Este documento trata sobre la hipersensibilidad a medicamentos. Define las reacciones adversas a medicamentos y clasifica los tipos de reacciones. Explica la epidemiología e impacto de las reacciones adversas a medicamentos. Describe los mecanismos inmunológicos y no inmunológicos que pueden causar reacciones, así como las manifestaciones clínicas que pueden ocurrir en la piel, sistema hematológico, hígado, pulmones, riñones y corazón. Finalmente, cubre el diagnóstico y

1. Hipersensibilidad a Medicamentos Zulma Reina Cutta Alergóloga Clínica Universidad de Antioquia

2. Reacción Adversa a Medicamento “Efectoperjudicialoindeseadoqueaparecetras la administración de un medicamento a la dosisnormalmenteutilizada en el hombre para la profilaxis, el diagnósticoy/otratamiento de unaenfermedadopara la modificación de unafunciónbiológica.” OMS. Vigilancia Farmacológica Internacional. Informe técnico 425, 1969

3. Clasificación Tipo A: Predecibles Tipo B: Impredecibles Sobredosis Toxicidad Efectos colaterales inmediatos Efectos secundarios o indirectos Teratogenicidad Carcinogénesis Idiosincrasia Intolerancia Hipersensibilidad No Inmunológica Inmunológica Pseudoalergia Alergia Bousquet J, Demoly P, Romano A et al. Allergy 2009;64:194-203 Pichler WJ, UpToDate 2010

4. Epidemiología e Impacto RAM hospitalizados 10-20%, 6-10% alérgicas Población general 7% 5% adultos alérgicos a 1 medicamento Riesgo de reacción alérgica para la mayoría de medicamentos 1-3% Riesgo de muerte 1/10000 Cortada JM et al en Tratado de Alergología, Madrid 2007;66:1297-324 Bousquet J, Demoly P, Romano A et al. Allergy 2009;64:194-203

5. Cuándo y porqué estudiar RAM? Pacientes “enfermos” con RAM actual Antecedente de RAM a medicamento conocido que se requiere en la actualidad y no hay alternativa Si evitar el medicamento es “peor” o requiere alternativas costosas y con graves efectos secundarios Si el medicamento sospechoso y el tipo de reacción suponen un riesgo ante administración accidental Demoly P and Hillaire-Buys D, Immunol Allergy Clin N Am 2004;24:345-56

6. Causas Cortada JM et al en Tratado de Alergología, Madrid 2007;66:1297-324 Harper NJN, Dixon T et al, Anaesthesia 2009;64:199-211

7. Mecanismos: Gell y Coombs IFN-ϒ Th1 IL-4 IL-5 Eotaxina Citoquinas, quimiocinas, citotoxinas Citoquinas, mediadores inflamatorios Citoquinas, mediadores inflamatorios Pichler WJ et al, Med Clin N Am 2010;94:645-64

8. Manifestaciones clínicas Retardadas Inmediatas Sistémicas Organo específicas

9. Manifestaciones cutáneas frecuentes Erupción exantemática o morbiliforme Mc Kenna JK et al, Immunol Allergy Clin N Am 2004;24:399-423

10. Manifestaciones cutáneas frecuentes Urticaria y Angioedema Cortesía del Servicio de Alergología Clínica, Universidad de Antioquia

11. Manifestaciones cutáneas frecuentes Dermatitis de contacto alérgica y sistémica Davis MDP, Dermatol Clin N Am 2009;27:289-97

12. Manifestaciones cutáneas menos frecuentes Exantema fijo medicamentoso Mc Kenna JK et al, Immunol Allergy Clin N Am 2004;24:399-423

13. Manifestaciones cutáneas menos frecuentes Dermatitis exfoliativa generalizada Cortesía de Dra. Ingrid Bissinger, Alergóloga

14. Manifestaciones cutáneas menos frecuentes Fotosensibilidad Mc Kenna JK et al, Immunol Allergy Clin N Am 2004;24:399-423

15. Manifestaciones cutáneas menos frecuentes Eritema multiforme Tomada de www.umm.edu

16. Manifestaciones cutáneas infrecuentes Steven Johnson y NET Cortesía de Dra. Ingrid Bissinger, Alergóloga

17. Manifestaciones cutáneas infrecuentes Pustulosis exantemática generalizada aguda Svensson CK et al, Pharmacol Rev 2000;53:357-79

18. Manifestaciones cutáneas infrecuentes Erupciones purpúricas Mc Kenna JK et al, Immunol Allergy Clin N Am 2004;24:399-423

19. Manifestaciones cutáneas infrecuentes Eritema Nodoso Blanco A et al, An Pediatr 2008;69:282-3

20. Manifestaciones Hematológicas Eosinofilia Trombocitopenia Neutropenia Anemia hemolítica Anemia aplásica García MC et al en Tratado de Alergología. Ergon 2007;67:1325-48 Aster RH in Drug Hypersensitivity. Basel, Karger, 2007:306-20

21. Manifestaciones Hepáticas Formación de anticuerpos contra metabolitos reactivos unidos a proteínas o enzimas hepáticas Mortalidad 10-50%, cirrosis post-necróticas, hepatopatías crónicas García MC et al en Tratado de Alergología. Ergon 2007;67:1325-48 Cerny A and Bertoli R in Drug Hypersensitivity. Basel, Karger, 2007:306-20

23. Manifestaciones Renales Nefritis intersticial aguda Betalactámicos y sulfas, asociada a síntomas sistémicos AINE: tratamientos prolongados, menos síntomas sistémicos Glomerulonefritis D-penicilamina Sales de oro Captopril Vasculitis con lesiones glomerulares focales García MC et al en Tratado de Alergología. Ergon 2007;67:1325-48

24. Manifestaciones Cardiológicas Miocarditis por hipersensibilidad Metildopa, betalactámicos, hidroclorotiazida, furosemida.. Asociado a síntomas de hipersensibilidad Isquemia miocárdica (Síndrome de Kounis) Betalactámicos, contrastes yodados, AINE Usualmente en contexto de anafilaxia Sx de Kounis por diclofenaco García MC et al en Tratado de Alergología. Ergon 2007;67:1325-48 de Groot JW et al. Am J Crit Care2009;18(4):386-8

25. Manifestaciones Sistémicas Anafilaxia Síndrome de hipersensibilidad inducido por fármacos Fiebre de orígen medicamentoso Enfermedad del suero Vasculitis por hipersensibilidad Reacciones similares al lupus eritematoso sistémico García MC et al en Tratado de Alergología. Ergon 2007;67:1325-48

26. Compromiso multiorgánico Piel +respiratorio +TGI +CV Choque anafiláctico Gravedad ANAFILAXIA muerte urticaria prurito habones hipotensión edema laríngeo broncoespasmo angioedema facial Sx gastrointestinales hipoxia cerebral, arritmias Modificado de Pichler WJ et al. Med Clin N Am 2010;94:645-64

27. Tratamiento de elección

28. Síndrome de Hipersensibilidad inducida por fármacos DIHS Criterios diagnósticos Medicamentos Erupción máculopapular >3semanas después de iniciado un fármaco Síntomas >2 semanas de suspendido el medicamento Temperatura >38°C ALT >100 Leucocitos >11000, eosinofilos >1500, linfocitos atípicos >5% Linfadenopatías Reactivación de HV6 Anticonvulsivantes Alopurinol Minociclina Dapsona Sulfasalazina Mexiletina clorhidrato Kano Y and Shiohara T. Immunol allergy Clin N Am 2009;29:481-501

29. Diagnóstico: Historia Clínica Fármaco(s) implicado(s) Dosis y vía de administración Cuadro clínico que motivó su uso Tiempo entre la toma del fármaco y el inicio de los síntomas Síntomas durante la reacción alérgica Tratamiento recibido para contrarrestar la reacción Tolerancia previa del fármaco Fármacos tolerados posteriormente Historia de reacciones a otros medicamentos Intervalo entre la reacción y el estudio alergológico García MC et al en Tratado de Alergología. Ergon 2007;68:1349-67

30. Reacción adversa a medicamento Posiblemente no inmunológica Posiblemente de causa inmunológica Fármaco alternativo Reducir la dosis Reto cauteloso Desensibilización* No inmediata, parece mediada por células T Inmediata, parece mediada por IgE Considerar reactividad cruzada Prick +/-, IDR Prueba de parche, IDR retardada Negativa Positiva Negativa Positiva Fármaco alternativo disponible Considerar provocación Fármaco alternativo no disponible Provocación con el implicado Considerar provocación con fármaco alternativo si es apropiado Considerar provocación para confirmar el diagnóstico o desensibilizar si es apropiado BSACI guidelines for the management of drug allergy. Clin Exp Allergy 2009;9:43-61

31. Prick e Intradermorreacción Reacciones IgE mediadas Piel volar del antebrazo Fármacos de uso parenteral Suspender antihistamínicos Positivo >3mm a los 15 min IDR: diluciones establecidas para cada medicamento Habón final - inicial >3mm Puede hacerse lectura tardía Brockow K et al. Allergy 2002;57:45-51

32. Prueba de parche Reacciones retardadas Medicamento a concentración no irritativa + vehículo adecuado Piel de la espalda Lectura a las 48 y 96 horas Positividad +/+++ No son útiles en manifestaciones extracutáneas Falsos negativos García MC et al en Tratado de Alergología. Ergon 2007;68:1349-67

33. Prueba de Provocación (Reto) “Gold standard” Administración supervisada de dosis crecientes de un medicamento Objetivos: confirmar, descartar, evaluar reactividad cruzada, ofrecer fármacos alternativos García MC et al en Tratado de Alergología. Ergon 2007;68:1349-67

34. Betalactámicos R-CONH R-CONH S CH3 S BL BL N N CH2-R2 CH3 O O COOH COOH PENICILINAS CEFALOSPORINAS CH3 R2 HO R-CONH S-R BL N BL N O O COOH R3 MONOBACTAMICOS CARBAPENEMS Hardman Joel G yLimbird Lee E. Mc Graw Hill 2001, 10 Ed. pp 1207

35. Formación de determinantes R-CONH R-CONH CH3 S CH3 S BL C HN CH3 BL O N CH3 COOH NH O COOH DETERMINANTE MAYOR PENICILOIL PENICILINA PROTEINA R-CONH CH3 S PROTEINA S BL N S N CH3 CH3 O R C=O HN DETERMINANTE MENOR PENICILANYL O CH3 O NH DETERMINANTE MENOR PENICILANATO COOH PROTEINA Torres MJ y Blanca M. Med Clin N Am 2010;94:805-20

36. Epítopos R-CONH CH3 S BL C HN CH3 O COOH NH DETERMINANTE MAYOR PENICILOIL PROTEINA Cada BL puede generar epítopos diferentes y por lo tanto, reacciones selectivas Se necesita la estructura completa (hapteno + proteína) para que se constituya un antígeno Torres MJ y Blanca M. Med Clin N Am 2010;94:805-20

37. “Prueba de penicilina” R/ Sensibilidad PPL 22% MDM 21% AX 43% AMP 33% Todosjuntos 70% Especificidad 99% Penicilina Benzatínica Amp. 1200000 U Aplicar una amp. IM previa prueba Vale la pena? Torres M. J. et al. Allergy 2003;58:961-972

38. Hipersensibilidad a AINEs Acido araquidónico Condiciones fisiológicas Estímulo inflamatorio COX-1 (constitutiva) Estómago, riñón, intestino, plaquetas COX-2 (Inducible) Células inflamatorias Prostaglandinas TXA2 PGI2 PGE2 Inflamación Secreción ácida Función renal Agregación plaquetaria Producción de leucotrienos Actividad anti-inflamatoria Sánchez-Borges M et al. Am J ClinDermatol 2002;3(9):599-607

39. Aspirina Ibuprofeno Diclofenaco Ketoprofeno Piroxicam Indometacina Naproxeno Meclofenamato Ketorolaco Celecoxib Rofecoxib Valdecoxib Parecoxib Etoricoxib Lumiracoxib Paracetamol Metamizol Meloxicam Nimesulide S e l e c t i v i d a d p o r C o x - 2 Stevenson DD. Immunol Allergy Clin N Am 2004:24;491–505

40. Sánchez-Borges M et al. Clin Rev Allergy & Immunology 2003; 24: 125-35

41. Formas de presentación Enfermedad respiratoria exacerbada por AINEs Enfermedad cutánea exacerbada por AINEs, particularmente urticaria y angioedema en pacientes con Urticaria Crónica Idiopática Urticaria, angioedema y/o anafilaxia desencadenada por múltiples AINEs en ausencia de enfermedad subyacente Urticaria, angioedema y/o anafilaxia inducida por un solo AINE Sánchez-Borges M. Med Clin N Am 2010; 94:853-64

42. Enfoque diagnóstico/terapéutico Historia Clínica Reactor Simple Reactor cruzado Provocación oral con AINE de diferente grupo químico Provocación oral con inhibidor preferencial o selectivo de COX-2 Positivo Negativo Positivo Negativo Evitar TODOS los AINEs Ofrecer el AINE como alternativa segura Ofrecer el Inhibidor de COX-2 como alternativa segura Sánchez-Borges M. Med Clin N Am 2010; 94:853-64

43. Zulma Reina Cutta Especialista en Alergología Clínica zulmareina@gmail.com