Barrera de Filtración Glomerular y Enfermedad de Cambios Mínimos

MARCO ADOLFO TOBAR MARCILLO
RESIDENTE DE 3ER AÑO DE MADICINA
INTERNA
GLOMERULOPATIAS PRIMARIAS
ENFERMEDAD DE CAMBIOS MINIMOS
GOMERULOESCLEROSIS FOCAL Y
SEGMENTARIA

BARRERA DE FLITRACION
GLOMERULAR
La pared capilar glomerular es una barrera molecular capaz de excluir
a la mayoría de las proteínas plasmáticas y permitir el paso del agua,
de pequeñas moléculas de solutos y de iones, REGULADO POR
PROCESOS MECANICOS Y ELECTRICOS.
STELLA MARIS DIEGUEZ. BASES MOLECULARES DE LA BARRERA DE FILTRACION GLOMERULAR-SINDROME NEFROTICO CORTICORRESISTENTE.
2003.

ENDOTELIO
El endotelio está perforado por fenestraciones que
permiten la separación mecánica de los elementos de
la sangre y el plasma. Los poros miden 70 y 100 nm
de diámetro.
La superficie de la célula endotelial está cargada
negativamente por la presencia de una glucoproteína
polianiónica, PODOCALIXINA
2003.

MEMBRANA BASAL GLOMERULAR
La membrana basal glomerular, impide el paso de macromoléculas
en forma mecánica y eléctrica; por la presencia de carga negativa,
proteoglicanos ricos en heparán sulfato.
Se compone de 3 capas
Las células endoteliales y epiteliales adyacentes secretan colágeno
tipo IV, laminina, fibronectina y proteoglicanos de heparán sulfato
que forman una estructura reticular.
Brenner and Rector’s.Elements of normal renal structure and function. The Kidney. Ninth
Edition.

MEMBRANA BASAL GLOMERULAR
COLAGENO TIPO IV
Subunidades α3, α4, α5 PROTOMEROS
2003.

PODOCITO Y DIAFRAGMA DE
FILTRACION GLOMERULAR
DOMINIO APICAL
La superficie de los podocitos está cubierta por
carga eléctrica negativa.
La PODOCALIXINA contacta con la EZRINA, una proteína intracelular, proteínas
ligadoras de actina. Participa en el mantenimiento de la estructura podocitaria y
del espacio intercelular.

DOMINIO DEL DIAFRAGMA DE FILTRACION
Entre los procesos pedicelares existen hendiduras de 25 a 60 nm.
El mayor componente del diafragma de filtración es la NEFRINA
glucoproteína transmembrana tipo 1 pertenece a la superfamilia de
las inmunoglobulinas.
La P-CADHERINA y la PODOCINA tiene un dominio extracelular que
forma esencialmente el andamiaje del diafragma de filtración.
El dominio intracelular está conectado con CATENINAS
intracitoplasmaticas.
A través de ellas, la nefrina, regularía el tamaño del poro y la
selectividad del diafragma

DOMINIO DEL DIAFRAGMA DE FILTRACION
2003.

DOMINIO BASAL O DE ANCLAJE
El complejo de adhesión esta formado
Integrina, Distroglicano y Megalina.
Es el encargado de conectarse por medio
proteínas intracelulares (paxillina, talina y
vinculina) a la actina del citoesqueleto.
El complejo distroglicano posee dos
subunidades: α y β, las cuales están unidas
en forma no covalente.
2003.

ENFERMEDAD DE CAMBIOS
MINIMOS
EPIDEMIOLOGIA
Incidencia aproximada de 3 a 5 casos por 100.000 personas por año.
En pacientes mayores de 1 año hasta los 14 años justifica el 90% de
las causas de síndrome nefrótico
En adolescentes y adultos jóvenes de 14 a 24 años justifica el 33% de
las causas de síndrome nefrotico
En adultos justifica del 10 al 15% de los casos de síndrome nefrótico
Scott J. Gilbert, Daniel E. Weiner National Kidney Foundation’s primer on kidney diseases. Sixth Edition. 2013.

PATOGENESIS “FACTORES DE
PERMEABILIDAD”
DISFUNCION DE CELULAS T
HEMOPEXINA
 Proteína plasmática con una isoforma activa que puede causar una mayor
permeabilidad glomerular.
IL13 por medio Th 2 y Th 17
 albuminuria, hipoalbuminemia, hasta 80% de fusión en procesos
podocitarios en biopsias
 Los pacientes con MCD recidivante han aumentado la expresión IL-13
induce la expresión de CD80 en los podocitos
Segarra-Medrano A, Carnicer-Áceres C, Arbos-Via MA, et al. Biological markers of nephrotic syndrome: a few
steps forward in the long way, Nefrologia 2012;32:558-72. doi: 10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11396

Segarra-Medrano A, Carnicer-Áceres C, Arbos-Via MA, et al. Biological markers of nephrotic syndrome: a few
steps forward in the long way, Nefrologia 2012;32:558-72. doi: 10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11396

PRESENTACIÓN CLÍNICA
Comienzo repentino, sobre días a pocas semanas
Aumento de peso, edema, orina "espumosa"
Proteinuria> 3 g diarios
Hipoalbuminemia <2 g/dL
La mayoría de los casos también demuestran hiperlipidemia
Hematuria microscópica bastante común en adultos,
encontrada en el 20-25% de los niños
LRA no es una complicación infrecuente en adultos, elevación
de la creatinina típicamente 30-40%
40-50% tendrán hipertensión en el momento del diagnóstico

EXAMEN GENERAL DE ORINA
Densidad urinaria aumentada
PH normal
Hematuria microscópica
Cilindros grasos
Células en cruz de malta

DIAGNOSTICO
La biopsia renal necesaria para confirmar diagnostico en adultos
Los niños pueden ser tratados presuntamente con esteroides
Necesidad de demostrar TODO lo siguiente sobre la biopsia:
 Hallazgos glomerulares normales en microscopía óptica
 Ausencia de depósitos de complemento o IgG en la inmunofluorescencia
 Datos característicos en la microscopia electrónica

BIOPSIA RENAL
En niños menores de 1 año y mayores de 14 años
En adultos en todos los pacientes para confirmar el diagnostico
MICROSCOPIA DE LUZ INMUNOFLUORECENCI
A
MICROSCOPIA
ELECTRONICA
Normal o mínima
proliferación
mesangial
Normal o baja
intensidad para IgM y
C3
Ausencia de depósitos
inmunes
Perdida de procesos
podocitarios
Obliteracion de
hendidura
diafragmática

HIPERCELULARIDAD MESANGIAL:
3-4 núcleos mesangiales o mas en una zona mesangial de un
corte de 3micras
Leve: 4-5 Moderado: 6-7 Intensa: >8

Izquierda: inmunofluorecencia para IgG. Se aprecia poca o ninguna IgG, si bien puede
encontrarse IgG y otras proteínas plasmáticas en los podocitos como Goticulas de reabsorción,
que pueden confundirse con depósitos.
Derecha: En ECM puede haber tinción mesangial mínima para IgM en una minoría de los casos.

Fusión de los procesos podocitarios, con perdida de su
función de barrera de filtración glomerular

TRATAMIENTO
Se considera terapia empírica en pacientes pediátricos con
evolución clínica típica.
70% de pacientes logra remisión después de 10 a 14 días de
tratamiento
Los adultos requieren tratamientos mas prolongados 24
semanas, con 20% de resistencia a la terapia convencional.
Alain Meyrier, MD. Treatment of minimal change disease in adults. Feb 2017, uptodate.

TRATAMIENTO EN ADULTOS
La enfermedad de cambios mínimos idiopática no tratada se asocia
a un riesgo de peritonitis y menos frecuente a complicaciones
tromboembolicas.
La remisión espontanea temprana es del 5 al 10%
El factor pronostico mas importante es la respuesta inicial a
esteroides

Clasificación de la respuesta al tratamiento
RESPUESTA COMPLETA Reducción de proteinuria a 300 mg en 24
horas
RESPUESTA
PARCIAL
Reducción del 50% de proteinuria con rangos entre 300 mg y
3.5 gramos
RECAIDA Reingreso a proteinuria >3.5 gramos después de una
respuesta parcial o completa.
RECAIDAS
FRECUENTES
Mas de 3 en un año
DEPENDENCIA A CORTICOIDES
RESISTENCIA A
CORTICOIDES
Incapacidad para alcanzar una respuesta parcial o completa
después de 16 semanas de tratamiento
Remisión inicial y recidiva durante la pauta descendente

La terapia con corticoides lleva a remisión completa en 80 –
90% de los casos
50% de los pacientes logran remisión en primeras 4 semanas y
25% requieren 3 a 4 meses
50 a 70% de los respondedores presentan recaidas
Dependencia de corticoides se observa en el 25 a 30% de los
casos.

Prednisona 1 mg/kg con dosis máxima de 80 mg día, por un
mínimo de 8 semanas
Si no remite después de 16 semanas considerar resistencia a
corticoides.
En caso de resistencia o recaídas frecuentes considerara
Ciclofosfamida 75% de remisión 2 mg/kg al día por 8 a 12
semanas
Aztioprina, micofenolato de mofetilo
Ciclosporina 4 a 6 mg/kg al día por 4 a 6 semanasAlain Meyrier, MD. Treatment of minimal change disease in adults. Feb 2017, uptodate.

ENFERMEDAD DE CAMBIOS MINIMOS RESISTENTE A
CORTICOIDES
 Tratamiento inadecuado
 Diagnostico errado
 Variantes de síndrome nefrótico idiopático
 Repetir biopsia
 Ciclofosfamida
 Ciclosporina

TRATAMIENTO
OTROS MEDICAMENTOS
En adultos no dar estatinas en primer episodio. KDIGO 2B
Los diuréticos podrían ser usados en el tratamiento del edema.
KDIGO 2B
En adultos normotensos no usar IECAS o ARA. KDIGO 2B

GLOMERULOESCLEROSIS FOCAL Y
SEGMENTARIA
Descrito por primera vez por Rich en 1957
Se distingue clínicamente de enfermedad de cambios mín
imos por hematuria, hipertensión y compromiso renal.
 Causa del 20%-35% del total de SN en adultos y menos del
10% en niños
 Mas frecuente sexo masculino
 Incidencia mayor en afroamericanos
 Mayor riesgo de ERC, poca respuesta a esteroides.

SEGMENTARIA
Global: Lesión que compromete > 50% del glomérulo.
Segmentaria: Lesión que compromete < 50% del glomérulo.
Difusa: Lesión que compromete más de la mitad de los glomérulos.
Focal: Una lesión que compromete menos de la mitad de los glomérulos.
Glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS), un patrón hi
stológico
de la lesión glomerular, deﬁne una serie de síndromes clín
ico‐patológicas que puede ser primaria
(idiopática) o secundaria a diversas etiologías.

SEGMENTARIA
El término esclerosis significa cicatrización y se caracteriza por
acumulación de colágeno glomerular (tipo IV).
Sin embargo, en la GEFyS algunas de las lesiones glomerulares
segmentarias no son necesariamente esclerosis, sino depósitos de
material hialino: Hialinosis.
De aquí la denominación ya clásica, más de la escuela francesa,
de hialinosis focal y segmentaria.

SEGMENTARIA
PATOGENESIS
 Perdida de la citoarquitectura del podocito
Apoptosis del podocito
Separación del
glomérulo
<40% cicatrización limitada y
proteinuria leve
>40% cicatrización y proteinuria
severa
Lim BJ, Yang JW, Do WS, Fogo AB. Pathogenesis of Focal Segmental Glomerulosclerosis. J Pathol Transl Med.
2016;50(6):405-410.

FISIOPATOLOGIA
Receptor de uroquinasa – activador del receptor de uroquinasa
Diafragma de hendidura a través de su capacidad para formar
complejos de señalización con otras proteínas transmembrana.
Incluida la activación dependiente de lípidos de integrina αvβ3.
HIPERMOTILIDAD DE LOS PROCESOS
PEDICELARES, PERDIDA DE FUNCION
Neutrófilos
Monocitos
Linfocitos
Megacariocit
os
PODOCITOS
Andreas Kronbichler,1 Moin A. Saleem,2 Björn Meijers, et al. Soluble Urokinase Receptors in Focal Segmental Glomerulosclerosis: A
Review on the Scientific Point of View.Journal of Immunology Research Volume 2016, http://dx.doi.org/10.1155/2016/2068691
Otros factores implicados
Angiopoietin-like-4, factor de
crecimiento endothelial, y
hemopexina.

Andreas Kronbichler,1 Moin A. Saleem,2 Björn Meijers, et al. Soluble Urokinase Receptors in Focal Segmental Glomerulosclerosis: A
Review on the Scientific Point of View.Journal of Immunology Research Volume 2016, http://dx.doi.org/10.1155/2016/2068691

PRESENTACION CLINICA
La principal manifestación es proteinuria severa
Alrededor del 20% la proteinuria es menor de 2,5 g/24h
Algunos casos se presentan como proteinuria asintomática.
La proteinuria tiende a ser no selectiva y en muchos casos es masiva:
>10g/24h.
La hematuria es una característica común, la mayoría de veces
microscópica, pero ocasionalmente macroscópica.
1/3 hay hipertensión arterial y en algunos casos se detecta falla renal
al momento del diagnóstico.
No hay alteración de los niveles de complemento sérico.

DIAGNOSTICO
Un muestreo adecuado de los glomérulos es crucial para
establecer el dx de GSFS, ya que las lesiones pueden pasarse
por alto con muestras pequeñas:
 UNA BIOPSIA CON SOLO 10 GLOMERULOS TIENE UNA
PROBABILIDAD DEL 35% DE PASAR POR ALTO LA LESION FOCAL
PRESENTE EN SOLO EL 10% DE LOS GLOMÉRULOS.
 LA PROBABILIDAD DISIMINUYE AL 12% SI HAY 20 GLOMERULOS
EN LA MUESTRA

HISTOPATOLOGIA
Esclerosis segmentaria, con expansión del
mesangio y colapso de luces capilares.
Los podocitos están hipertróficos e
hiperplásicos en la superficie del penacho
que rodea la lesión esclerosante.
Con frecuencia aparecen con gotas de
reabsorción proteica y lipídica.
Los glomérulos no comprometidos
aparecen normales o con incremento
mesangial y/o hipertróficos.
Tinciones de PAS y plata-metenam
Arias LF, Jiménez CA, Arroyave MJ. Histologic variants of primary focal segmental
glomerulosclerosis: presentation and outcome. J Bras Nefrol. 2013;35(2):112-9

INMUNOHITOQUIMICA
En los segmentos de lesión se identifica,
con mucha frecuencia, depósitos de IgM y
de C3.
Son el resultado de atrapamiento de
proteínas plasmáticas.
Ocasionalmente se identifican depósitos
poco intensos de IgG en los segmentos de
lesión.

MICROSCOPIA ELECTRONICA
Los segmentos de esclerosis muestran incremento de la matriz
mesangial.
El material hialino se encuentra en áreas de esclerosis o de colapso
capilar.
Los glomérulos sin lesiones segmentarias pueden presentar
borramiento de procesos podocitarios en una extensión variable.
La célula epitelial puede encontrarse desprendida de la membrana
basal glomerular dejando áreas claras.

VARIANTES HISTOLOGICAS
CLASIFICACION DE
COLUMBIA

VARIANTE PERIHILIAR
Para hacer el diagnóstico de esta variante
se requieren dos requisitos:
Al menos un glomérulo con hialinosis
perihiliar, acompañada o no de esclerosis
Más del 50% de glomérulos con lesiones
segmentarias deben tener esclerosis y/o
hialinosis perihiliar.
Asociada a respuestas adpatativas a
pérdida de masa renal o a hipertensión
glomerular (Obesidad, hipertensión,
displasia renal, nefropatía por reflujo).

VARIANTE CELULAR
Se define por la presencia de al menos
un glomérulo con hipercelularidad
endocapilar que compromete al menos
el 25% del penacho y ocluye las luces
capilares.
Puede afectarse cualquier segmento
perihiliar o periférico.
Las células endocapilares incluyen
células endoteliales, macrófagos y
células espumosas.Scott J. Gilbert, Daniel E. Weiner National Kidney Foundation’s primer on kidney diseases. Sixth Edition. 2013.

VARIANTE DE LA PUNTA
Al menos una lesión comprometiendo el
dominio tip: El 25% del penacho adyacente
al origen del túbulo proximal.
En esta lesión pueden evidenciarse
adherencias del penacho a la cápsula de
Bowman.
Comunmente se encuentran células
espumosas y podocitos con hipertrofia e
hiperplasia.
Esta variante ha sido asociada en diferentes
trabajos, con un mejor pronóstico

VARIANTE COLAPSANTE
El término "glomerulopatía colapsante" fue
utilizado por primera vez en 1986
Es frecuentemente una enfermedad agresiva,
con proteinuria masiva y enfermedad renal
rápidamente progresiva.
Este patrón ha sido asociado con GEFyS
primaria, asociada a VIH, toxicidad por
pamidronato, parvovirus B 19, factores
hemodinámicos

TRATAMIENTO
La remisión espontanea es infrecuente.
Sin tratamiento en curso natural a ERC es de 6 a 8 años
Recurrencia después del trasplante 30%
Daniel C Cattran, MDGerald B Appel, MD. Treatment of primary focal segmental glomerulosclerosis. Feb 2017. uptoda

RESPUESTA A LA TERAPIA
El indicador pronóstico más fuerte es la respuesta inicial de la
proteinuria a la terapia, independientemente del tipo de histología.
DEPENDENCIA A CORTICOIDES
RESISTENCIA A
CORTICOIDES
Incapacidad para alcanzar una respuesta parcial o completa
después de 16 semanas de tratamiento
RESPUESTA COMPLETA Reducción de proteinuria a 300 mg en 24
horas
RESPUESTA
PARCIAL
Reducción del 50% de proteinuria con rangos entre 300 mg y
3.5 gramos
RECAIDA Reingreso a proteinuria >3.5 gramos después de una
respuesta parcial o completa.
Remisión inicial y recidiva durante la pauta descendente

TRATAMIENTO
¿A QUEIN TRATAR?
Paciente con GEFS primaria asociada a síndrome nefrótico.
En los demás pacientes se prefiere tratamiento conservador por los
efectos adversos de la terapia, el curso prolongado y el costo.

TRATAMIENTO
Primera linea
 Prednisona 1mg/kg al dia o 2 me/kg diass alternos, por 3 a 6 meses
 Resistencia a esteroides en el 50% y alta frecuencia de efectos adversos
Segunda línea
 Inhibidores de calcineurina
 Ciclosporina 3 a 5 mg/kg al dia, por 6 a 12 meses
 Tacrolimus 0.2 a 0.3 mg/kg al dia, por 6 a 12 meses
 Respuesta inicial del 70%, con recaida tras la suspensión de mas del 50%
Tercera línea
 Micofenolato de mofetilo, sirolimus y rituximab

TRATAMIENTO
OTRAS TERAPIAS Abatacept Rituximab
TRASPLANTE RENAL
 Recurrencia hasta del 40% asociado con factores de riesgo
 Disminuye recurrencia en formas genéticas NPHS 1 Y NPHS 2
PLASMAFERESIS
 Primera línea en recurrencia pos trasplante renal
 71% de remisión

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