Los inhibidores de la proteasa del VIH han mejorado significativamente el tratamiento del VIH al prevenir la maduración del virus mediante la inhibición de la aspartilproteasa viral. Comparten mecanismos de acción y efectos adversos comunes como diarrea y náuseas, además de interacciones farmacológicas debido a su metabolismo por el citocromo P450. Nuevos inhibidores como darunavir y tipranavir son efectivos contra cepas resistentes a otros inhibidores.

1. VERONICA GUZMAN MEDINA

2.  Los inhibidores de la proteasa del VIH han
modificado significativamente el curso de
esta devastadora enfermedad vírica.

3.  Estos potentes fármacos poseen diversas
características en común
 Mecanismo de acción: Todos los fármacos de
este grupo son inhibidores reversibles de la
aspartilproteasa del VIH
 Los inhibidores de la proteasa presentan una
afinidad al menos 1.000 veces mayor por las
enzimas del VIH-1 y el VIH-2
 La citada inhibición impide que maduren las
estructuras víricas y da lugar a la producción de
viriones no infectantes.

4.  Farmacocinética: La mayoría de los inhibidores de la
proteasa presentan escasa biodisponibilidad por v.o.
 Las comidas ricas en grasas aumentan
sustancialmente la biodisponibilidad de algunos
fármacos, como el nelfinavir y el saquinavir; en
cambio, disminuyen la del indinavir.
 Todos estos fármacos son sustratos para la
isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, y
determinados inhibidores de la proteasa son
metabolizados también por otras isoenzimas P450.
 Su metabolismo es extenso y una cantidad muy
pequeña de los inhibidores de la proteasa se elimina
sin cambios por la orina.

5.  Efectos adversos: Los inhibidores de la
proteasa causan a menudo parestesias,
náuseas, vómitos y diarrea .También puede
haber trastornos del metabolismo de la
glucosa y de los lípidos, con diabetes,
hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia.
 La administración crónica da lugar a una
redistribución de la grasa y a una pérdida
adiposa en las extremidades y acumulación
en el abdomen.

6.  Interacciones farmacológicas: Las interacciones farmacológicas son un
problema común para todos los inhibidores de la proteasa,.
 La potencia inhibidora de los diferentes compuestos varía desde la del
ritonavir, el más potente, a la del saquinavir, el menos potente..
 interacciones potencialmente peligrosas por la administración de
fármacos contraindicados rabdomiólisis asociada a la simvastatina o la
lovastatina, la sedación excesiva asociada al midazolam o el triazolam, y
la depresión respiratoria con el fentanilo
 Otros requieren la modificación de las dosis y cierta precaución son la
war-farina, el sildenafilo y la fenitoína .
 Resistencia: Se produce resistencia por acumulación de mutaciones
escalonadas en el gen de la proteasa. Las mutaciones iniciales
disminuyen la capacidad del virus para replicarse, pero de la
acumulación de mutaciones surgen viriones con altos niveles de
resistencia a la proteasa.

7.  se emplea como “reforzador farmacocinético” de otros
inhibidores de la proteasa.
 El ritonavir es un potente inhibidor de la CYP3A, y su
administración conjunta (a dosis bajas) aumenta la
biodisponibilidad del segundo inhibidor de la proteasa
 El aumento de las concentraciones de Cmin resultante de los
“inhibidores de la proteasa reforzados” ayuda también a prevenir
la aparición de resistencia.
 la metabolización y la excreción biliar.
 El ritonavir tiene una semivida de 3 a 5 h. Debido a que inhibe
principalmente las isoenzimas del citocromo P450, se han
identificado numerosas interacciones farmacológicas. El ritonavir
autoinduce además su metabolización y la de algunos sustratos.
 Los efectos adversos más comunes son náuseas, vómitos,
diarrea, cefalea y parestesias peribucales.

8.  se administra con una dosis baja de ritonavir.
 Las comidas ricas en grasa también aumentan su
absorción.
 La eliminación del saquinavir se realiza principalmente
por metabolismo, seguida de excreción biliar.
 Su semivida es de 7 a 12 h, y esto obliga a administrar
varias dosis diarias. Hay que evitar en lo posible los
fármacos que aumentan el metabolismo del saquinavir,
como la rifampicina, la rifabutina, la nevirapina, el
efavirenz y otros inductores enzimáticos.
 Los efectos adversos más comunes son cefalea, astenia,
diarrea, náuseas y otros trastornos gastrointestinales.

9.  se absorbe bien por v.o
 La acidez gástrica es necesaria para su absorción.
Disminuye la absorción cuando se adm. con las comidas
 se elimina por metabolización y depuración hepática, y
hay que reducir las dosis en caso de insuficiencia hepática.
 tiene la semivida más breve de todos los inhibidores de la
proteasa, 1,8 h. Se tolera bien, aunque con predominio
habitual de los síntomas digestivos y la cefalea.
 provoca nefrolitiasis e hiperbilirrubinemia. Es importante
mantener una hidratación adecuada para disminuir la
formación de cálculos renales.

10.  Se absorbe bien se administra habitualmente con las
comidas.
 se metaboliza por la acción de varias isoenzimas CYP.
El principal metabolito del nelfinavir, posee una
actividad antivírica equivalente a la del compuesto
original, pero sus concentraciones plasmáticas son
sólo el 40% de las que alcanza este último.
 Es el único inhibidor de la proteasa que no puede
reforzarse con ritonavir, porque no se metaboliza
extensamente por acción de la CYP3A. La semivida
del nelfinavir es de 5 h.
 La diarrea es el efecto adverso más común y puede
controlarse con loperamida.

11.  Fosamprenavir (fAPV)
 es un profármaco que se metaboliza a amprenavir después
de la absorción oral.
 Su semivida plasmática permite la adm de dos dosis
diarias, y la coadministración de ritonavir aumenta los
niveles plasmáticos y disminuye la dosis total diaria.
 Es frecuente la aparición de náuseas, vómitos, diarrea,
astenia, parestesias y cefalea.
 Como otros miembros de esta clase, puede inhibir el
metabolismo de otros fármacos, obligando así a modificar
las dosis o a abstenerse del uso combinado.

12.  Lopinavir (LPVr)
 Es un peptidomimético inhibidor de la proteasa
 presenta una biodisponibilidad intrínseca muy
escasa, que aumenta al incluir dosis baja de ritonavir.
 Los efectos adversos más frecuentes son los de tipo
gastrointestinal y la hipertrigliceridemia.
 puede inhibir el metabolismo de otros fármacos,
obligando a modificar las dosis o a abstenerse del
uso combinado. Hay que evitar los inductores
enzimáticos y el hipérico, pues disminuyen las
concentraciones plasmáticas del lopinavir.

13.  Atazanavir (ATV)
 Se absorbe bien por v.o. La presencia de alimentos aumenta la absorción
y la biodisponibilidad.
 El fármaco se encuentra con frecuencia unido a las proteínas (86%) y
experimenta una gran biotransformación, catalizada por la CYP3A4.
 Se excreta principalmente por la bilis. Su semivida es de unas 7 h, pero
sólo es necesario administrarlo una vez al día.
 El atazanavir es un inhibidor competitivo de la glucuroniltransferasa y
entre
 sus efectos adversos cabe citar la hiperbilirrubinemia benigna con
ictericia
 el atazanavir es un potente inhibidor de la CYP3A4 y presenta muchas
interacciones farmacológicas potenciales. Está contraindicado con los
inhibidores de la bomba de protones y su administración debe separarse
12 h de la de antagonistas H2y antiácidos.

14.  I. Tipranavir (TPV)
 inhibe la proteasa del VIH en los virus resistentes
a los otros inhibidores de la proteasa
 Se absorbe bien c/alimentos. Su semivida es de 6
h y debe adm. dos veces al día en combinación
con el ritonavir.
 Ejerce una acción particular como inductor del
citocromo P450, además de ser un sustrato
diferente de los otros inhibidores de la proteasa
 Sus efectos adversos son similares a los de los
demás excepto por dos advertencias especiales
de hepatitis grave o letal y de hemorragias
intracraneales, que también pueden ser letales.

15.  Darunavir (DRV)
 es el inhibidor de la proteasa
 También es activo contra la proteasa VIH resistente a los otros
inhibidores de la proteasa.
 se absorbe bien cuando se administra con alimentos, y la semivida final
de eliminación es de 15 h cuando se combina con ritonavir.
 Es metabolizado extensamente por las enzimas CYP3A, y también es un
inhibidor.
 Los efectos adversos son similares a los de los demás, además de la
posible aparición de un exantema
 Es útil como pauta de “rescate” en pacientes con resistencias a múltiples
fármacos, y se están realizando estudios en pacientes sin tratamientos
previos.