1. Retrovirus<br />Clasificación de los retrovirus SubfamiliaCaracterísticasEjemplos OncovirinaeEstán asociados a cáncer y trastornos neurológicos— BTienen una nucleocápside excéntrica dentro de un viriónmaduro Virus del tumor mamario de ratón CTienen una nucleocápside central dentro de un viriónmaduroVirus linfotropo T humano* (HTLV-1, HTLV-2, HTLV-5), virus del sarcoma de Rous (pollos) DTienen una nucleocápside de forma cilindricaVirus del mono Mason-Pfizer LentivirinaeLa enfermedad empieza lentamente: provoca trastornos neurológicos e inmunosupresión; son virus con una nucleocápside cilindrica de tipo DVirus de la inmunodeficiencia humana* (VIH-1, VIH-2), virus visna (oveja), virus de la artritis/encefalitis caprina (cabra) SpumavirinaeNo provocan un cuadro clínico sino una citopatología vacuolada «espumosa» característicaVirus espumosos humanos* Virus endógenos humanoConsiguen integrar secuencias del retrovirus en el genomaVirus de la placenta humana<br /> Distinción morfológica de los retroviriones. Para clasificar los virus se recurre a la morfología y la posición del centro vírico. Las partículas de tipo A son formas ¡ntracitoplásmicas inmaduras que salen por gemación a través de la membrana plasmática para dar lugar a partículas maduras de los tipos B, C y D.<br />Características peculiares de los retrovirus<br />El virus tiene un virión esférico con envoltura, con un diámetro de 80 a 120 nm, que contiene una cápside con dos copias del genoma de ARN de cadena positiva (de aproximadamente 9 kilobases en el VIH y HTLV)<br />En el interior del virión hay una polimerasa de ADN dependiente de ARN (transcriptasa inversa) y enzimas integrasas<br />El receptor del virus es el determinante inicial del tropismo tisular<br />La replicación se realiza a través de un intermediario de ADN, denominado provirus<br />El provirus se integra al azar en el cromosoma de la cétua anfitriona y se transforma en un gen celular<br />La transcripción del genoma está regulada por la interacción de los factores de transcripción de la célua anfitriona con los elementos promotores y estimulantes de la fracción larga terminal de repetición (LTR) del genoma<br />Los retrovirus simples codifican genes gag, pol y env. Los virus complejos también codifican genes accesorios (p. ej., fot, rev, nef, vif, vpu en el caso del VIH)<br />El virus se ensambla y sale por gemación a través de la membrana plasmática<br />La génesis final del VIH requiere una escisión proteica de los polipéptidos gag y gag-pol tras la adquisición de envoltura HTLV, virus linfotropo T humano; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana<br /> Sección transversal del virus de la inmunodeficiencia humana. Los viriones con envoltura contienen dos cadenas de ARN idénticas, una polimerasa de ARN, una integrasa y dos ARN de transferencia (ARNt) con las bases emparejadas con el genoma del centro proteico. Este está rodeado por proteínas y por una doble capa de lípidos. Las puntas de la envoltura son la glucoproteína de adhesión (gpl20) y la proteína de fusión gp41<br />.<br /> <br />Genes de los retrovirus y su función Gen Virus Función gag Todos Antígeno específico de grupo: proteínas de la cápside y del núcleo int Todos Integrasa pol Todos Polimerasa: transcriptasa inversa, proteasa, integrasa pro Todos Proteasa env Todos Envoltura: glucoproteínas tax VLTH Transactivación de genes víricos y celulares tat VIH-1 Transactivación de genes víricos y celulares rex VLTH Regulación de la escisión del ARN y promoción de su salida al citoplasma rev VIH-1 Regulación de la escisión del ARN y promoción de su salida al citoplasma nef VIH-1 Alteración de las señales de activación de la célula; progresión hacia el SIDA (esencial) vif VIH-1 Capacidad de infección del virus, promociona su ensamblaje, inhibe una proteína antivírica celular vpu VIH-1 Facilita el ensamblaje y la liberación del virión; provoca disminución del número de CD4 en la superficie celular vpr (ypx*) VIH-1 Transporte de ADN complementario al núcleo, detención de crecimiento celular <br />Ciclo vital del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El VIH se une a los receptores CD4 y correceptores de quimiocina, y entra por fusión. El genoma se somete a un proceso de transcripción inversa para formar ADN en el citoplasma y se integra en el ADN del núcleo. La transcripción y la introducción del genoma se realizan de forma similar a la del virus linfotropoT humano (VLTH-1) (véase figura 65-7). El virus se ensambla en la membrana plasmática y madura después de salir por gemación de la célula. ADNc, ADN complementario.<br /> Unión del virus de la inmunodeficiencia humana a su célula diana.<br />Patogenia del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El VIH provoca una infección lítica y latente de los linfocitos T CD4, una infección persistente de las células de la familia de los monocitos- macrófagos y destruye las neuronas, tos resultados de estas acciones son ¡nmunodeficiencia y la demencia asociada al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). DTH, hipersensibilidad de tipo retardado.<br />Mecanismos patogénicos del VIH<br />El virus de la ¡nmunodeficiencia humana infecta principalmente linfocitos T CD4 y células de la estirpe de los macrófagos (p. ej., monocitos, macrófagos, macrófagos alveolares del pulmón, células dendríticas de la piel y células de la microglia del cerebro)<br />El virus provoca la infección lítica de los linfocitos T CD4 y una infección persistente productiva de bajo nivel de células de la estirpe de los macrófagos<br />El virus provoca la formación de sincitios en células que expresan grandes cantidades de antígeno CD4 (linfocitos T) con la subsiguiente tisis de las células El virus altera la función de los linfocitos T y de los macrófagos<br />Medios del VIH para escapar del sistema inmunitarioCaracterística Función Infección de linfocitos y macrófagos Inactivación de un elemento clave de las defensas inmunitarias Inactivación de linfocitos cooperadores CD4 Pérdida del activador del sistema inmunitario y la hipersensibilidad de tipo retardado Variación antigénica degpl20 Elusión de la detección de los anticuerpos Glucolisilación amplía degpl20 Elusión de la detección de los anticuerpos <br />Los linfocitos T CD4 tienen un papel crítico en la regulación de la respuesta inmunitaria humana al mediar la secreción de factores solubles y la respuesta de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH) frente a los patógenos intracelulares. La pérdida de linfocitos T CD4 inducida por el virus de la inmunodeficiencia humana provoca una pérdida de las funciones mostradas, especialmente las respuestas DTH y el control de la respuesta inmunitaria por parte de las linfocinas.<br />Transmisión de la infección por VIH Vías Transmisión específica Vías de transmisión conocidas Inoculación en sangreTransfusión de sangre y derivados Compartir agujas entre adictos a drogas por vía parenteral Pinchazo con una aguja, herida abierta y contacto con membranas mucosas en personal sanitario Agujas de tatuaje Transmisión sexualRelaciones sexuales anales y vaginales Transmisión perinatalTransmisión intrauterina Transmisión periparto Leche materna Vías que no provocan transmisión Contacto personal directoMiembros del grupo familiar Personal sanitario no expuesto a_ sangre <br />Resumen clínico<br />Un ex-adicto a la heroína de 32 años de edad presentó un cuadro semejante a mononucleosis de 2 semanas de duración, sudoración nocturna y fiebre de manera esporádica a lo largo de 3 años, y posteriormente candidiasis, retinitis por citomegalovirusy neumonía por neumocistis. Su recuento de linfocitos T CD4 es menor de 200 por μl. Se instauró un tratamiento antirretrovírico sumamente activo.<br />Enfermedades indicadoras de SIDA* InfecciónEnfermedad Infecciones oportunistasToxoplasmosis cerebral ProtozoosCriptosporidiosis con diarrea Isosporiasis con diarrea FúngicasCandidiasis del esófago, tráquea y pulmones Neumonía por Pneumocystis jiroveci (llamado anteriormente P. carínii) Criptococosis (extrapulmonar) Histoplasmosis (diseminada) Coccidioidomicosis (diseminada) VíricasInfección por citomegalovirus Infección por virus herpes simple (persistente o diseminada) Leucoencefalopatía multifocal progresiva Leucoplaquia pilosa provocada por el virus de Epstein-Barr BacterianasComplejo Mycobacterium avium intracellulare (diseminado) Cualquier enfermedad micobacteriana «atípica» Tuberculosis extrapulmonar Septicemia por Salmonella (recurrente) Infecciones bacterianas piógenas (múltiples o recurrentes) Tumores oportunistasSarcoma de Kaposi Linfoma primario del cerebro Otros linfomas no hodgkinianos OtrasSíndrome de caquexia porVIH Encefalopatía del VIH Neumonía intersticial linfoide <br />Pruebas de laboratorio de VIH Análisis Objetivo Serología Prueba de inmunoabsorción Inmunoanálisis de absorción ligado a enzimasCribado inicialAglutinación látex Cribado inicialPrueba rápida de anticuerpos oralesCribado inicialTransferencia de Western Análisis de confirmaciónInmunofluorescencia Análisis de confirmaciónVirión ARN PCR-TI Detección del virus en sangrePCR-T1 a tiempo real Cuantificación del virus en sangreADN de cadena ramificada Cuantificación del virus en sangreAntígeno p24 Marcador precoz de infecciónAislamiento del virus Prueba actualmente no disponibleProporción de linfocitos T CD4:CD8 Guarda relación con la enfermedad del virus de la inmunodeficiencia humana<br />Posibles tratamientos antivíricos en la infección por VIH<br />Análogos nucieósidos inhibidores de la transcriptasa inversa:<br />Acidotimidina (AZT)<br />Didesoxicitidina (ddC)<br />Didesoxünosina (ddl)<br />d4T<br />3TC<br />Tenofovir disoproxil fumarato (clase adenosina)<br />ABC<br />Inhibidores no nucieósidos de la transcriptasa inversa:<br />Nevirapina<br />Delavirdina<br />Efavirenz<br />Inhibidores de la proteasa:<br />Saquinavir<br />Ritonavir<br />Indinavir<br />Lopinavir<br />Nelfinavir<br />Amprenavir<br />Fosamprevavir<br />Atazanavir<br />Inhibidores de la fusión:<br />T20<br />Terapia antirretrovírica sumamente activa (HAART) (combinación):<br />Abacavir/cidovudina/lamivudina<br />lnd¡navir/AZT/3TC<br />Ritonavir/AZT/3TC<br />Nelfinavir/AZT/3TC<br />Nevirapine/AZT/ddl<br />Nevirapine/indinavir/3TC<br />TABLA 65-7. Mecanismos de oncogénesis de los retrovirus Enfermedad Velocidad Efecto Leucemia osarcoma agudos Rápida: oncogén Efecto directo Creación de proteínas estimuladoras de crecimiento Leucemia Lenta:transactivaciónEfecto indirecto Proteína de transactivación (tax) o secuencias promotoras terminales derepetición largas promotorasque estimulan la expresión de los genes de proliferación celular <br />Ejemplos representativos de oncogenes Función Oncogén Virus Tirosina cinasasrc Virus del sarcoma de Rous abl Virus de la leucemia murina Abelson fes Virus del sarcoma felino ST Receptores del factor de crecimientoerb-B (receptor EGF) Virus de la eritroblastosis de las aveserb-k (receptor de hormona tiroidea) Virus de la eritroblastosis de las aves Proteínas de unión al trifosfato de guanosinaHA-ras Virus del sarcoma murino de Harvey Ki-rasVirus del sarcoma murino de Kirsten Proteínas nucleares Myc Virus de la mielocitomatosis de las aves MybVirus de la mieloblastosis de las aves FosVirus del osteosarcoma murino FB]junVirus 17 del sarcoma de las aves <br />