Conferencia dictada en el XVII Congreso Latinoamericano de Alergia, Asma e Inmunología, Cartagena, 2012

1. Toxicodermias
Dra. María Angélica Marinovic
Unidad de Inmunología y Alergias
Clínica Santa Maria
Santiago - Chile

2. Toxicodermias
Reacción Adversa a Fármacos
que compromete la piel
• Reacciones de tipo B: no dosis
dependiente e impredecibles
Reacciones de Hipersensibilidad a fármacos

3. Epidemiología
• Las reacciones cutáneas están dentro de
las reacciones adversas a drogas más
frecuentes.
• Tasa 10 casos / 1000 nuevos usuarios
Anticonvulsivantes aromáticos:
hasta 100 casos/ 1000 nuevos usuarios.
Stern R. N Engl J Med 2012; 366; 1292

4. Toxicodermias
Corresponden a reacciones de HS retardada
• Pueden ser desencadenadas por cualquier droga
• Mecanismo inmunológico involucra a células T
• Gran espectro de manifestaciones clínicas

5. Pichler W et al. Med Clin N AM 2010: 94

6. Reacciones de HS Retardada
• El compromiso cutáneo puede
orientar a compromiso de órganos
internos
• El reconocimiento precoz de estos
signos puede iniciar acciones
inmediatas tendientes a prevenir
reacciones más severas.

7. • Inicio > 1h después de la última
administración de la droga
• Tiempo de recuperación: varios días a
semanas
• Letalidad: hasta un 25%
Schnyder B. Med Clin N Am 2010
Kano Y. Immunol Allergy clin N Am 2009; 29: 481
Gómez E. Allergy Asthma Immunol Res. 2012; 4 (5)

8. Distribución de reacciones tardías por
drogas
EMP EFD
Urtcaria SDRIFE Angioedema
Bircher A. Med Clin N Am 2010;94

9. Cronología de reacciones por drogas
Bircher A. Med Clin N Am 2010;94

10. Cronología y
manifestaciones clínicas

11. Cuadro clínico Cronología Morfología y
de inicio localización
Exantema Máculas,papulas
confluentes
Maculopapular Inicio: 6 - 24 h Descamación
Peak: 48 - 72 h Tronco, extremidades
Resolución: 5 - 7 d proximal
Diseminación
Erupción fija Máculas eritemato violáceas o
Inicio: 0.5 - 8 h placas , bula central, erosiones
Resolución: 3-5 d Hiperpigmentación, ardor, prurito
Fija ( idéntica)
Localización acral, mucosas

12. Cuadro clínico Cronología Morfología y
de inicio localización
Exantema Eritema confluente
Pustular 6-h - 48 h Pústulas no foliculares
(AGEP) Resolución 5 -7 d puntiformes
Descamación masiva
Pliegues, tronco
Diseminación
Exantema Máculas, bulas, epidermolisis
vesículo 24 - 48 h Mucositis
bulosos Resolución: 14 - 21 d Doloroso
Tronco, cara, diseminación
Bircher A. Med Clin N Am 2010; 94

13. Intervalo de reacción
• 15 días Carbamazepina
• 17 días Fenobarbital
• 20 días Allopurinol
• 24 días Fenitoína
• 30 semanas: Acido valproico, IECA,
Bloqueadores de canales de Calcio
Mockenhaupt M. en Pichler W: Drug
Hypersensitivity 2007

14. • Drogas administradas por años son muy
improbables como causa de alergia
• Pueden aparecer si estas drogas se suspenden
y se re administran o al incrementar la dosis
• Eosinofilia durante la fase aguda de reacción
no inmediata orienta a reacción alérgica

15. Tipos de lesiones

16. Exantemas mediados por HS
tipo IV

17. Lesiones target

18. Lesiones target
Target típico Target atípico
Scherer K. Med Clin N Am 2010; 94

19. Exantema fijo por drogas

20. Exantema fijo por noscapina
Ishiguro E. Journal of Dermatology 2011

21. Exantema MP por Amoxicilina

23. Exantema maculopapular

25. Exantema maculopapular por
hidralazina

26. DRESS

27. Eritrodermia y bulas por
insulina

28. Vasculitis por diclofenaco

29. Síndrome de Stevens Johnson
por Lamotrigina

30. Síndrome de Stevens Johnson
por Lamotrigina

31. SSJ

32. NET

33. Clasificación de exantemas
bulosos
Torres MJ, Blanca M. J Investig Allergol Clin Iimmunol
2009; 19 (2).

34. Diagnóstico
• Descripción de la morfología de la lesión
• Compromiso mucosas
• Distribución
• Drogas: dosis, vía de administración,
tiempo de exposición
• Patología concomitante

35. Características de las
principales farmacodermias

36. SDRIFE
• Exantema MP simétrico flexural.
• Eritema bien definido area genital y
perianal
• Puede descamarse
• Sin síntomas sistémicos
• Laboratorio normal
• Causa más frecuente: Aminopenicilinas
Bircher A. Med Clin N Am 2010; 94

37. SDRIFE
Bircher A. Med Clin N Am 2010; 94

38. DRESS
• Inicio entre 2 semanas hasta 6 meses
• Rash maculopapular
• Síntomas prolongados post suspensión
• Fiebre >38°C
• Alt. Hepáticas o renales
• Alt. Hematol: leucocitosis ,linfocitos atípicos y/o
eosinofilia
• Linfadenopatías
• Reactivación VH6; VHS, VEB, CMV
Kano Y, Shiohara T. Immunol Clin N Am 2009;29
Bocquet H et al .Semin Cutan Med Surg 1996:15
Arden-Jones M. Br J Clin Pharmacol 2011; 71 (5)

39. Exantema maculopapular

40. DRESS evolución
Criado PR. An Bras Dermatol 2012; 87(3

41. Edema centrofacial
Kano Y. Med Clin N Am 2010; 94

42. DRESS
• Incidencia 1/1000- 1/10000 exposiciones
• Tendencia familiar (CBZ)
• Efecto inmunomodulador sobre LB:
disminución de Inmunoglobulinas séricas
y de Linfocitos B circulantes

43. AGEP
• Inicio < 3 días desde inicio fármaco
• Pústulas no foliculares estériles
• Base eritematosa
• Acentuación en pliegues
• Edema facial
• Raro compromiso de mucosas
• Fiebre > 38.5°C
• Leucocitosis y neutrofilia
• 50% asociado a fármacos
Stern R. N Engl J Med 2012; 366; 26

44. AGEP
Mockenhaupt M. Hautartz 2005: 56: 24-31

45. Sd. de Stevens Johnson/ NET
• Inicio 4 - 21 días desde el inicio del fármaco
• Inicialmente rash maculo eritematoso, exantema
en tronco, lesiones planas.
• Lesiones ampollares, lesiones en target atípicas
• Signo de Nikolsky +
• Compromiso de mucosas
• Fiebre > 38.5°C
• Leucopenia
• 80% asociado a fármacos
Stern R. N Engl J Med 2012; 366; 26

46. SSJ por AINES

47. NET
Hoger P.

48. SSJ/ NET
Score > 2 Se recomienda ingreso a UTI
Ardern –Jones. Br J Clin Pharmacol 2011; 71(5)

49. Reacciones de Flare up
Pichler W. Journal of Dermatology 2011

50. Signos de severidad
• Síntomas prolongados después de discontinuar
la droga
• Dolor o ardor cutáneo
• Lesiones bulosas, signo de Nikolsky
• Lesiones hemorrágicas necrotizantes
• Compromiso > 1 mucosa
• Edema facial o edema difuso eritematoso
Schnyder B. Med Clin N Am 2010; 4: 665-679
Scherer K Med Clin N Am 2010;; 94; 681

51. Signos de severidad
• Exantema confluente o extendido
• Exantema de progresión rápida
• Eosinofilia > 1500/ mm
• Fiebre > 38.5 °C
• Compromiso hepático
Schnyder B Med Clin N Am 2010
Stern R. N Engl J Med 2012; 366: 2492

52. Signos de severidad
Scherer K . Med Clin N Am 2010: 94; 681

53. Signos de severidad
Scherer K . Med Clin N Am 2010: 94; 681

54. Signos de severidad
Scherer K . Med Clin N Am 2010: 94; 681

55. Signos de severidad
Scherer K . Med Clin N Am 2010: 94; 681

56. Test diagnósticos

57. Valor de los TC según tipo de lesión
Test Parche Prick Test IDR
Exantema MP Util Antes de IDR Lectura 20min
Lectura tardía y 24 - 48 h
SDRIFE Util ? ?
Modificado de Barbaud A. Clin Med N Am 2010;94
Romano A.J Allergy Clin Immunol 2011; 127

58. Test Parche Prick Test IDR
AGEP Util ? ?
Lectura 96h
Exantema Util
Fijo en área afectada ? ?
DRESS Util Poco ?
valor riesgoso
Modificado de Barbaud A. Clin Med N Am 2010;94

59. Test Parche Prick Test IDR
Vasculitis NO NO NO
SSJ
NET Poco positivo NO Riesgoso
Realizar en área
afectada
Barbaud A. Clin Med N Am 2010;94

60. Test de parche

61. Test de parche
VPN: 91.4% en general
y cercano al 100% para
β lactámicos
Romano A. Arch Dis Child 1997; 76
Ponvert C. Allergy 2007; 62
Romano A. J Allergy Clin Immunol 2011; 127

62. ¿Cuándo realizar los Test
cutáneos ?
Después de la
resolución de los síntomas, clearance de la
droga causal y los antihistamínicos.
• 3 semanas - 3 meses.
Brockow K et al. Allergy 2002; 57

63. Test In Vitro
Test de Transformación de
Linfocitos:
• Un test positivo sólo indica que el paciente
está sensibilizado a ese fármaco.
• S: 60-85% E: 85%
Aún no validado.
Gómez E. Torres M.J. Allergy Asthma Immunol Res. 2012; 4(5)

64. ELISPOT
• Producción de citoquinas por un linfocito T
estimulado por un alergeno específico
• Util en evaluación de:
- Rash MP por Amoxicilina
- DRESS
• Buena correlación con los test de parche
Romano A et al. J Allergy Clin Immunol 2011; 127

65. Prueba de Provocación:
Gold Standard diagnóstico
El Valor Predictivo depende del tipo de reacción y
del tipo de droga.

66. Prueba de Provocación
Indicaciones Contraindicaciones
Excluir HS SSJ/ NET
Elegir droga alternativa
AGEP
Excluir reactividad
cruzada DRESS
Test in vivo e in vitro
negativos Vasculitis sistémica
Embarazo
Gómez E.Allergy Asthma Immunol Res 2012; 4(5)
Torres M. J Investig Allergol Clin Immunol 2009; 19(2)

67. Diagnóstico diferencial
• Infecciones virales y bacterianas
• Enfermedades del tejido conectivo
• Pseudo linfomas
• Linfoma cutáneo
• Reacciones de injerto versus huésped
• Toxicidad cutánea ( QT)

68. Manejo de toxicodermias
• Identificar y eliminar el fármaco causal
• Hospitalizar
• Antihistamínicos sedantes
• En SSJ y NET uso precoz de corticoides
sistémicos o ciclosporina reduce mortalidad
• Evaluación Oftalmológica
Stern R. N Engl J Med 2012; 366; 26
Sekula P. Pharmacoepidemiol Saf Drug 2012; 19
Valeyrie-Allanore L.Br J Dermatol 2010; 163

69. IGIV en SSJ/ NET
• Evidencia actual sugiere que el uso de IGIV
en dosis de 2-3 g/kg/ total es probablemente
eficaz si se inicia precozmente en el curso de
la enfermedad.
• En contra: costo elevado
Worswick S. Dermatologic Therapy 2011; 24
Molgó M. Rev Med Chile 2009; 137

70. Anti TNF en NET
• Reportes de casos aislados en pacientes con NET
rebeldes a Corticoides
Infliximab 5mg/kg han demostrado cese de la
enfermedad en 24 hrs y re epitelización en 1
semana.
Fleisher M. Br J Dermatol 2002; 146
Hunger R.J Allergy Clin Immunol 2005; 116
Al Shouli S. Acta Derm Venerol 2005;85
Wojtkiewicz A. Acta Derm Venerol 2008;88
Gubenilli E. J Dermatol 2009;36
Sadighha A.Int J Dermatol 2009; 48

71. IGIV en DRESS
• Consenso de expertos Sociedad Francesa de
Dermatología:
Signos de severidad :PDN 1 mg/ kg/día
Riesgo vital ( SAM, hepatitis, IR,IRA ): CS+ IGIV 2g/kg
en 5 días.
IGIV:
Tto de hipogammaglobulinemia
Efecto antiinflamatorio
Criado PR. An Bras Dermatol 2012; 87(3)
Descamps V. An Dermatol Venereol 2010; 137

72. DRESS
• Reporte de casos de DRESS asociados a
anticonvulsivantes rebeldes a tto con Cs.
• IGIV 1gr/kg/ día por 5 días
Comfere N.J Am Acad Dermatol 2011;66 (6)
Santos RP. Pediatr Infect Dis J 2007; 26 (11)