evolución con buena respuesta a antitérmicos Hace 12 días se realizó Rx tórax con resultado normal y Streptotest que fue negativo y se pautó tto sintomático con diagnostico de viriasis. Por persistencia de la fiebre recibe tto con amoxicilina sin mejoría. La paciente mantiene buen estado general con ingesta disminuida sin quejas álgidas ni otra sintomatología asociada.
  47. 47. Curva de Temperatura al ingreso Recibe tratamiento antibiotico con amoxicilina-clavulanico oral durante 5 días y posteriormente cefotaxima ev durante 7 días sin mejoría. Buena respuesta a antitermicos.
  48. 48. 0 200 400 600 800 1000 1200 0 20 40 60 80 100 120 Timeline Fiebre Prednisolona Anakinra VSG mm PCR mg/l Ferritina ng/ml Plaquetas
  49. 49. PPCC - Micro PPDASPIRADO NASOFARÍNGEO FROTIS NASAL SEROLOGIA HEMOCULTIVO COPROCULTIVOS PARASITOS intestinales UROCULTIVO MEDULA OSEA RX DE TÓRAX ECOGRAFÍA ABDOMINAL ECOCARDIO ANGIO-TAC TORACO-ABDOMINAL PET_TAC PPCC - Imagen
  50. 50. PPCC - Inmunologia INMUNOGLOBINAS: IgG 1600 mg/dl, IgA 245 mg/dl, IgM 160 mg/dl SUBCLASSES IGG COMPLEMENTO AUTOANTICUERPOS INMUNOFENOTIPO PERIFERIC0 INMUNOFENOTIPO EN MEDULA OSEA PPCC otros HORMONAS Y MARCADORES TUMORALES SANGRE OCULTA EN HECES negativo Calprotectina en heces ECA MEDULA OSEA GENETICA IC OFTALMOLOGIA
  51. 51. PPCC adicionales Genética: No han sido detectadas mutaciones en el análisis de los genes responsables de la Fiebre Mediterránea Familiar (gen MEFV), del sindrome TRAPS (gen TNFRSF1A), del síndrome de Hiper-IgD y fiebre periódica (gen MVK), de los síndromes periódicos asociados a la criopirina (gen NLRP3), del síndrome de Blau/sarcoidosis de inicio precoz (gen NOD2), del síndrome de artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné (PAPA) e Hiperzincemia/hipercalprotectinemia (gen PSTPIP1), del síndrome CANDLE (gen PSMB8) y de la deficiencia de adenosin deaminasa-2 (gen CECR1)
  52. 52. Derma – Lesiones nodulares INTERCONSULTA DERMA: Consultan por lesiones cutáneas de unos 3-4 d de evolución en extremidades inferiores pretibial y simétricas, en forma de placas-nódulos apenas palpables, que hasta ayer eran eritematosos y hoy en su mayoría tienen un aspecto equimótico, no ulcerados, y aparentemente no dolorosos.
  53. 53. Derma – Lesiones maculares Al final de la segunda semana de ingreso inicia rash maculoso confluyente predomino en tronco que coincide con los picos febriles compatible con exantema evanescente
  54. 54. Ingreso Dx Ante sospecha de posible AIJ sistémica sin afectación articular se decide iniciar tratamiento con prednisolona a 1mg/kg dia
  55. 55. Inicio Prednisolona Curva de Temperatura al alta
  56. 56. 0 200 400 600 800 1000 1200 0 20 40 60 80 100 120 Timeline Fiebre Prednisolona Anakinra VSG mm PCR mg/l Ferritina ng/ml Plaquetas
  57. 57. Evolución tras el alta Permanece afebril y presenta normalización de reactantes fase aguda salvo VSG. Asintomática excepto cushing leve. Reducción semanal de prednisolona un 10%.
  58. 58. Evolución tras el alta II Con dosis diario de prednisona 0.2 mg/kg dia reinicia fiebre. Asocia exantema urticariforme circular con descoloración violacea. Ademas aumento de reactantes de fase aguda.
  59. 59. Evolución tras el alta II Tras actitud expectante durante una semana se aumenta prednisona a 0.6 mg/kg dia con rápida remision de la fiebre. Las lesiones cutáneas mejoran pero no desaparecen completamente.
  60. 60. Evolución tras el alta III Tras nuevo descenso progresivo de prednisolona a 0.2 mg/kg día presenta otra vez la misma sintomatología: reinicio de la fiebre, exantema urticariforme no pruriginoso y aumento de reactantes de fase aguda. Esta vez asocia durante pocos días artralgia de rodilla y tobillo.
  61. 61. 0 200 400 600 800 1000 1200 0 20 40 60 80 100 120 Timeline Fiebre Prednisolona Anakinra VSG mm PCR mg/l Ferritina ng/ml Plaquetas
  62. 62. Evolución - Anakinra Se decide iniciar tratamiento con Anakinra a dosis de 1 mg/kg dia sc. Presenta remisión de la fiebre dentro de 24h pero las lesiones cutáneas urticariformes se presentan mas intensas y mas numerosas. Después de 3 semanas de tratamiento empiezan a mejorar sin desaparecer completamente.
  63. 63. Evolución – Anakinra II De forma intermitente presenta febricula o fiebre de manera puntual, o horas antes de la siguiente inyección de anakinra o en momentos de estrés emocional. Debido a la respuesta parcial se incrementa paulatinamente la dosis de anakinra hasta 5 mg/kg día (200mg total).
  64. 64. 0 200 400 600 800 1000 1200 0 20 40 60 80 100 120 Timeline Fiebre Prednisolona Anakinra VSG mm PCR mg/l Ferritina ng/ml Plaquetas
  65. 65. Diagnostico PRO CONTRA Enf. autoinflamatorias monogenéticas • Reacción inflamatoria sistémica • Posibilidad de mutaciones somáticas o mutaciones aun no descritas • Respuesta anakinra • Estudio genético negativo • Inicio a final de primera década AIJs – Enf. autoinflamatorias poligeneticas • Reacción inflamatoria sistémica • Respuesta a anakinra • No artritis (no serositis, adenopatias, splenomegalias) Vasculitis • Lesiones cutáneas (nodulares, urticariformes) • Biopsia sin signos de vasculitis • Angio-TAC normal
  66. 66. Síndrome inflamatorio no definido ???

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