Marcadores tumorales en cáncer de próstata

Dr. Marco Aguilar Méndez R2 Urologia
Hospital General “Dr. Manuel Gea González”

 Descubierto en 1979.
 Aplicación clínica a fines de la década de los años 1980 y
durante toda la de los años 1990.
 Herramienta para la detección, la estadificación y el control
del cáncer de próstata.
Chapter 108 in: Campbell Walsh Urology 11th Ed Elsevier Philadelphia USA 2016

 Aunque APE es ampliamente aceptado como un marcador
tumoral de cáncer de próstata, es órgano específica.
 El 40% de los hombres que presentan un APE elevado (PSA
sérico de 4 a 10 ng / ml) pueden ser diagnosticados con cáncer
con una tasa de falsos negativos del 20%.

 Hay 3 dominios principales en los que se necesitan
biomarcadores de cáncer de próstata :
 Detección oportuna
 PSA elevado con biopsia negativa previa
 Seguimiento posterior a terapia radical.

 Serina proteasa
 Glucoproteína de 33 kD
 Expresión ectópica (extraprostática)
 Órgano específico
 Mecanismo de acción: Lisa seminogelina
 Vida media: 2.2-3.2 días
 Menor producción células cancerígenas
 Andrógenos= inducción fuerte de expresión
 Localización: Cromosoma 19q
 Variación con raza, edad y volumen prostático
 Valor normal: 0-4.0ng/ml

 Las altas concentraciones séricas de PSA se deben a la
alteración de la arquitectura celular dentro de la glándula
prostática.
 Esto puede producirse en caso de patología prostática
 Manipulación de la próstata.
 El traumatismo prostático, puede provocar una filtración de
PSA a la circulación que puede requerir 4 semanas para que se
recuperen los valores basales

Condiciones que lo elevan:
1. Cáncer de Próstata
2. Hiperplasia prostática benigna
3. Infecciones
4. Manipulación o trauma
5. Eyaculación en las 48 horas previas.
6. Edad

Condiciones que lo reducen:
1. Uso de inhibidores de 5a reductasa (eg. finasteride)
2. Testosterona sérica baja
3. Cirugía prostática
4. Radioterapia

Mayoría fijo a ACT: 5-35% libre
Células cancerígenas Mayor utilidad: Zona Gris (4-10ng/ml)
Sensibilidad 70-95% Especificidad 20%
Punto de corte variable= 14-28% (25% más aceptado)
Evita 20-65% de biopsias innecesarias
No se afecta con uso de inhibidores de 5a reductasa
Alterado en pacientes en hemodiálisis o diálisis peritoneal

No se afecta con uso de inhibidores de 5a reductasa
Alterado en pacientes en hemodiálisis o diálisis peritoneal
% fPSA Probabilidad de Cáncer de Próstata
en pacientes con PSA y TR normal
4-10ng/ml
<10 56%
10-15 28%
15-20 20%
20-25 16%
>25 8%

 Tres isoformas PSA libre:
 Pro-PSA
 BPSA
 iPSA
 El PSA se origina en una cadena de 17 aminoácidos que es
escindida para obtener una forma precursora inactiva,
denominada pro-PSA (pPSA)

 Pocos análisis que miden el panel de calicreínas en suero o
plasma están disponibles comercialmente.
 Incluida la prueba del Índice de Salud de la Próstata (PHI)
aprobada por FDA.
 Y la prueba de puntuación de las cuatro calicreínas (4K).
 Ambas pruebas están destinadas a reducir el número de
biopsias de próstata innecesarias en hombres con PSA elevado.

 La proforma 2 del PSA es la forma mas estable de las proformas
del antígeno.
 El objetivo de la medición del proPSA-2 es disminuir el número de
biopsias negativas en pacientes con APE en la zona gris (4-10
ng/ml).

 Prueba sérica
 Combina 2proPSA, fPSA y PSA total
 Formula = ([-2]proPSA/ PSA fracción libre) × √PSA
 Puntuación alta Riesgo Alto de CaP
Puntuación de PHI Riesgo de CaP
<27 9.8%
27.0-35.9 16.8%
36.0-54.9 33.3%
>55 50.1%

 Una puntuación del índice PHI mayor a 35 es potencialmente
informativa en pacientes que no han sido sometidos a una
biopsia o después de una biopsia negativa.
 Es útil para detectar CaP y evitar 10-20% de las biopsias
innecesarias.

PROPOSITO:
Investigar si el PHI mejora la especificidad para detectar cáncer de próstata
clínicamente significativo y ayuda a reducir el sobre diagnostico del cáncer de
próstata.
CRACTERISTICAS DEL ESTUDIO:
Ensayo Multicentrico Prospectivo
658 hombres >50 años con PSA 4 a 10 ng/ml y Tacto Rectal normal que fueron
sometidos a biopsia.
Comparación del PSA, fPSA %, [-2]proPSA y el PHI para predecir resultados de
biopsia,
presencia de cáncer de próstata clínicamente significativo

 La nueva prueba de phi supera a sus componentes
individuales para la identificación de cáncer de próstata
clínicamente significativo.
 PHI puede ser útil como parte de un enfoque multivariable
para reducir las biopsias de próstata y el diagnóstico excesivo.

Homología del 80% con PSA
Misma especificidad de órgano
Regulada por andrógenos
Concentración sérica mucho más baja
 La función de hK2 es activar el cimógeno (pPSA) a PSA activo
mediante la escisión de la presecuencia de aminoácidos.
 En el tejido canceroso, hK2 se expresa con mayor intensidad.

 En hombres con PSA de 4 a 10 ng/rnL
 hK2/fPSA diferenció significativamente el cáncer de
próstata de la hiperplasia prostática benigna.
 Mientras que hK2/PSA, no.

 Manifiesta la probabilidad de padecer CaP de alto grado.
 La prueba a sido validada para todos los niveles de PSA.
 Muchos pacientes con PSA elevado no tienen CaP, lo que lleva
a un gran número de biopsias innecesarias.

 APE total
 APE libre
 APE intacto
 hK2
 Esta prueba tiene el objetivo de distinguir entre:
 CaP agresivo de alto grado y uno indolente
 Disminuir el número de biopsias innecesarias

 Muchos pacientes con niveles elevados de APE no tienen cáncer de
próstata y se someten a una biopsia innecesaria.
 Se sugiere que cuatro marcadores de calicreína pueden predecir el
resultado de la biopsia.

 Entre 2001 y 2008
 228 926 hombres de 50 a 69 años se realizaron la prueba de
APE.
 En 6129 hombres con PSA elevado (≥3.0ng / mL) se realizó una
biopsia de próstata de 10 núcleos
 Se detectó en 2637 participantes Ca próstata.

 La sangre crioconservada se recuperó para el 82% de los
participantes de ProtecT biopsiados.
 Plasma anticoagulado con EDTA de 4765 hombres.
 Suero de 1860 hombres
 Plasma y suero de 496 hombres.

 Las cuatro calicreínas mejoraron la detección del cáncer de
próstata en comparación con el PSA y la edad sola.

Utilizando un riesgo del 6%
de cáncer de alto grado como
un corte ilustrativo, para
1000 hombres biopsiados con
niveles de PSA de 3.0 ng / ml
o más
El modelo reduciría la
necesidad de realizar una
biopsia en 428 hombres,
detectaría 119 cánceres de
alto grado y retrasar el
diagnóstico de 14 de 133
cánceres de alto grado.

 Un modelo estadístico basado en marcadores de calicreína se
validó en un estudio prospectivo de gran tamaño y reduce las
biopsias innecesarias y retrasa el diagnóstico de cánceres de
alto grado en algunos hombres.

ANTECEDENTES:
Uso de 4 kalicreínas humanas(PSA, fPSA, iPSA, hK2) con información clínica como
medición de probabilidad de CaP significativo (Gleason >7) en pacientes sometidos a
biopsia.
OBJETIVO:
Realizar la primera evaluación prospectiva del 4K para predecir CaP Gleason ≥7 en los
US
DISEÑO, UBICACIÓN Y PARTICIPANTES:
Ensayo prospectivo 1012 hombres para biopsia
26 centros urológicos en estados unidos de Octubre 2013 a Abril 2014

RESULTADOS:
Se encontró CaP Gleason ≥7 en 231/1012 (23%).
El 4K demostró mayor discriminación (AUC 0.82) y
beneficio neto al compararse con una Calculadora de
riesgo modificada y la medida estándar (biopsia para
todos)
Hubo una reducción posible de 30-58%, diagnostico
tardío únicamente en 1.3-4.7% de los CaP Gleason ≥7
Pca
CONCLUSION:
La puntuación 4K mostró excelente desempeño
diagnóstico para detectar CaP significativo.

 Se ha demostrado que el panel de cuatro calicreínas y el Índice de
salud de la próstata (PHI) mejoran la predicción del cáncer de
próstata (PCa) en comparación con el antígeno prostático
específico (PSA).

 Cohorte de hombres sometidos a APE .
 Un total de 26 712 hombres fueron incluidos durante el
período de estudio de 22 meses.
 En el análisis principal, solo se incluyeron hombres con un
nivel de PSA entre 3 y 15 ng / ml que no se habían sometido a
biopsia.

 El panel de cuatro kalikrein mostró un AUC de 69.0 al predecir
PCa de cualquier grado y 71.8 al predecir el cáncer de alto grado
(puntuación de Gleason 7).
 Se encontraron valores similares para PHI: 70.4 y 71.1,
respectivamente.

 La principal limitación del estudio fue la falta de datos del
examen rectal digital y la decisión de la biopsia se basó en la
información de PSA.

 El panel de 4-K score y la PHI mejoraron de manera similar la
discriminación al predecir la PCa y el PCa de alto grado.
 Ambos son análisis de sangre simples que pueden reducir el
número de biopsias innecesarias en comparación con la
detección con PSA total, lo que representa una nueva opción
importante para reducir el daño.

 Desprendimiento de células de próstata en la orina.
 PCA3 es un ARN largo no codificante que no se expresa fuera
de la próstata.
 Los niveles de PCA3 en tejido maligno generalmente exceden
ampliamente los niveles en tejido benigno.
 Los niveles de PCA3 son independientes del tamaño de la
próstata.

 Es utilizado para descartar CaP en pacientes sin biopsia
previa o con biopsia previa negativa.
 Identificar canceres de alto grado.
 Tiene un VPP del 80% para biopsia inicial
 Las puntuaciones por encima de 60, la sensibilidad para CaP
fue de 0.42 y especificidad de 0.91

 En biopsias de repetición la prueba presenta un VPN del 88%.
 Puntuaciones debajo de 20, la sensibilidad para CaP fue de
0.76 y la especificidad de 0.52.
 Es una prueba cuantitativa

 La prueba de orina Progensa disponible comercialmente para
PCA3 es superior al PSA total y libre para la detección de PCa
en hombres con PSA elevado.
 La puntuación de PCA3 aumenta con el volumen de CaP.
 Hay datos contradictorios sobre si predice de forma
independiente el grado ISUP, y su uso para el monitoreo en la
vigilancia activa aún no está confirmado.

 Actualmente, la principal indicación para la prueba de
Progensa es:
 Determinar si es necesario repetir la biopsia después de una
biopsia inicialmente negativa, pero su efectividad clínica para
este propósito es incierta

 Objetivo:
 Caracterizar el rendimiento de PCA3 en diferentes grupos de
hombres y determinar si la puntuación de PCA3 podría generar
sinergia con otra información clínica para predecir el resultado de
la biopsia.

 Se recogió la orina de forma prospectiva después de un examen
rectal digital estandarizado en 570 hombres inmediatamente
antes de la biopsia de próstata.
 Los niveles de ARNm de PCA3 en orina se cuantificaron y
luego se normalizaron a la cantidad de ARN derivado de
próstata para generar una puntuación de PCA3.

 PCA3 es independiente del volumen de la próstata, del nivel de
APE y del número de biopsias previas.
 La puntuación cuantitativa de PCA3 se correlacionó con la
probabilidad de biopsia positiva.
 Los resultados de este estudio proporcionan evidencia
adicional de que PCA3 es un complemento útil a los métodos
actuales para el diagnóstico de cáncer de próstata.

 Dada la limitada sensibilidad y especificidad del antígeno
prostático específico (PSA), su uso generalizado como herramienta
de detección ha generado preocupación por el diagnóstico excesivo
de bajo riesgo y el diagnóstico insuficiente de cáncer de próstata de
alto grado.

 859 hombres
 Edad promedio, 62 años
 11 centros programados para una biopsia de próstata
 Entre diciembre de 2009 y junio de 2011.
 Los resultados primarios fueron:
 Evaluar si PCA3 podría mejorar el valor predictivo positivo
(VPP) para una biopsia inicial (con una puntuación de 60)
 El valor predictivo negativo (VPN) para una biopsia repetida
(con una puntuación de 20).

 Para la detección de cualquier cáncer:
 El VPP fue del 80% (IC del 95%, 72% a 86%) en el grupo de
biopsia inicial.
 El VPN fue del 88% (IC del 95%, 81% a 93%) en el grupo de
biopsia repetida .
 La adición de PCA3 a los modelos de estimación de riesgo
individual (que incluían edad, raza / origen étnico, biopsia
previa, PSA y examen rectal digital) mejoró la estratificación
del cáncer y del cáncer de alto grado.

 Estos datos respaldan de forma independiente el papel del
PCA3 en la reducción de la carga de las biopsias de próstata en
hombres que se someten a una biopsia de próstata repetida.
 Para los pacientes sin biopsia, un puntaje alto de PCA3 (60)
aumenta significativamente la probabilidad de que una biopsia
de próstata inicial identifique el cáncer.

 Los cambios en la expresión génica pueden ocurrir como resultado
de alteraciones en el ADN
 Los cambios epigenéticos son cambios no causados por
alteraciones en la secuencia del ADN.
 Los productos de numerosos genes hipermetilados se han
implicado en el desarrollo de cáncer de próstata, incluidos:
 Glutatión-S-transferasa π (GSTP1)
 Poliposis adenomatosa (APC)
 Receptores de ácido retinoico beta 2 (RARβ2)
 Proteína de la familia de dominios de asociación de RAS A
(RASSF1A)

Glutation S transferasa Pi (GSTP1) y RASSF1A
Productos genes hipermetilados (islas CpG)
GSTP1 primer marcador tisular descubierto
Reducción de metabolitos cancerígenos
Presente en pacientes con cáncer de próstata (79%)
HPB 1%
NIP 29%
CaP localizado 68%
CaP Localmente avanzado o metastásico 78%

 Se basa en la cuantificación del nivel de metilación de regiones
promotoras de 3 genes (RASSF1, GSTP1 y APC) en el tejido
prostático benigno.
 Prueba para la detección de CaP oculto en el tejido de biopsias
histopatológicamente negativas.

 Evitar que pacientes libres de CaP se expongan a repetición de
biopsias innecesarias.
 Identificar aquellos pacientes que pese a tener una biopsia
previa negativa, podrían requerir repetición de nueva biopsia.
 Posee un valor predictivo mas significativo que los demás
marcadores tumorales.

 GSTP1, APC y RASSF1 han mostrado un efecto de campo en el
CaP.
 Ayudando en la identificación de biopsias con resultados
histopatológicos con falsos negativos.
 La presencia de efectos de campo epigenético asociados con el
CaP es la base del ensayo.

 El ensayo multicéntrico DOCUMENT en los Estados Unidos validó
la realización de una prueba epigenética como un factor predictivo
independiente del riesgo de cáncer de próstata para guiar la toma
de decisiones para repetir la biopsia.

 Se evaluaron las muestras de las biopsias de próstata
negativas de 350 sujetos de un total de 5 centros urológicos en
los Estados Unidos.
 Todos los sujetos se sometieron a una biopsia repetida dentro
de los 24 meses con un resultado histopatológico negativo
(controles) o positivo (casos).

 Las biopsias se perfilaron epigenéticamente para:
 GSTP1, APC y RASSF1
 Utilizó la reacción en cadena de la polimerasa específica de
metilación cuantitativa.

 El ensayo epigenético dio como resultado un valor predictivo
negativo del 88% (95% CI 85-91).

 El estudio DOCUMENT validó que el ensayo epigenético fue
un factor pronóstico significativo e independiente de la
detección del cáncer de próstata en una biopsia repetida que se
obtuvo un promedio de 13 meses después de un resultado
negativo inicial.
 Debido a su valor predictivo negativo del 88%, agregar este
ensayo epigenético a otros factores de riesgo conocidos puede
ayudar a disminuir las biopsias de próstata repetidas
innecesarias.

 Además de las pruebas para la toma de decisión sobre una
nueva biopsia en pacientes con una biopsia previa negativa,
existen pruebas para guiar el tratamiento

 Se están desarrollando y comercializando numerosas pruebas
desarrolladas en laboratorio que utilizan el perfil de expresión
genómica para la estratificación del riesgo en hombres con
cáncer de próstata.
 Prolaris (Myriad Genetics)
 OncotypeDx (Genomic Health)
 Decipher (Genoma Dx Biosciences).

 OncotypeDx utiliza conjuntos de genes en varias vías
biológicas y se ha desarrollado para predecir la probabilidad de
características patológicas agresivas en el momento de la
prostatectomía.
 Decipher es un clasificador genómico de 22 marcadores que se
ha evaluado utilizando tejido de muestras de prostatectomía.
 Se asoció de forma independiente con el desarrollo de
enfermedad metastásica

 Los pacientes con un CaP de bajo o muy bajo riesgo pueden ser
sometidos a vigilancia activa.
 Para optar por una vigilancia activa de forma mas segura y
fundamentada se desarrollo esta prueba.
 Es una prueba biológico-genética individualizada para mejorar
la selección de pacientes candidatos a vigilancia activa

 Esta prueba, primera en su tipo (multigen) ha sido validado para
guiar las decisiones de tratamiento utilizando los resultados de la
biopsia de próstata.
 Pacientes de bajo riesgo puedan evitar tratamientos invasivos
como PR o RT.

 Utilizaron plataforma RT-PCR optimizado para medir y
analizar la expresión génica en las muestras de biopsia.
 81 genes fueron seleccionados para ser probados en muestra de
biopsias.
 EL análisis final arrojó 17 genes.
 Desarrollo un sistema de medición llamado GPS, que califica
los canceres de 0-100 y se combina con otros factores clínicos.

Dall’Era M, The Development and Validation of a 17-gene Prostate Cancer Assay: Summary of Current and Evolving Evidence. J Natl Cancer Inst. 2017;101(21):1446-52.

 Post biopsia
 Muy bajo y bajo riesgo
 Riesgo intermedio favorable.
 Pacientes con cáncer de próstata con expectativa de vida > 10
años
 Pacientes que no hayan recibido tratamiento para CaP y son
candidatos a VA o TD.

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