Evolución de las terapias contra el cáncer en Colombia
1. Evolución en los tratamientos y últimas
tecnologías para enfrentar el cáncer en Colombia
Mauricio Lema Medina MD
Clínica de Oncología Astorga, Clínica SOMA, Medellín
Barranquilla, 27.10.2016
5. Cáncer:
8 millones de muertes / año
20.000/día… 14/minuto…
Aproximadamente la población de:
• Suiza
• Israel
• Bulgaria
6. 30.000.000
69%
20.000.000
73%
10.000.000
2030
0
2008
Casos
Se predice que para 2030 aproximadamente 13 millones de
personas van a fallecer por cáncer cada año
(todaslasedades,ambossexos)
2008
2030
Númerodepersonas
Muertes
• Se predice un incremento del 69% en el número de personas diagnosticadas con cáncer entre 2008 y 2030
• El número de personas que mueren por cáncer va a incrementar en 73% entre 2008 y 2030
All cancers (excluding non-melanoma skin cancer).
Reference: WHO International Agency for Research on Cancer Globocan Cancer Fact Sheet, 2008. Accessed online at http://globocan.iarc.fr (04/05/2011)
9. Testículo Mama Hodgkin Próstata Vejiga Colon Ovario Pulmón Páncreas
Supervivencia
masculina
Supervivencia
femenina
Muerte
No todos los cánceres son igualmente letales
12. 1890 1940 1990 2011
1882 - Halsted: Mastectomía
1935 - Whipple: Pancreatoduodenectomía
1933 - Graham: Pneumonectomía
1932 – Braquiterapia con oro
1935 – Coutard: Radioterapia fraccionada
Para cáncer de cabeza y cuello
1908 - Miles: Resección abdomino-perineal
Cirugía
Radioterapia
Quimioterapia: citotóxicos
Hormonoterapia
Terapia dirigida
Inmunoterapia
40% de curación
13. Terapia no personalizada: pacientes con el mismo diagnóstico
Tratamiento estándar: todos tratados igual
Una proporción de pacientes se benefician
Para los que no se benefician, además deben sufrir los efectos secundarios
14. Alquilantes, antraciclinas y platinos
Interfieren con las funciones del ADN
Mecanismo de acción de agentes citotóxicos
15. Alquilantes, antraciclinas y platinos
Interfieren con las funciones del ADN
Mecanismo de acción de agentes citotóxicos
Antimetabolitos
Interfieren con la construcción de los bloques estructurales de la célula
16. Alquilantes, antraciclinas y platinos
Interfieren con las funciones del ADN
Mecanismo de acción de agentes citotóxicos
Antimetabolitos
Interfieren con la construcción de los bloques estructurales de la célula
Vinca y Taxanos
Interfieren con la división celular
17. Alquilantes, antraciclinas y platinos
Mecanismo de acción de agentes citotóxicos
Antimetabolitos
Vinca y Taxanos
MUERTE
CELULAR
18. Curación de más del 80% de los cánceres de
testículo metastásicos con BEP (quimioterapia)
Williams, NEJM, 1987
19. Curación de más del 60% de los linfomas de
Hodgkin avanzados con ABVD (quimioterapia)
Canellos, NEJM, 1992
20. Caída del cabello
Náuseas
Vómito
Disminución de las defensas
Fatiga
Anemia
Riesgo de infección
Sangrado
Daño a otros órganos…
31. 1 2
Downstream signaling pathways
Cell proliferation Cell survival
21 1 2
Trastuzumab
T
LapatinibL L L L L L
Erb receptors
Mechanism of Action of Lapatinib
Compared to Trastuzumab
33. Stepwise Her2/Her3 activation and tyrosine phosphorylation Y1146Crossphosphorylation
1
Nrg
Her3 and Her2 monomers
TM
N
C
L1
L2
CR2
CR1
Her3
tethered,
inactive
extended,
active
TM
CR1
L2
CR2
L1
Her2
N
C
HSP90
kinase inactive
2
predimer extended, symmetric, inactive
Nrg
TM
CR1
L2
CR2
L1
N
C
HSP90
extended,
active
extended,
active
kinase inactive
CR1
L2
CR2
L1
TM
N
C
3
dimer extended, asymmetric
activated kinase
activating kinase
TM TM
CR1
L2
CR2
L1
CR1
L2
CR2
L1
Nrg
TM
4
dimer extended, asymmetric, active
TM
receptor kinase
donor kinase
CR1
L2
CR2
L1
CR1
L2
CR2
L1
Nrg
Y? Y?
Y?
Y1289
Y?
Y1328
Y?
Y?
Y?
Y?
Y?
Y?
TM
Y?
Y?
Y?
Y1328
Y?
Y1289
5
dimer extended, asymmetric, active
Nrg
TM
auto-phosphorylation
Y1248Autophosphorylation
CR1
L2
CR2
L1
CR1
L2
CR2
L1
Y1023
Y?
Y?
Y1139 Y877
Y?
Y1221Y1222
Y1248
34.
35. CLEOPATRA: Significant improvement in
median PFS1,2 (and OS)3 with pertuzumab
D, docetaxel; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab
0 5 10 15 20 25 30 35 40
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
PFS time (months)
HR = 0.62
95% CI 0.51, 0.75
p < 0.001
12.4 18.5
Independently-assessedPFS(%)
Number at risk
402 345 267 139 83 32 10 0 0Ptz+T+D
406 311 209 93 42 17 7 0 0Pla+T+D
Ptz+T+D Pla+T+D
1. Baselga J, et al. SABCS 2011 (Abstract S5-5);
2. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366: 109–119;
3. Swain S, et al. SABCS 2012 (Poster P5-18-26).
3
36. Anatomy of an Antibody-Drug Conjugate (ADC)
Antibody targeted to tumor
Very potent
chemotherapeutic drug
• Tubulin polymerization inhibitors
• Maytansines (DM1, DM4)
• Auristatins (MMAE, MMAF)
• DNA damaging agents
• Calicheamicins
• Duocarmycins
• Anthracyclines (doxorubicin)
• Humanized monoclonal Ab (IgG1)
• mAb with Fc modifications
(modulate ADCC, CDC activity)
• Other mAb fragments
36
Linker stable in
circulation
• Linker biochemistry
• Acid labile (hydrazone)
• Enzyme dipeptides (cleavable)
• Thioether (uncleavable)
• Hindered disulfide (uncleavable)
• Site of conjugation
• Fc, HC, LC
37. Trastuzumab Emtansine (T-DM1): Mechanism of Action
HER2
Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.
Nucleus
Trastuzumab-specific MOA
•Antibody-dependent cellular cytotoxicity
(ADCC)
•Inhibition of HER2 signaling
•Inhibition of HER2 shedding
P
P
P
38. Trastuzumab Emtansine (T-DM1): Mechanism of Action
Emtansine
release
Inhibition of microtubule
polymerization
Internalization
HER2
Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.
T-DM1
Lysosome
Nucleus
P
P
P
Trastuzumab-specific MOA
•Antibody-dependent cellular cytotoxicity
(ADCC)
•Inhibition of HER2 signaling
•Inhibition of HER2 shedding
39. Burris HA, et al. J Clin Oncol, 2010
Phase II Trial of Trastuzumab-DM1 for the Treatment of HER2+ mBC After
Prior anti-HER2 therapy
40.
41.
42. ALK-Positive NSCLC and Impact of ALK
Inhibition with Crizotinib
Activity of ALK Inhibitor in Patients With Advanced
ALK-FISH–Positive NSCLC (N = 82)
Shaw AT, et al. ASCO 2011. Abstract 7507.
La FDA aprobó el crizotinib
en 2011, basada en esta
respuesta SIN
PRECEDENTES en cáncer
de pulmón…
El INVIMA no encontró
mérito para aprobarlo
basado en un estudio que
no fuera fase 3
(comparativo)… Tampoco
hubiera aprobado la
penicilina.
Finalmente, luego del
estudio comparativo que
mostró lo mismo, se
aprueba el crizotinib en
Colombia en 2016
43.
44.
45. Ras
GTP
Inhibition of MAPK signaling in biopsies of BRAFV600 melanoma from patients treated
with vemurafenib (anti BRAF)
Baseline
pERK
cyclin D
Ki67
Day 15
Cyclin D
BRAFV600
MEK
ERK
P
P
Cell cycle
(Ki67)
Anti BRAF
RTK
Y-PY-P
GF
48. Anti cdk4/6 en cáncer de mama hormonosensible metastásico
Activity of ALK Inhibitor in Patients With Advanced
ALK-FISH–Positive NSCLC (N = 82)
SABCS, 2012.
La FDA aprobó el
medicamento en
2.2015…
En 10.2016 estamos a
la espera de poder
usarlo en Colombia…
No registro INVIMA,
aún
50. Otros ejemplos de terapia dirigida
• Anti-EGFR en pacientes con cáncer de colon
• Anti-EGFR en pacientes con cáncer de pulmón con mutaciones del EGFR
• Anti-CD20 en pacientes con linfomas y leucemias CD20+
• Anti-CD30 en pacientes con linfomas CD30+
• Anti-CD38 en pacientes con mieloma múltiple
• Anti-PARP1 en cáncer de ovario
• Anti-ROS1 en pacientes con cáncer del pulmón con mutación del ROS1
• Anti-Her2 en pacientes con cáncer gástrico Her2+
54. Dos paradigmas para el avance del tratamiento en cáncer
Dirigida al huésped
Dirigida
al tumor
Inmunoterapia Terapia dirigida
Slide by: Antoni Ribas
55. Dendritic cell
TUMOR
Activated T cell
Resting T cell
LYMPH
NODE
TCR CD28
MHC
B7
Tumor antigen
A Roadmap of Immunotherapy Agents in the Cancer: Immune
System Interaction
Release of cancer
cell antigens:
chemotherapy,
radiation, targeted
therapy
Cancer antigen
presentation:
vaccines
Priming and
activation: anti–
CTLA-4
Killing of cancer
cells: anti–PD-1,
anti–PD-L1
56. T Cell Activation by TCR and
Co-stimulation Through CD28
Dendritic cell
T cell
MHC
B7
TCR
CD28
Antigen
CTLA4
57. CTLA4 Receptors Are Up-Regulated Following T-Cell Activation
Dendritic cell
T cell
MHC
B7
TCR
CD28
Antigen
CTLA4
62. Ipilimumab + gp100 (A)
Ipilimumab alone (B)
gp100 alone (C)
1 2 3 4
Yrs
Comparison HR P Value
Arms A vs C 0.68 .0004
Arms B vs C 0.66 .0026
Arms A vs B 1.04 .7575
Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010;363:711-723.
MDX010-20 Study of Ipilimumab, gp100, or
Both in Advanced Melanoma: Survival
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
ProportionAlive
67. Anti PD1 + Ipilimumab en melanoma
Activity of ALK Inhibitor in Patients With Advanced
ALK-FISH–Positive NSCLC (N = 82)
NEJM, 2015
La FDA aprobó
anti-PD1 en
2014, para
melanoma…
En 7.2016 estamos a
la espera de poder
usarlo en Colombia…
No registro INVIMA,
aún
Anti-PD1
Anti-PD1
Anti-PD1
69. Otros ejemplos de eficacia de terapia anti PD1/PDL1
en enfermedad metastásica
• Cáncer del pulmón escamocelular luego de quimioterapia con platino
• Cáncer de pulmón de células no pequeñas no escamocelular luego de
quimioterapia con platino
• Cáncer de pulmón de células no pequeñas con alta expresión del PDL1 en
primera línea
• Cáncer de vejiga que progresó a otras terapias sistémicas
• Cáncer de riñón luego de terapia con antiangiogénicos
• Linfomas de Hodgkin refractarios a otros tratamientos
• Cáncer hepatocelular
• Cáncer de cabeza y cuello refractario a otros tratamientos
• Y cada día son más…
71. El sistema de salud colombiano no permite la
adopción oportuna de los avances
72. Medicamento Año aprobación FDA Año aprobación INVIMA
Romidepsin 2010 2014
Cabazitaxel 2010 2012
Denosumab 2010 2014
Eribulin 2010 -
Ipilimumab 2011 2012
Pegintron 2011 2014
Vandetanib 2011 -
Abiraterona 2011 2012
Vemurafenib 2011 2012
Brentuximab 2011 2014
Crizotinib 2011 2015
Ruxolitinib 2011 2013
Axitinib 2012 2013
Vismodegib 2012 2014
Carfilzomib 2012 2015
Aflibercept 2012 -
Enzalutamida 2012 2016
Regorafenib 2012 -
Omacetaxine 2012 -
Cabozantinib 2012 -
20 medicamentos para el
cáncer aprobados por la FDA
entre 2010 y 2012, sólo 14 por
el INVIMA (y sólo 4 en menos
de 2 años)
Medicamentos
oncológicos
aprobados
recientemente
73. Medicamento Año aprobación FDA Año aprobación INVIMA
Pomalidomida 2013 -
Trastuzumab emtansina 2013 2014
Radio 223 2013 2014
Dabrafenib 2013 -
Afatinib 2013 2016
Pertuzumab 2013 2014
Obinotuzumab 2013 -
Ibrutinib 2013 2015
Trametinib 2014 -
Volasertib 2014 -
Ofatumumab 2014 -
Ramucirumab 2014 -
Ceritinib 2014 -
Nivolumab 2014 -
Olaparib 2014 -
Blinatumumab 2014 -
Pembrolizumab 2014 -
Alectinib 2015 -
Necitumumab 2015 -
Ixazomib 2015 -
Daratumumab 2015 -
Osimertinib 2015 -
Cobimetinib 2015 -
Otros aprobados FDA 2015:
Trifluridina tipiracil, sonidegib, panobinostat,
levantinib, palbociclib.
Otros aprobados FDA 2016:
Atezolizumab, Venetoclax
30 medicamentos para el
cáncer aprobados por la FDA
desde el 2013, sólo 5 por el
INVIMA (y sólo 2 en menos de
2 años)
Medicamentos
oncológicos
aprobados
recientemente
74. Nivolumab / Pembrolizumab y otros
Son agentes inmunológicos que atacan el cáncer al (re)activar la respuesta inmune antitumoral de los
linfocitos del paciente
Eficaces en:
Melanoma metastásico
Carcinoma de células renales
Carcinoma de pulmón
Tumores inducidos por inestabilidad microsatelital
Carcinoma hepatocelular
Carcinoma de mama, triple negativo
Carcinoma de vejiga
Carcinoma de cabeza y cuello
Mesotelioma
Carcinoma de ano
Tumor de células de Merkel
Ya con registro en otros países (FDA, EMA, etc)
75. Cardona AF et al. Unpublished data.
2010 2011 2012 2013 2014
PN (N) 96 91 89 80 311
PN (R) 233 297 284 281 370
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
Time(days)
Year
Time for approval of novel compounds in oncology (review
commission)
PN (N)
PN (R)
PN (N) = Approval of novel compounds without special requirements.
PN (R) = Approval of novel compounds with special requirements.
Novel therapies in Colombia: exorcism required
76. Time for novel compounds in oncology
(review commission – Invima)
2010 2011 2012 2013 2014
SI 117 191 130 514 370
NO 96 108 136 153 212
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
Time(days)
Year
SI
NO
Oncologic (green)
No oncologic (pink)
Cardona AF et al. Unpublished data.
Yes
Yes
Yes
No
77. Approved
2010 2011 2012 2013 2014
APROBADO 6 10 21 8
NO APROBADO 2 2 2 3
0
5
10
15
20
25
NumberofrequirementstoInvima
Year
Number of novel compounds approved for non oncologic diseases versus oncologic
compounds
APROBADO
NO APROBADO
45%
20%
35%
Novel oncologic compounds approved in Colombia (2010-
2014)
APROBADOS
APROBADOS CON RETRASO
NO APROBADOS
Cardona AF et al. Unpublished data.
Non-Onco approved
Onco approved
Approved
Nonapproved
Approved
Approved with delay
No approved55%
Between 2012-2014 (novel compounds approved
20%)