Directo Online en el que se abordan los siguientes temas: Impacto de los últimos resultados en la práctica clínica; Identificación del paciente con alto riesgo y mayor beneficio; Coloquio y preguntas del público. Participantes: Dra. Almudena Castro Conde, Dra. Pilar Mazón Ramos, Dr. Juan Cosín Sales y Dr. Ángel Cequier Fillat. http://fourieryear.secardiologia.es

1. Directo SEC
“El año que vivimos con
FOURIER”
30 de enero de 2018

2. La patogénesis de la aterosclerosis es la base
del programa de generación de evidencias de evolocumab
Muerte CV, IM, ictus,
hospitalización por SCA,
revascularización
Eventos clínicos
22 World-wide Clinical
Trials
~35,000 Patients
EVOLOCUMAB
Extensively Studied:
~1300 Patients in
Comprehensive Phase 2
Dose-ranging Studies
~4500 Patients in Pivotal
Studies, Including
Homozygous FH,
Heterozygous FH, and
Atherosclerotic
Cardiovascular Disease
Biomarcador y factor de
riesgo CV
C-LDL elevado causa
lesión endotelial
Acumulación de
células
espumosas
Estrías grasas Placa fibrosa
Complicación
lesión ruptura
Ecografía intravascularhttps://clinicaltrials.gov
Nicholls SJ et al. JAMA. 2016 Dec 13;316(22):2373-2384
Sabatine MS, et al . NEJM. [published online ahead of print March 17, 2017]

3. Sabatine MS et al. NEJM 2017;376:1713-22

4. Resumen principales resultados estudio FOURIER
•  C-LDL-C del 59% hasta una mediana de 30 mg/dl
•  Eventos CV in pacientes tratados con estatinas
• Seguro y bien tolerado
Evolocumab
(median 30 mg/dl, IQR 19-46 mg/dl)
Placebo
59% reduction
P<0.00001
Absolute  56 mg/dl
14,6
9,9
12,6
7,9
0
5
10
15
KMRate(%)at3Years
HR 0.85 (0.79-0.92)
P<0.0001
HR 0.80 (0.73-0.88)
P<0.0001
CVD, MI, stroke
UA, cor revasc
CVD, MI, stroke
Sabatine MS et al. NEJM 2017;376:1713-22
Reducción 59%
Absoluta
Semanas tras la aleatorización
ColesterolLDL(mg/dl)
Muerte CV, IM,
Ictus, AI, Revasc Cor
Muerte CV, IM,
Ictus
20%

5. 1% de cambio en PAV desde basal a la semana 78 vs control
64% de los pacientes tratados con evolocumab mostraron regression en PAV
Los datos mostrados son medias de los mínimos cuadrados (IC del 95%), PAV= volumen porcentual del ateroma,
* Comparación respecto al valor basal,
Nicholls SJ, et al, JAMA, 2016 Dec 13;316(22):2373-2384,
Con regresión del VPA
47 %
64%
0
20
40
60
80
100
Estatina en
monoterapia
Estatina +
evolocumab
%depacientesconplaca
RegresióndelVPA
p < 0,001*

6. Nicholls SJ, et al. JAMA 2016; November 15, on line
GLAGOV Trial

7. Nicholls SJ, et al. JAMA 2016; November 15, on line
Estudio GLAGOV: Máximo Beneficio si C-LDL < 70 mg/dL

9. Giugliano RP, et al. Lancet. 2017 Oct 28;390(10106):1962-1971

10. Distribución de los niveles de C-LDL alcanzados en la semana 4 en los
grupos de evolocumab y placebo (FOURIER)Proporcióndepacientes(%)
C-LDL en la semana 4 (mg/dL)
Placebo Evolocumab
0 125 150 200 250
0
1
2
3
4
5
C-LDL en la semana 4 n (%)
< 20 mg/dL 2.669 (10)
De 20 a < 50 mg/dL 8.003 (31)
De 50 a < 70 mg/dL 3.444 (13)
De 70 a < 100 mg/dL 7.471 (29)
≥ 100 mg/dL 4.395 (17)
22517525 50 10075
C-LDL = colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad
n = 12.969 placebo; n = 13.013 evolocumab
Giugliano RP, et al. Lancet. 2017 Oct 28;390(10106):1962-1971

11. Estudio Fourier: Relación c-LDL alcanzado y eventos CV
20 40 60mg/dl
Giugliano R et al. Lancet 2017

12. El riesgo de MACE fue cada vez más bajo
conforme se redujo el C-LDL alcanzado en la semana 4
11,9
7,8
7,3
4,4
0
5
10
15
Variable Principal Variable Secundaria Clave
≥100 mg/dL
<10 mg/dL
Efficacia CV
HR 0,69 (0,49-0,97)
P=0,03
HR 0,59 (0,37-0,92)
P=0,02
N=504: C-LDL mediano [IQR] LDL-C = 7 [5-9] mg/dL
23,3
3,4
22,8
3,4
0
5
10
15
20
25
30
Serious adverse event AE -> drug discontinued
HR 0,94 (0,74-1,20)
P=0,61
HR 1,08 (0,63-1,85)
P=0,78
Seguridad
Giugliano RP, ESC Congress 2017, Barcelona 2017
≥100 mg/dL
< 10mg/dL
41%

13. Sabatine et al, Lancet Diabetes Endocrinol, 2017 Dec;5(12):941-950
Efecto de evolocumab sobre la variable primaria con DM2

14. 21%
27%
27%
Circulation. 2018 Jan 23;137(4):338-350
48 %

15. La mayoría de los pacientes del FOURIER
presentaban al menos un criterio de alto riesgo
Sabatine MS AHA 2017

16. Riesgo de muerte CV, IM o ictus
con cada criterio de alto de riesgo
10,8%
9,3%
0%
2%
4%
6%
8%
10%
12%
14%
16%
<2 yrs ≥2 yrs
MuerteCV,IMoIctus(3-añosKM)enPbo
Años desde el IM elegible
HR 1.19
(1.04-1.37)
P=0.01 15,0%
8,2%
0%
2%
4%
6%
8%
10%
12%
14%
16%
≥2 1
Nº de Infartos previos
HR 2.04
(1.78-2.35)
P<0.001
12,6%
8,9%
0%
2%
4%
6%
8%
10%
12%
14%
16%
Yes No
Enfermedad multivaso
HR 1.47
(1.27-1.70)
P<0.001
Análisis en la rama placebo
Sabatine MS AHA 2017

17. Beneficio del tto. con evolocumab
basado en el tiempo del IM elegible
IM elegible <2 años
Meses tras la aleatorización
MuerteCV,IMIoIctus
0 6 12 18 24 30 36
24% RRR
HR 0.76
(95% CI 0.64-0.89)
P<0.001 7.9%
10.8%
Pinteraction=0.18
D 2.9%
NNT 35
Evolocumab
Placebo
8.3%
9.3%
D 1.0%
NNT 101
IM elegible ≥2 años
13% RRR
HR 0.87
(95% CI 0.76-0.99)
P=0.04
0 6 12 18 24 30 36
Sabatine MS AHA 2017

18. Beneficio del tto. con evolocumab basado
en el Nº de Infartos previos
≥2 Infartos previos
Meses tras la aleatorización
MuerteCV,IMoIctus
0 6 12 18 24 30 36
21% RRR
HR 0.79
(95% CI 0.67-0.94)
P=0.006
12.4%
15.0%
Pinteraction=0.57
D 2.6%
NNT 38
Evolocumab
Placebo
6.6%
8.2%
D 1.7%
NNT 60
1 IM previo
16% RRR
HR 0.84
(95% CI 0.74-0.96)
P=0.008
0 6 12 18 24 30 36
Sabatine MS AHA 2017

19. Beneficio del tto. con evolocumab basado
en la enfermedad multivaso
Enfermedad multivaso
Meses tras la aleatorización
MuerteCV,IM,oIctus
0 6 12 18 24 30 36
30% RRR
HR 0.70
(95% CI 0.58-0.84)
P<0.001 9.2%
12.6%
Pinteraction=0.03
D 3.4%
NNT 29
Evolocumab
Placebo
7.6%
8.9%
D 1.3%
NNT 78
Sin enfermedad multivaso
11% RRR
HR 0.89
(95% CI 0.79-1.00)
P=0.055
0 6 12 18 24 30 36
Sabatine MS AHA 2017

20. 2%
4%
6%
8%
10%
12%
Beneficio de Evolocumab basado en
# de criterios de mayor riesgo
N=8343 (37% of prior MI trial population)
0%
6 12 18 24 30 36
Months after Randomization
CVDeath,MI,orStroke
Placebo
Evolocumab
0 Features
6% RRR
0.5% ARR
High-risk feature: <2 yrs from qualifying MI, ≥2 prior MIs, or residual multivessel disease

21. 2%
4%
6%
8%
10%
12%
N=13,973 (63% of prior MI trial population)
0%
6 12 18 24 30 36
An Academic Research Organization Months after Randomization
CVDeath,MI,orStroke
Pinteraction=0.11
Placebo
Evolocumab
≥1 Feature
22% RRR
2.5% ARR
High-risk feature: <2 yrs from qualifying MI, ≥2 prior MIs, or residual multivessel disease
Beneficio de Evolocumab basado en
# de criterios de mayor riesgo

22. 2%
4%
6%
0%
2%
4%
6%
8% 8%
Landmark análisis en pacients
con criterio de mayor riesgo
Evolocumab
Placebo
CVDeath,MI,Stroke
0 3 6
An Academic Research Organization of
Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School
19% RRR
HR 0.81 (95%CI 0.68-0.95) P=0.01
27% RRR
HR 0.73 (95%CI 0.62-0.86)
P<0.001
0%
9 12 12 18 24 30 36
Months from Randomization
High-risk feature: <2 yrs from qualifying MI, ≥2 prior MIs, or multivessel disease

24. “..el paciente adecuado…
..más que solo c-LDL…”

25. Riesgo/ Beneficios ligados a os FR IM de los pacientes
Riesgo en el
estudio Fourier
Beneficio
x1,2 x2
x2 x1,5
x1,5 x3
≤ 2 años
≥ 2 IM
≥ 2 vasos

26. J Am Coll Cardiol. 2017 Dec 19;70(24):2979-2991.

28. Potenciales situaciones clínicas: zona gris
20 40 60 80 100 120 140 160
Mean LDL-C (mg/dL)
70 180130
130
103
Evolocumab 140 mg (-60%) FOURIER1
Ezetimiba 10 mg (-24%) Improve It2
130
98
52
120
12091
48
110
11084
44
10378
41
1.- Sabatine MS et al. NEJM 2017;376:1713-22
2.- Cannon CP et al, N Engl J Med 2015;372:2387-97

29. Increasing Benefit in Myocardial Infarction and Stroke
Landmark Analysis
First year Second year
Sabatine MS, et al. NEJM 2017, March 17, org
Evolocumab in Patients with CV Disease

30. IM
EAP
ICTUS
N= 22,351 :IM previo (81% del Fourier)
2/3 presentan al menos 1 FR del IM:
< 2 años IM
≥2 IM
≥2 Vasos
Evolocumab + estatinasRRR de MACE 21-30%Rotura
de placa
N= 3,642
N=1,505 sin IM o ictus previo
Beneficios extendidos a EAP sin IM o
ictus previos con un ARR para MACE o
MALE de 6.3% (NNT 16) a los 2.5 años
N= 5,337
El efecto de evolocumab fue similar que en
los pacientes con otra enfermedad
cardiovascular
Factores de RCV
Dislipemia
HTA
DM2
Tabaquismo
Obesidad (adiposidad visceral)
EAC
Aterosclerosis
HVI
Isquemia miocárdica
Trombosis coronaria
Activación
Neurohormonal
Arritmias y
perdida de musculo
Muerte súbita
cardiaca
Remodelado
Dilatación ventricular
ICC
Enfermedad cardiaca
terminal
N= 27,564 pacientes con
enfermedad CV estable y alto
riesgo CV
Objetivo primario
HR 0.85, 95% CI 0.79–0.92,
P<0.001; 15% of RRR
Objetivo secundario clave
(MACE)
HR 0.80, 95% CI 0.73–0.88,
P<0.001; 20% RRR
Bonaca MP AHA 2017
Sabatine MS AHA 2017
Sabatine MS et al. NEJM 2017;376:1713-22
Pederesen TR ESC 2017