Este documento trata sobre el cáncer de seno. Discute factores de riesgo como la edad y la historia familiar. Describe los tipos histológicos principales como el invasivo ductal y lobular. Explica conceptos clave como los receptores de estrógeno, HER-2, BRCA y p53 que están involucrados en la patogénesis. Finalmente, cubre temas de detección temprana, diagnóstico y factores pronósticos.

1. CÁNCER DE SENO
MARIA ELVIRA NAVIA
INTERNA FARMACOLOGÍA CLÍNICA
SEMESTRE XIII
UNIVERSIDAD DE LA SABANA

2. • “PROLIFERACIÓN MALIGNA DEL EPITELIO
ALREDEDOR DE LOS DUCTOS O LÓBULOS DEL
SENO”
• Cáncer más común en mujeres en el mundo
• 60% de las muertes se encuentran en países
de bajos recursos
• Supervivencia a 5 años (80% vs. 40%)
• Piedra angular: detección temprana

3. DESARROLLO EMBRIONARIO
• 6 semanas
– Invaginación del ectodermo
– Líneas lactíferas
– Regresión de porciones caudales
• Segundo trimestre
– 15-25 invaginaciones epiteliales alrededor de las líneas
mamarias a cada lado del tórax (futuros conductos
lactíferos)
– Degeneración del resto de líneas lactíferas

4. EVOLUCIÓN GLÁNDULA
MAMARIA
• Prepubertad
– Senos y conductos lactíferos
– Pezón pequeño rodeado por areola ligeramente
pigmentada
• Pubertad
– Aumento tejido adiposo y conectivo
– Agrandamiento de pezones
– Aumento estrógenos ováricos: aumento depósito de grasa
y proliferación conductos lactíferos

5. EVOLUCIÓN GLÁNDULA
MAMARIA
• Glándula mamaria adulta
– Desarrollo de lóbulos
– Lóbulos separados por tejido conectivo laxo
– Pocos alvéolos secretores

7. GLÁNDULAS MAMARIAS
• Glándulas tubuloalveolares
• 15-25 lóbulos separados por tejido conectivo y
adiposo
• Lóbulo conducto lactífero
seno lactífero (expansión terminal)
papila (pezón)

8. GLÁNDULAS MAMARIAS
• Lóbulos
– Conjunto de ductos intralobulares
– Alrededor de ductos hay epitelio cúbico sobre una
lámina basal y rodeados por mioepitelio
– Cada conjunto de ductos intralobulares de cada
lóbulo drenan a un ducto interlobular
– Cada ducto interlobular drena en un ducto
lactífero

9. GLÁNDULAS MAMARIAS
• Cada ducto lactífero está rodeado por epitelio
cúbico a columnar sobre un conjunto
enrrollado de células mioepiteliales que lo
separan de la lámina basal
• Los ductos lactíferos se desocupan en senos
lactíferos (epitelio escamoso estratificado)

12. CARCINOMA IN SITU
• Lesión premaligna
• Tipos
– Ductal (DCIS)
– Lobular (LCIS)

13. DCIS
• Riesgo carcinoma 8-10 veces
• Morfología
– Proliferación células ductales
– Se respeta el límite entre célula y célula
– Alto grado: necrosis central
– Puede ser también cribiforme, sólida o micropapilar

14. DCIS
• Enfermedad de Paget
– Morfología: erupción eritematosa con superficie dolorosa
– Histología: células neoplásicas en la epidermis
– Siembre se asocia con DCIS
– Extensión a epidermis por ductos lactíferos

15. LCIS
• Riesgo de carcinoma de seno invasivo lobular o
ductal
• Cáncer no necesariamente se desarrolla en el sitio de
la lesión (marca riesgo de desarrollo de carcinoma)
• Hallazgo incidental (no calcificaciones ni fibrosis)
• No hay e-cadherina
• Proliferación células pequeñas con núcleos ovales o
redondos que expanden el lóbulo

16. TIPOS DE CARCINOMA
• INVASIVO DUCTAL
• INVASIVO LOBULAR
• OTROS (COLOIDE, MEDULAR Y TUBULAR)

20. MORFOLOGÍA
• Invasivo ductal
– Glándulas neoplásicas –
capas de células
neoplásicas
• Invasivo lobular
– Células en fila
– Puede rodear glándulas
no neoplásicas (lesión
targetoide)
• Medular
– Borde circunscrito , capas
de células neoplásicas
asociadas con infiltrados
linfocíticos
• Tubular
– Tubulos bien formados
• Coloide
– Producción abundante de
mucina

22. CARCINOMA DE SENO: FACTORES
DE RIESGO
• Edad
– 1 en 202 de 0 – 39 años
– 1 en 26 de 40 – 59 años
– 1 en 28 de 60 – 69 años
• Historia personal
– Factores asociados
• Diagnóstico inicial de DCIS
• Estadio IIB
• Cáncer receptor-hormonal negativo
• Edad temprana

23. CARCINOMA DE SENO: FACTORES
DE RIESGO
• Patología de seno
– Enfermedad proliferativa con atipia
– Hiperplasia ductal, papilomas intraductales,
adenosis esclerosante y fibroadenomas
• Historia familiar 20-25%

24. CARCINOMA DE SENO: FACTORES
DE RIESGO
• Predisposición genética
– Alelos predisponentes de alto riesgo
• BRCA 1 (17q21) Y 2 (13q12)
• P53 (Sd. de Li Fraumeni)
• PTEN (Sd. de Cowden)
• STK 11 (Sd. de Peutz-Jegher)
• Neurofibromatosis (NF1)
• CDH-1 (cadherina E)
• erb-2 (HER-2/neu)

25. CARCINOMA DE SENO: FACTORES
DE RIESGO
• Predisposición genética
– Alelos predisponentes de riesgo intermedio
• Mutaciones homozigotas de ataxia-telangiectasia (ATM)
• Mutaciones somáticas en gen supresor de tumor CHEK
2
• Genes modifadores de BRCA 1 y 2 BRIP-1 y PALB-2

26. CARCINOMA DE SENO: FACTORES
DE RIESGO
• Exposición hormonal endógena
– Menarquia temprana
• Paridad y edad de primer embarazo
• Lactancia materna (retraso en ciclos ovulatorios)
• Testosterona
• Edad de menopausia (retraso aumenta el riesgo)

27. CARCINOMA DE SENO: FACTORES
DE RIESGO
• Exposición hormonal exógena
– Terapia reemplazo hormonal
– Achos
• Estilo de vida
– Alcohol (5 – 9.9 gr al día, 3-6 a la semana)
– Actividad física
– Obesidad (sobreexpresión de receptor de insulina)
– Radiación temprana

28. PATOGÉNESIS
Origen genético
del ca de seno
ER-positivos
ER- negativos
P53
HER-2
BRCA 1
BRCA 2

29. RECEPTORES DE ESTRÓGENOS
• Alfa y beta
• Dominio ligador al ADN
• Localización en núcleo y citosol
• Unión con estrógenos
• Traslocación receptor
• Activación factores de transcripción

30. EFECTOS TUMORIGÉNICOS DEL
ESTRÓGENO
• Dos teorías
– Iniciadores: efectos genotóxicos de metabolitos de
degradación de estrógenos por generación de
radicales
– Promotores: inductor de proliferación

31. BRCA
• Genes que codifican
proteínas supresoras de
tumores
• Reparación de daño en
ADN y regulación
transcripción génica
• Alteraciones
– Inserción, deleción,
mutaciones “nonsense”
– Proteínas no funcionales
– Producto funciona como
factor de transcripción
– Gen envuelto en
reparación de genes
• Riesgo del 60-80%
• Mayor riesgo mujeres
nacidas después de 1940
(influencia hormonal)

32. BRCA
1. Daño ADN Fosforilación H2AX (miembro
de la familia de histonas H2A) Formación
de focos en sitios de ruptura reclutamiento
de BRCA 1 modificación de la cromatina
acceso proteínas reparadoras del ADN

33. BRCA
• 2. Reguladores de transcripción
• 3. remodelación de cromatina por formación
de complejos con SWI-SNF: ayuda a p53 a
activar a p21

34. erb-2 (HER-2/neu)
• Human Epiderman Growth Factor Receptor (CD340)
• Familia de receptores de factores de crecimiento
epidérmico
– Protooncogenes (son 4 receptores tirosin kinasa)
– Múltiples ligandos
– Proteína forma agrupaciones en las membranas de células
neoplásicas
– Sobreexpresión se relaciona con crecimiento tumoral rápido,
menor supervivencia, aumento de recurrencia y pobre
respuesta a quimio

35. erb-2 (HER-2/neu)
• 17q12
• Receptores tirosin kinasa unidas a membrana
• Dominio extra-trans-intracelular
• Actividad ligando dependiente e
independiente

36. erb-2 (HER-2/neu)
• Dimerización 4 receptores de la familia
autofosforilación residuos tirosina en el dominio
citoplasmático activación cascadas
citoplasmáticas
– MAPK (mitogen activaded protein kinase)
– PI3K/Akt (phosphoinositide 3 kinase)
– Fosfolipasa C
– PKC
– STAT (signal transducer and activator of transcription)

37. P-53
• Tumor Protein 53 / Tumor Suppressor 53
• Proteína gen TP53
• Regulación ciclo celular
• “Guardián del genoma”
• 17p13.1
• Codón 72 arg a pro?

39. p53
• Apoptosis o arresto celular en G1/S
• p53 se une al AND y activa expresión génica
incluyendo microRNA miR-34a, WAF1/CIP1
(p21) y otroos
• p21 (WAF1) se une a los complejos G1-S/CDK
(CDK 2) y S/CDK (moléculas importantes para
la transición G1/S inhibiendo su actividad
(arresto en G1/S)

42. TAMIZAJE
• Autoexamen
– No ha demostrado disminución en mortalidad
• Mamografía
– 1960s primeros ensayos clínicos
– Mejor que examen clínico
– Reducción 1/3
– Mujeres 40-49 años (beneficio?)
– 40-70 años
– Revisión Cochrane 2013

43. TAMIZAJE
• RMN
– Más sensible pero menos específica que mamografía (77-
79% vs. 33-39% ; 86-89% vs. 95%)
– Desde los 25 años en pacientes con alto riesgo o
individualizar
– + mamografía
– Útil en pacientes con mamoplastia, resultados equívocos o
alto riesgo
• Ecografía

44. DIAGNÓSTICO
• Anamnesis y examen físico
– Factores de riesgo e historia personal y familiar
– Examen de 4 cuadrantes
– Palpación nódulos linfáticos
– Descripción de masas
• Tamaño
• Localización
• Consistencia
• Mobilidad

45. DIAGNÓSTICO
• Mamografía
– Breast Imaging Reporting and Database System (BI-RADS)
– Masa: lesión ocupante de espacio vista en por lo menos
dos planos distintos
– Forma, márgenes, calcificaciones

46. DIAGNÓSTICO
• RMN
1. Pacientes con mamoplastia
2. Determinar extensión de la enfermedad
3. Evaluación resultados no conclusivos
4. Tamizaje seno contralateral
5. Tamizaje de pacientes con muy alto riesgo
6. Evaluación respuesta al tto con quimioterapia
neoadyuvante
7. Identificación enfermedad residual en pacientes con
márgenes positivos luego de resección

47. DIAGNÓSTICO
• Ecografía
1. Resultados palpables
2. <30 años, embarazo y lactancia
3. No acceso a RMN o mamografía en pacientes con alto riesgo
4. Anormalidades o sospecha de ellas en mamografía o RMN
5. Problemas con implantes mamarios
6. Sospecha de masa en contexto de microcalcificaciones o
arquitectura distorsionada en mamografía
7. Sospecha de linfadenopatía
8. Procedimientos

48. FACTORES PRONÓSTICOS
• HER-2/neu
– Proto-oncogén
– Receptor de crecimiento tirosin kinasa
– Proliferación, supervivencia, motilidad celular e
invasión
• Estatus de receptor de estrógenos y
progesterona
– Factores predictores de respuesta a terapia
endocrina