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4. Carlos Cañas. Patogénesis del lupus
- 1. Patogénesis del Lupus Eritematoso Sistémico Carlos Alberto Cañas Dávila, MD Fundación Valle del Lili - Cali
- 3. Patogénesis • Factores genéticos • Factores ambientales • Factores hormonales • Factores inmunológicos
- 4. Factores genéticos • Agregación Familiar: 5-13% • Concordancia en gemelos monocigóticos: 25-58% • Concordancia en gemelos dicigóticos y hermanos no gemelos: 2-5%.
- 5. • Rara vez asociación con deficiencia de un solo gen • Deficiencia hereditaria de C1q • Mutación homocigótica del gen TRAP • Mutación en el gen TREX-1 • Deficiencias de otros componentes del sistema del complemento (C4) • Más común es la combinación de variantes de varios genes Factores genéticos – enfermedad monogénica
- 6. Deficiencia hereditaria C1q (OMIM 613652) • Enfermedad recesiva – características de LES + autoanticuerpos • Riesgo de infección por gérmenes encapsulados Streptococcus pneumoniae. • Mutaciones en C1qA, C1qB o C1qC - Cromosoma 1p – 12 descritas • Deficiencia en depuración de detritus celulares • No hay inhibición en la producción de IFN-α por pDC • Aumento de células B B1 auto-reactivas Sellar et al. Biochem. J 1991; 274:481–490 Lood et al. Arthritis Rheum 2009; 60:3081–3090 Santer et al. J. Immunol. 2010; 185:4738–4749 Factores genéticos – enfermedad monogénica
- 7. Mutación homocigótica del gen TRAP • Espondiloencondrodisplasia con disregulación inmune (SPENCDI) • OMIM 607944: Es una displasia esquelética rara asociada con malformaciones del SNC y manifestaciones autoinmunes • 24 casos reportados muestran mutación homocigótica del gen TRAP (Fosfatasa ácida tartrato resistente)- de alta expresión en osteoclastos y CD. Briggs et al. Nat Genet 2011; 43:127–131 Lausch et al. Nat Genet 2011; 43:132–137 Factores genéticos – enfermedad monogénica
- 9. Síndrome de Aicardi-Goutiere • OMIM 225750: atrofia cerebral severa con calcificaciones ganglio basales y presencia de signos inflamatorios de linfocitosis crónica en el LCR con elevación de IFN-α. • Mutaciones homocigóticas o heterocigóticas en el gen TREX1 (Three prime repair exonuclease 1) • Mutaciones de TREX1 raras se encuentran hasta en el 2% de pacientes con LES. Lee-Kirsch et al. Nat Genet 2007;39:1065–1067 Namjou et al.Genes Immun 2011; 12:270–79 Crow et al. Nat Genet 2006; 38:910–916 Factores genéticos – enfermedad monogénica
- 11. Factores genéticos – enfermedad monogénica Deficiencia de C4 • C4 • lo codifican dos loci A y B • Polimórfico • Raro: C4A *QO,C4B*QO haplotipo doble nulo • ↓ eliminación de LB auto-reactivos • ↓ depuración de complejos inmunes • Asociación de desequilibrio con genes HLA
- 12. Tsokos GC. N Engl J Med 2011: 365:2110-2121 Factores genéticos – enfermedad poligénica • Condición más probable • Genes asociados: • Función de CD – firma de interferón • Función de LT y señalización • Función de LB y señalización • Procesamiento de CI e inmunidad innata • Apoptosis, ciclo celular • Regulación transcripcional • Otros, algunos no codificantes
- 14. Susceptibilidad genética 1. Genes HLA II – Autoanticuerpos • HLA – DR3 · HLA – DQB1 · HLA – DR4 • HLA – DR2 · HLA – DQ6 · HLA – DPB1 • HLA – DR4 · HLA – DR7 • HLA – DR3 · HLA – DR2 · HLA – B8 Acs Anti DNA Anti Ro(SSA) – Anti La(SSB) Acs Anti Sm – RNP Factores genéticos HLA-DR
- 15. Factores genéticos - Complemento
- 16. Factores genéticos – Fc gamma R
- 17. Factores genéticos – C3biR (CR3 - CD11b/CD18) • Se encuentra en PMN, NKC, monocitos/macrófagos • Reconoce ICAM-1 como moléulca de adhesión • Reconoce C3bi unido a detritus celulares, induciendo fagocitosis • Gen ITGAM lo codifica (16p) • Variaciones del gen ITGAM asociadas a lES (Ej. Rs1143679): resulta en disfunción de CR3 Fagerholm SC, et al. Lupus 2013;22:657-663
- 18. – Identificados inicialmente en Drosophila – Dominio intracitoplasmático similar a IL-1R – 13 miembros: – TLR1 a TLR9 conservados en humanos y ratones – TLR10 expresado en humanos – TLR11 a TLR13 expresado en ratones Factores genéticos – TLR
- 19. Expresados en: • células del sistema inmune • Monocitos • Macrófagos • Células dendríticas • Células B • células no inmunes • Células epiteliales • Células endoteliales • Fibroblastos Factores genéticos – TLR
- 20. • Reconoce LPS de: • Cadida albicans • Trypanosoma • Mouse mammary tumor virus (MMTV) • Virus sincital respiratorio • Se activa por moléculas endógenas • HSP60, HSP70, y HSP gp96 • Fibrinógeno • Acido hialurónico • Heparan sulfato • LDL oxidado • Amiloide-β • Niquel Factores genéticos – TLR 4
- 21. • TLR2 reconoce peptidoglicanos, lipoproteínas y ácido lipoteicoico de bacterias Gram negativas, lipoarabinomannan de micobacterias • TLR5 reconoce flagelinas de bacterias móviles • TLR11 reconoce profilinas de Toxoplasma gondii TLR 2, TLR 5, TLR 11
- 22. • TLR3 reconoce dsRNA de West Nile virus y del virus de la encefalomiocarditis, elementos de la síntesis de los interferones tipo I • TLR7 y TLR8 detectan ssRNA viral, activan IRF3 y IRF7 • TLR9 reconoce: • Motivos CpG (citocina-fosfato- guanina) de bacterias y virus: induce producción de citoquinas inflamatorias • Trampas extracelulares de neutrófilos (NET) TLR3, TLR7, TLR8, TLR9 (endosomales)
- 23. • In vitro • CpG: de acción de linfocitos B • CPG: acción de linfocitos B de ptes con LES • Modelos animales con susceptibilidad a LUPUS • CpG: producción de Anti-DNA • En pacientes • Hay aumento de la expresión de TLR-9 en monocitos Leadbetter EA et al. Nature 2002;416:603-607 Marshak-Rothstein A et al. J Endotoxin Res 2004;10: 247-251 CpG-TLR-9 en LES
- 25. Patogénesis • Factores genéticos • Factores ambientales • Factores hormonales • Factores inmunológicos
- 26. Factores ambientales • Infecciones (EBV) • Carga viral alta • Similitud con Antígeno nuclear 1 y autoantígeno Ro • Inabilidad de LT CD8+ para control de la infección Tsokos GC, et al. J Immunol 1983; 131:1797-1801 • Factores dietarios • Medicamentos • Luz UV • Stress
- 27. • Dietas • Obesidad • Malnutrición: • Anorexia • Cx. bariátrica • Nutrición selectiva Oeser A, et al. Arthritis Rheum 2005; 52: 3651–3659. Bach JF.N Engl J Med 2002;347:911-20.
- 29. • Luz ultravioleta • Poca exposición: deficiencia de vitamina D – Exceso de exposición: apoptosis de queratinocitos Cutolo M, Otsa K. Review: vitamin D, immunity and lupus. Lupus 2008 17:6-10.
- 30. • Síndrome ASIA: autoimmune (autoinflammatory) syndrome induced by adjuvant (ASIA). • Piercing – trauma del cartílago
- 31. • Factores raciales - Efectos de migraciones Cañas CA, Cañas F. Autoimmune Dis 2012;2012:784315.
- 32. • La epigenética es el estudio de los cambios inducidos en la expresión génica ocasionados principalmente por: • Metilación del DNA • Modificación de las histonas • RNA de interferencia Feinberg AP. Nature 2007; 447:433-440 Epigenética
- 33. Epigenética
- 34. Epigenética – metilación del DNA • El estado de hipometilación esta relacionada con una cromatina “abierta”, con mayor accesibilidad a los factores de transcripción (Ej. AP-2, c-MYC, E2F, y NF-κB) • Cambios podrían ser reversibles • La metilación del DNA es catalizada por DNA metiltransferasas (DNMTs) • La LUV produce demetilación del DNA con incremento de la producción de Interferon I. • La hidralacina y la procainamida inhiben la DNMT1. Lillycrop KA, et al. Br J Nutr 2008; 100: 278–282
- 35. Epigenética – metilación del DNA
- 36. • Hay cerca de 60 diferentes residuos de histonas • La modificationes son dinámicas • Hay al menos ocho tipos de modificación: acetilación, metilación, fosforilación, ubiquitinación, sumolización, ADP-ribosilación, deiminación y prolin-isomerización • Cambios inducen producción de autoanticuerpos (ej. Deiminación de histonas induce anticuerpos en LES) • La histonas de los cuerpos apoptóticos y de las trampas NET son hiperacetiladas • Anticuerpos anti-histonas, por modificaciones de histonas (antigénicas) Epigenética – Modificación de histonas
- 37. miRNA Función Enfermedad miR-101 Requerido para degradación del mRNA de ICOS (inducible T-cell co-stimulator) Enfermedad “Lupus-like” miRNA específico aún no determinado Estabilidad y función de células T regulatorias Enfermedad autoinmune sistémica fatal miR-146a Regulación del TRAF6/IRAK-1, adaptadores requeridos para la acción del TNF-alfa y la interleuquina-1 Artritis reumatoide miR-155 Targets MMP-3, regulates inflammatory response Artritis reumatoide miR-132 Aún no determinada Artritis reumatoide miR-16 Aún no determinada Artritis reumatoide Numerosos miRNAs Aún no determinada Lupus eritematoso sistémico Epigenética – RNA de interferencia Cañas CA, et al. Autoimmunity 2016;49:1-11.
- 38. Metagenómica Papel del microbioma intestinal en el LES • Simbiosis - co-evolución - homeostasis • Bacterias del intestino • Un kilogramo • Muchas especies – genoma diverso - órgano vital • Funciones digestivas, metabólicas, inmunológicas (estímulo y regulación de respuesta inmune a través de LT reg) y neurológicas • Biodiversidad bacteriana • Control biológico de gérmenes patógenos • Un millón de genes (genoma humano: 25.000) - “nuestro otro genoma” • Deben tener proporciones estables como Firmicutes/Bacterioidetes Blazer, Martin J. Missing Microbes: How the Overuse of Antibiotics Is Fueling Our Modern Plagues. Henry Holt & Co Editors, 2014 Dunn, RobeThe Wild Life of Our Bodies: Predators, Parasites, and Partners That Shape Who We Are Today. Harpen Collins Publishers, 2011 Cañas CA. Carta de la salud 2016:236
- 39. • La reducción de la biodiversidad lleva a lo patológico • Obesidad • Diabetes mellitus • Asma • Dermatitis atópica • Rinitis alérgica • AR - LES Metagenómica
- 40. LES • ↓ No. de colonias y ↓ en la relación Firmicutes/Bacterioidetes • ↑ activación linfocitaria y diferenciación a Th17 • Alteración del balance Treg/Th17/Th1 • ↑ crecimiento de gérmenes con estructuras que tienen receptores celulares sobreexpresados (Ej. LPS) • ↑ INF-alfa • Causas: higiene – antibióticos • H. pylori: regulador. Su ausencia: ↑riesgo de LES? Metagenómica
- 41. Patogénesis • Factores genéticos • Factores ambientales • Factores hormonales • Factores inmunológicos
- 42. Factores hormonales • ♀>♂10:1 • En murinos, la administración de andrógenos o antiestrógenos: protección contra la enfermedad • Hombres con LES: • Metabolizan la testosterona más rápido • Los metabolitos de estrógenos persisten durante más tiempo • La hiperprolactinemia favorece el desarrollo de autoinmunidad • “Dosis de cromosoma X” • Liu K1, et al. X Chromosome Dose and Sex Bias in Autoimmune Diseases: Increased Prevalence of 47,XXX in Systemic Lupus Erythematosus and Sjögren's Syndrome. Arthritis Rheumatol. 2016 May;68(5):1290-30
- 43. Patogénesis • Factores genéticos • Factores ambientales • Factores hormonales • Factores inmunológicos
- 45. Factores inmunológicos – TCR/complejo CD3 • TCR/complejo CD3 reconoce antígenos y envía señal IC • En LES se reemplaza 70-KD CD-ζ y ZAP-70 (ζ associated protein) por FcRγ y Syc (spleen tyrosine Kinase) • Señal de activación más activa • ↑Calcio intracelular • Se promueve la translocación de CaMK4 al núcleo
- 46. • ↓ IL-2 • ↓ actividad de LT citotóxico • ↑ riesgo de infecciones • ↓ apoptosis - ↑ longevidad de LT auto-reactivo • ↑IL-17 • Producida principalmente por LT CD4+ TH17 • IL proinflamatoria • Producido por células CD4+ T, CD8+ T, CD3+CD4−CD8−T cells • Reclutamiento de LT en tejidos por inducción de quemoquinas (IL-8, MCP-1) • Induce NETosis
- 47. Factores inmunológicos – IL-17 Ohl K, Tenbrock K. J Biomed Biotech 2011, Article ID 432595
- 48. Nalbandiana. Clin Exp Immunol 2009; 157: 209–215 Factores inmunológicos – IL-17
- 49. Factores inmunológicos - exceso de IFN de tipo I • CDp • ↑ síntesis de IFN-I – hasta mil veces • TLR-7, TLR-9 e IRF-5 son constitutivas • Se une a IFN-1R en el neutrófilo y lo estimula • LL-37 (péptido antimicrobial de la familia de las catelicidinas) se expresa en la membrana, estimula la producción de autoanticuerpos • ↑ apoptosis de PMN – NETosis • ↑ producción de trampas NET (Neutrophil extracellular traps) reconocidas por TLR-9 • Modificación de histonas en trampas NET
- 50. Visibles al sistema inmune Criptogénicos Información genética presente pero no la proteína (Retrovirus endógenos) Proteína ancestral que se vuelve visible al sistema inmune (Teoría atavística) Factores inmunológicos - autoantígenos
- 51. Factores inmunológicos – autoanticuerpos patogénicos Rahman A, Isenberg DA. NEJM 2008; 358:929-93
- 52. Factores inmunológicos – deficiencia en depuración detritus/CI • DNAsa I • ↓ síntesis • Deficiente • Acs. Anti DNAasa • FcƳR de baja afinidad • Deficiencia componentes del complemento • C1q, C3b, C4 y receptores • PCR, Pentraxina 3 (opsoninas)
- 53. Factores inmunológicos – deficiencia en depuración detritus/CI
- 54. Alteraciones de otras citoquinas en LES • TNF-α • ↓ apoptosis de LT • ↑localmente en lesiones cutáneas • ↑ expresión de Ro • LI-10 • ↑ suero de pacientes con LES • En algunas circunstancias in vitro induce STAT-1 en la via del INF • IL-6 • Incremento en LES activo (renal, cerebral, piel) • Diferenciación de los LB – ↑ producción de anticuerpos • Anticuerpos contra IL-6R, inhibe autoinmunidad en NZB/W F1
- 55. • IL- 21 • Producidos por LT CD4+ • Papel en la activación de LB y diferenciación a célula plasmática • IL-21 puede ser antiinflamatorio e inhibe CD y estimula la producción de IL-10 • Pacientes con LES tiene niveles altos de IL-21 • Polimorfismos de IL-21R asociados a LES • BAFF – APRIL • Citocinas de la familia TNF • Activación y proliferación de células B - Producción de anticuerpos • Niveles séricos anormales han sido observados en pacientes con LES • Valores séricos elevados de BAFF y APRIL se correlacionan con anti–ds DNA y actividad de la enfermedad . • Además, polimorfismo genético de APRIL ha sido asociado a LES Ohl K, Tenbrock K. J Biomed Biotech 2011, Article ID 432595 Stohl W, et al. Arthritis Rheum 2003;48:3475-3486 Alteraciones de citoquinas en LES
- 56. Patogénesis • Etapa clínica final: lesiones irreversible en los diferentes sistemas y órganos – causas de mortalidad • Insuficiencia renal • Daño neuronal: secuelas diversas • Compromiso cardiaco-pulmonar • Compromiso de tubo digestivo • Compromiso de piel • Inmunoparálisis • Inmunodeficiencia • Alteraciones en la reparación tisular. • Cambios en el bioma intestinal – reversible en el futuro?
- 57. Conclusiones LES • Enfermedad poligénica • Factores epigenéticos y metagenómicos la condicionan • Se desencadena una cadena compleja de eventos inmunológicos aberrantes contra lo propio • Tiene una fase clínica reflejo de las alteraciones funcionales y anatómicas dadas por la inflamación y la cicatrización • El conocimiento de su patogenia nos da herramientas para manejar nuestro pacientes
- 58. Gracias