Ácido bempedoico, una nueva molécula oral que puede ayudar a controlar a los pacientes

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Nuevas terapias hipolipemiantes
orales para retomar el control
Dr. Carlos Guijarro Herraiz
Medicina Interna.
Hospital Universitario Fundación Alcorcón, Madrid

Carlos Guijarro Herraiz
Ácido Bempedoico, una nueva molécula oral que
puede ayudar a controlar mejor el colesterol
RR (IC 95%)
--
0.79 (0.77-0.81)
0.81 (0.73-0,89)
0.76 (0.65-0.87)
--
RR (IC 95%)
0.82 (0.78–0.87)
0.84 (0.82–0.87)
0.84 (0.79–0.89)
0.83 (0.80–0.87)
0.82 (0.80–0.85)
Ference European Heart Journal (2017) 0, 1–14 doi:10.1093/eurheartj/ehx144
Ference N Engl J Med 2019;380:1033-42. DOI: 10.1056/NEJMoa1806747
Guijarro C Rev Clín Esp 2020; 6:374-382 https://doi.org/10.1016/j.rce.2019.05.010
ACLY: ATP Citrate lyase

STATINS
BEMPEDOIC ACID
very-long-chain acyl-CoA synthetase
Citrate
Acetil-CoA
HMG-CoA
Mevalonate
Isoprenoids
Cholesterol
↓↓ Cholesterol
Reductase
Transcription
factor
activation
Gene
expression
LDL
LDL
*
*
LDL
LDL
ATP Citrate lyase
→ ↓ FA Synthesis
← FA Oxydation
BA
BA-CoA
TCA
cycle
← Glucose
ACSVL1 ACSVL1 in the liver
NOT In muscle
Pinkosky Nature Comm 2016; 7: 13457

Ácido Bempedocio, una nueva molécula oral que puede
ayudar a controlar mejor el colesterol
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Burke AC et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018; 38:1178-1190
Bempedoic acid attenuates aortic atherosclerosis in LDLR+/− and LDLR−/− pigs.
LDLR+/− and LDLR−/− pigs were fed a high-fat, 0.2% cholesterol diet (HFHC)
supplemented with Bempedoic Acid (0, 120, or 240 mg/d) for 160 d

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Población de los estudios CLEAR – Fase III
Pacientes de alto y muy alto RCV tratados con dosis máximas toleradas de estatinas
+/- ezetimiba
ECVA y/o
HeHF
Tratamiento
complementario a
Estatinas
12-sem LDL-C /
52-sem seguridad
CLEAR Wisdom (047): Pacientes Alto Riesgo (N=779)1
12-sem LDL-C
CLEAR Tranquility (048): SI
(N=269) + EZE5
ECVA y/o HeFH prevención
primaria
Bajas, muy bajas, ó
sin Estatinas
Como tto de fondo
24-sem seguridad /
12-sem LDL-C
CLEAR Serenity (046): SI (N=345)4
52-sem seguridad/
12-sem LDL-C
CLEAR Harmony (040): Seguridad a largo plazo (N=2230)2
1.5-años
seguridad
CLEAR Harmony OLE (050): Extensión abierta (N=1452)3
ECVA y/o HeHF ó
prevención primaria;
FDC añadido a estatina
12-sem seguridad/
12-sem LDL-C
Estudio 053: BA + EZE FDC
(N=382)6
Pacientes con dosis muy bajas o sin
tratamiento con estatinas
Combinación a dosis fijas
(FDC)
ECVA: Enf. Cardiovascular arterioesclerótica; BA = acido bempedoico; EZE = ezetimibe; FDC = combinación a dosis fija; HeFH Hipercholesterolemia Familiar Heterozigocigota; LDL-C = colesterol LDL; OLE = Extensión abierta;
1. Goldberg AC, et al. JAMA. 2019;322:1780-1788; 2. Ray KK, et al. N Engl J Med. 2019;380:1022-1032; 3. ClinicalTrials.gov identifier NCT03067441; 4. Laufs U, et al. J Am Heart Assoc. 2019;8:e011662; 5. Ballantyne CM, et al.
Atherosclerosis. 2018;277:195-203; 6. Ballantyne CM et al. Eur J Prev Cardiol. 2020;27(6):593-603.
CLEAR: Cholesterol Lowering via BempEdoic Acid, an ACL-Inhibiting Regimen

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Ac. Bempedoico en monoterapia. Eficacia en Fase 3. Reducción LDL
–18.1%
Placebo-corrected
at Week 12
P < 0.001
Placebo
Bempedoic Acid
–17.4%
Placebo-corrected
at Week 12
P < 0.001
Placebo
Bempedoic Acid
Baseline LDL-C
(mean ± SD, mg/dL)
103.6 ± 29.1 102.3 ± 30.0
Baseline LDL-C
(mean ± SD, mg/dL)
119.4 ± 37.8 122.4 ± 38.3
CLEAR Serenity (046): 8% con estatinas3
–22.0%
Placebo-corrected
at Week 12
P < 0.001
Placebo
Bempedoic Acid
CLEAR Tranquility (048): +EZE; 31% con estatinas4
–28.5%
Placebo-corrected
at Week 12
P < 0.001
Placebo
Bempedoic Acid
Baseline LDL-C
(mean ± SD, mg/dL)
158.5 ± 40.4 155.6 ± 38.8
Baseline LDL-C
(mean ± SD, mg/dL)
129.8 ± 30.9 123.0 ± 27.2
–23.6
–1.3 -1.3
aPrimary endpoint except for CLEAR Harmony (principal secondary endpoint).
EZE = ezetimibe; LDL-C = low-density lipoprotein cholesterol; LS = least-squares; MTS = maximally tolerated statin therapy; SD = standard deviation.
1. Ray KK, et al. N Engl J Med. 2019;380:1022-32; 2. Goldberg AC, et al. JAMA. 2019;322(18):1780-1788.
3. Laufs U, et al. J Am Heart Assoc. 2019;8:e011662; 4. Ballantyne CM, et al. Atherosclerosis. 2018;277:195-203.

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EFECTOS DEL ÁCIDO BEMPEDOICO Y LA EZETIMIBA SOBRE EL METABOLISMO LIPÍDICO EN
PACIENTES DE ALTO RIESGO CV(*) TRATADOS CON LA DOSIS MÁXIMA TOLERADA DE ESTATINAS
301 patients; mean baseline LDL-C 3.87 mmol/L (149.8 mg/dL); 12 week follow-up
Ballantyne CM et al. Eur J Prev Cardiol 2020;27:593-603

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Efficacy and Safety of Bempedoic Acid in Patients With
Hypercholesterolemia and Statin Intolerance
JAHA 8, Issue 7, 2 April 2019
https://doi.org/10.1161/JAHA.118.011662

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Bempedoic Acid Effects on Atherogenic
Lipid Levels in Phase 3 Randomized Clinical Trials
JAMA Cardiol. 2020;5(10):1124-1135.
doi:10.1001/jamacardio.2020.2314

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Combination of bempedoic acid, ezetimibe, and atorvastatin
in patients with hypercholesterolemia: A randomized clinical trial
Randomised, double blind,
placebo controlled trial
• N= 63;
• Randomisation 2:1
• Atorvastatin 20 mg
+ Ezetimibe 10 mg
+ Bempedoic 180 mg
• vs Placebo
• 6 weeks
John Rubino. Atherosclerosis, Atherosclerosis. 2021 Mar;320:122-128. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2020.12.023
64
%

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Safety and Efficacy of Bempedoic Acid
to Reduce LDL Cholesterol CLEAR Harmony Trial
Ray N Engl J Med 2019;380:1022-32.
DOI: 10.1056/NEJMoa1803917

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ACIDO BEMPEDOICO: SEGURIDAD
Bays HE et al. J Clin Lipidol 2020

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Los episodios de gota se produjeron en pacientes con antecedentes previos
Acido Bempedoico: Hiperuricemia y de Gota
Bays et al. J Clin Liipidol. 2020; Sep 2;S1933-2874(20)30254-3.

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Mecanismos propuestos para el cambio en la concentración de ácido úrico
• OAT2 es uno de los
transportadores renales
involucrado en la excreción de
ácido úrico y creatinina
• Diferentes estudios, no
clínicos, han demostrado que
ácido bempedoico es un débil
inhibidor de OAT2
X.Chu et al. CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS 2016
Nov;100(5):437-440.
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/nustendi-epar-product-information_es.pdf
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/nilemdo-epar-product-information_es.pdf

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Effect of bempedoic acid on new onset orworsening diabetes:
A meta-analysis
Masson Diab Res Clin Practice.2020;168:108369,
doi: 10.1016/j.diabres.2020.108369.

CONCLUSIONES
ACIDO BEMPEDOICO
➢ Inhibidor competitivo de Citrato liasa
(vía. Ac. Mevalónico; previo a HMG-CoA reductasa
➢ Acción selectiva hepática (no ‘activado’ en el músculo)
➢ Bien tolerado
➢ Reducciones colesterol LDL
≈ 20% en monoterapia
≈ 40% en combinado con ezetimiba
> 60 % combinado con ezetimiba y dosis bajas de estatinas
➢ Aleatorización mendeliana: beneficios estimados equivalentes a su acción hipolipemiante
➢ Opción terapéutica oral para mejorar el control del colesterol LDL en pacientes de RV

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