1. ATENEO UROLOGIA.
GLEASON 3 Y 4 DIFERENCIAS
DR LLAVER.
Htal Central .Servicio Urologia
MZA

3. Introducción
• El score de Gleason sigue siendo un importante
predictor de la conducta biológica del CAP.
• La presencia y la proporción de patrón Gleason 4 o
5 son indicadores de agresividad biológica.
• Mientras que aquellos con tumores compuestos
enteramente Gleason 3 tienen a largo plazo:
– Mínimo riesgo de progresión.
– Muy baja (casi nula) mortalidad por cáncer de próstata.

4. introducción
• Una asociación de características histológicas
comunes en los distintos patrones de CAP sugiere la
existencia de vías de desarrollo iguales en la
patogénesis.
• Los autores proponen que los patrones de Gleason
3 y 4 representan diátesis de cáncer distintos.
• OBJETIVO: Presentar una revisión de la evidencia
para apoyar este concepto.

5. Descripción histológica: Gleason 3 Y 4
• El sistema de Gleason examina la relación de las células
entre sí (arquitectura glandular) sin importar la
morfología de las células individuales.
• La arquitectura prostática normal o hipertrofiada
consiste en glándulas de células epiteliales que rodea a
un lumen y descansa sobre una lamina basal continua.
• La interrupción de la capa de células basales define
neoplasias prostáticas, estas se producen parcialmente
en PIN y completamente en el CAP.
Una vez que hay disrupción de la membrana basal, el
Gleason se utiliza para verificar la similaridad del CAP
con el tejido normal.

6. Descripción histológica: Gleason 3 Y 4
• ISUP 2005; Gleason 3 consiste en unidades glandulares
que varían en tamaño y forma y ​​rellenan el estroma
prostático de forma agrupada entre acinos normales.
• Es importante destacar que el Gleason 3 tiene un borde
liso y por lo general redondeado con una membrana
intacta.
• Gleason 4, está compuesto por glándulas fusionadas,
mal definidas, con luz glandular mal formada, y bordes
irregulares que en algunas zonas infiltran el estroma.

7. Descripción histológica: Gleason 3 Y 4
• Aunque todos comparten la pérdida de su capa de
células basales, la diferencia entre Gleason 3 y 4 es:
– La pérdida de la arquitectura glandular redondeada.
– La fusión de las glándulas.
– La disrupción de la fina membrana glandular.
• Se puede argumentar que Gleason 4 tienen capacidad
de penetrar a través de la membrana basal de una
unidad glandular típica.
• Así Gleason podría también invadir vasos linfáticos,
vasculares y el tejido periprostatico.

8. Descripción histológica: Gleason 3 Y 4
• La presencia de una > cantidad de Gleason 4 sugiere
una mayor proliferación local en el tiempo y
posibilidad de diseminación a distancia.
• Esto también sugiere que Gleason 3 puede tener un
comportamiento más benigno, con capacidad
limitada para:
– Penetrar en la membrana basal en el estroma prostático.
– Penetrar la vasculatura intraprostática y vasos linfáticos.

9. Perdida de la arquitectura:
mecanismos responsables
• Mutaciones de línea germinal, factores que inducen estrés
oxidativo y otras mutaciones oncogénicas pueden llevar a la
activación de CAP.
• No está claro que cambios moleculares se producen entre Gleason
3 y Gleason 4.
– Gleason 3 sobreexpresa genes que controlan el metabolismo
intracelular, mientras que Gleason 4 tienden a sobreexpresar genes que
regulan el ciclo celular y la replicación del ADN.
– Así el primero conduce a una simple enfermedad proliferativa
organoconfinada y el segundo podría producir una enfermedad más
displásica y CAP incontrolado.
– Pacientes con Gleason 4 que eran genéticamente más similares a
Gleason 3 eran menos propensos a morir de cáncer de próstata.
• Esto orienta a la existencia de diátesis oncológicas diferentes.

10. Perdida de la arquitectura:
mecanismos responsables
• La pérdida de la capa de células basales pone a las
células cancerosas en contacto con la membrana basal
y con el estroma subyacente.
• Se produce interacción de células del estroma, que
controlan la organización glandular, con células
cancerosas promoviendo la disrupción de la MB y la
invasión del estroma (Cadherinas E).
• La pérdida de la polaridad de las células cancerosas con
la pérdida de células basales y la disrupción de la MB y
las uniones estrechas, permite salida del PSA y produce
su aumento.

11. Perdida de la arquitectura:
mecanismos responsables
• La producción celular de enzimas (catepsinas,
colagenasas) capaces de romper la MB permite a las
células cancerosas salir de la próstata.
• Estas alteraciones son el sello de un cáncer Gleason 4 y
son un requisito para la capacidad de MTS.
• Las células de CAP Gleason 3 ,pueden proliferar, pero
carece de la capacidad enzimática para invadir otras
estructuras y permanecen dentro de su MB por ello:
– En general se hallan organoconfinados.
– Tienen actividad biológica benigna.

12. PROPORCIÓN DE GLEASON 4
Y SU SIGNIFICADO:
• Patólogos informan Gleason 3 + 4 = 7 cuando 4 es <
del 50% del cáncer y 4 + 3 = 7 cuando 4 es > a 50%.
• Si el cáncer es predominantemente Gleason 4, se
convierte en una puntuación 4 + 4 = 8.
• Un Gleason 4 terciario en Gleason 3 + 3 = 6 definió
una población con menor % de Gleason 4 que, no
obstante, tiene un potencial biológico más agresivo.

13. PROPORCIÓN DE GLEASON 4
Y SU SIGNIFICADO:
• Análisis de pacientes con CAP órgano confinado
Gleason 3 + 3 = 6 indican excelentes resultados después
de la prostatectomía.
• La mortalidad especifica por cáncer a 20 años entre
más de 12.000 pacientes con Gleason 6 fue muy baja
(1,2% o < en cualquier grupo de edad).
• Estudios demostraron excelente resultados bioquímicos
con recidiva en 5% y 10% a 5 y 10.
• Además el estudio del volumen de CAP Gleason 3 + 3
= 6 era no predictivo de los resultados.
Todo esto apoya la teoría de que el potencial
biológico intrínseco de Gleason 3 es
predominantemente como una diátesis proliferativa
benigna.

14. PROPORCIÓN DE GLEASON 4
Y SU SIGNIFICADO:
• El aumento de la proporción y volumen de Gleason 4 se
asocio a menor sobrevida libre de recaída bioquímica (BRFS) y
Sobrevida CA específica (PCSM).
• Incluso pacientes con Gleason 4 terciario (3 + 3 + 4) tienen
BRFS significativamente peores que 3 + 3 = 6.
• Un gran estudio que compara PCSM en pacientes con un
Gleason 3 + 4 vs 4 + 3 define un Gleason primario de 4 como
FR independiente.
• Algunos estudios han demostrado que los resultados de
pacientes con Gleason 4 + 3 son similares a pacientes con
Gleason 8.
Juntos estos estudios demuestran la gran
influencia del Volumen de gleason 4 como
predictor de malignidad.

15. ¿Como aumenta el componente Gleason 4
en el CA de Próstata?
• El CAP es heterogéneo y pueden verse depósitos tumorales
multifocales y con diferentes Gleason.
• Dos hipótesis pueden ayudar a explicar esta heterogeneidad:
– Hipótesis de transición.
• Sugiere que el CAP progresa a través de varios patrones de Gleason con el
tiempo.
• Las células Gleason 3 acumulan mutaciones adicionales y desarrollan
capacidad invasiva, convirtiéndose en Gleason 4.
– Hipótesis clonal.
• Sugiere que la próstata normal desarrolla mutaciones oncogénicas que las
definen desde el principio como Gleason 3 o 4 y esta impronta no cambia
con el tiempo.
• Diferentes tipos clonales de células madre cancerosas desarrollarían
simultáneamente.

16. ¿Como aumenta el componente Gleason 4
en el CA de Próstata?
• El análisis genómico de múltiples mts diferentes en los
mismos pacientes revela mutaciones únicas así como
similares cambios genéticos.
• Estos datos sugieren fuertemente que hay un solo CAP de
células clonal que llevó a todas las mts.
• Además esto contrasta con los resultados de los diferentes
focos de CAP en la próstata, que cada uno demostró una
organización independiente y un origen clonal diferente.
• Hay una escasez general de otras pruebas que fundamenten
por cualquiera de las hipótesis
Todos estos datos, si bien no son concluyentes
ni mucho menos, nos orientan a pensar en que
la teoría clonal seria la mas aceptada.

17. Implicancias Clínicas:
• Las diferencias entre estos modelos, en la conducta
a tomar, no son intrascendentes:
– Según el modelo clonal, los pacientes sin Gleason 4
nunca lo van a desarrollar y van a tener un curso
biológico esencialmente benigna. La intervención
agresiva en estos pacientes pueden ser innecesarios.
– Según el modelo de transición la intervención temprana
en pacientes con Gleason 3 puede impedir el
subsiguiente desarrollo de una próstata más agresivo.

18. Relevancias clínicas del
Score de Gleason
• La proporción de Gleason 4 patrón tiene adicional relevancia
clínica, ya que puede ayudar a definir el tiempo desde su
desarrollo.
• Si se presume que Gleason 4 crece a un ritmo más rápido que
el Gleason 3:
– Una proporción relativa más pequeña de Gleason 4 en tumores de
tamaños similares sugiere que la enfermedad fue diagnosticada
antes en su historia natural
– Así puede que no haya manifestado aun su potencial de
progresión o metástasis.
• Un aumento en la proporción de Gleason 4 implica que el
cáncer ha estado creciendo durante mas tiempo aumentando
la probabilidad de invasión y metástasis extraprostática.

19. !!!! Pero cuidado ¡¡¡¡
• Teóricamente en Gleason 7 un 4 + 3 representa un
diagnóstico más tardío que un 3 + 4 en la historia
natural del tumor. (Teoría clonal)
• La diferencia observada en la mortalidad entre estos
grupos pueden representar simplemente una forma de
sesgo tiempo de espera para el diagnostico o el
tratamiento.
• ENTONCES OJO ESTO PUEDE GENERAR UN SESGO EN EL
TIEMPO Y PERDER LA POSIBILIDAD DE ACTUAR O
EMPEORAR EL PRONOSTICO.

20. ¿¿To be or not to be??
• El tto agresivo temprano de pacientes con poco o sin Gleason
4 conlleva excelentes resultados eliminando el riesgo de mts y
muerte por el CAP.
• Sin embargo, si la enfermedad es poco probable que cause
daño al paciente, las morbilidades del tto son innecesarios y
ha sido sobretratado.
• Dadas las imprecisiones clínicas actuales nunca podemos
estar seguros del gleason y su cantidad hasta después del
tratamiento quirúrgico.
• Aquí ya es demasiado tarde para que el tratamiento
conservador.

21. Modelos para la aparición del CAP

22. Que proponen:
• La dicotomización del CAP en un tipo bueno y
uno malo puede simplificar la enfermedad en
términos que los pacientes puedan entender.
• También existen sugerencias de abandonar el
término carcinoma al Gleason 6 por una
definición como neoplasia de bajo potencial
maligno.