Este documento describe la hepatotoxicidad inducida por drogas en pediatría. Explica que puede afectar a cualquier célula hepática y causar diferentes tipos de lesiones, desde hepatitis aguda hasta cirrosis. Detalla los mecanismos de lesión intrínsecos e idiosincrásicos, así como factores que influyen en el riesgo. Finalmente, analiza los patrones clínicos y mecanismos específicos de hepatotoxicidad de diversos fármacos como el acetaminofén, amiodarona, drogas antineoplásicas, aspir

1. Abisai Arellano Tejeda R1GP

2. Introducción
 Lesión hepática inducida por drogas (DILI) representa una diversa gama
de respuestas que ocurren después de la exposición a cualquier
compuesto químico natural o manufacturado.
 Incluye cualquier grado de afección hepática, desde transaminasemia
asintomática hasta el fallo hepático agudo.
 Fármacos más comunes
• Antimicrobianos (50%)  amoxicilina / ácido clavulánico
(30%)
• SNC  anticomiciales, antidepresivos,TDAH
• Antineoplásicos
• Herboristería (9 – 10%)
SUCHY FJ, SOKOL RJ, BALISTRERI WF (2007), Liver disease in children. (3rd ed). New york: Cambridge Medicine. pp 478 – 500.

3.  Rara en edad pediátrica  10% de las hepatitis agudas.
 Clasificación de la Hepatotoxicidad (duración)
 Hiperaguda  <7 días
 Aguda  8 a 28 días
 Subaguda  4 a 12 semanas
 Crónica  > 12 semanas.
The NASPGHAN Fellows Concise Review of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, pg 327- 29.

4. Mecanismo de lesión
Intrínseca
• Dosis dependiente
• Predecible y reproducible.
• Actúan directamente sobre el
hepatocito o a través de un
compuesto tóxico generado
durante su metabolismo
• Paracetamol, ASA, setas
(Amanita phaloides) y
productos industriales como el
tetracloruro de carbono
Idiosincrática
• Ocurre de modo impredecible,
sin relacionarse con la dosis.
• No reproducible en animales de
experimentación.
• Se divide en idiosincrasia
metabólica e inmunoalérgica
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5. Metabolismo hepático
 Fase I:
 Oxidación y reducción que
modifican o crean nuevos grupos
funcionales.
 Reacciones de hidrólisis que
rompen los enlaces ésteres y
amidas y liberan también nuevos
grupos funcionales.
 Estos cambios se siguen de un
aumento de la hidrosolubilidad de
los metabolitos, lo cual facilita su
excreción biliar y urinaria.
 Citocromo P450  subfamilias 1A,
2B, 2C, 2D, 2E y 3A
 Fase 2:
 Conjugación  fármaco o un
metabolito derivado del mismo
se acoplan con substratos
endógenos (ácido glucurónico,
acético o sulfúrico), generando
metabolitos más solubles en
medios hídricos facilitando de
esta forma su excreción.
 Sulfotransferasas.
Glucuroniltransferasas, epóxido
hidrolasa, acetiltransferasas.
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7.  La lesión citotóxica culmina en la muerte celular por necrosis o
apoptosis.
 Necrosis  consecuencia de la peroxidación de los lípidos de membrana,
dando lugar a la rotura celular y a la salida de componentes citosólicos al
espacio extracelular.
 Apoptosis  condensación progresiva de la cromatina nuclear, mediada por un
mecanismo dependiente de Fas. El exceso de ácidos biliares en el citosol
hepático ocasiona una traslocación del Fas citosólico a la membrana,
uniéndose a su ligando fisiológico (FasL), lo cual desencadena la cascada de
caspasas que culmina en la apoptosis celular
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8. Efecto
citotóxico
Estrés oxidativo
Deplecíón ATP
Oxidación de grupos sulfhidrilo de las proteínas
Aumento de Ca++ intracelular
Pérdida de
integridad celular
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9.  En una minoría de casos el metabolito reactivo forma aductos con
proteínas o con las enzimas microsomales que lo han generado 
neoantíageno
Neoantígenos
Migran a
membrana
celular
Estimulan
respuesta
inmune
Reacciones
idiosincráticas
inmunoalérgicas
o por
hipersensibilidad
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10. Metabolitos no tóxicos
DROGA
Matabolitos reactivos
Enlace covalente
con macromoléculas
Detoxificación
Citotoxicidad Mutación Neoantígenos
Muerte
celular
Carcinogénesis
Reacciones
inmunes
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11. Factores de riesgo
Fármaco
Estructura química
Peso molecular
Lipofilidad
Duración
Ambiente
Alcohol
Dieta
Tabaquismo
Toxinas
Paciente
Edad
Enfermedades
Género
Factores genéticos
Estado inmunológico
Metabolismo
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12. Tipos de lesión hepática
 Cualquier célula parenquimatosa o no parenquimatosa puede resultar
dañada de forma aislada o combinada, pudiendo simular cualquier tipo
de enfermedad hepática. Por lo tanto, el tipo de lesión va a depender
fundamentalmente de la célula hepática predominantemente afectada
Hepatocitos
• hepatitis aguda o
crónica
• Esteatosis
• Hepatitis colestásica
• Cirrosis
• Hepatitis
granulomatos
• Tumores
Colangiocitos
• Colangitis aguda o
crónica
• Más raramente
colangitis
esclerosante
Células endoteliales
• EVO
• Peliosis hepática
• Síndrome de Budd-
Chiari
• Desarrollo de
angiosarcoma
Células estrelladas
• Fibrosis hepática
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13. Patrones clínicos de hepatotoxicidad por
fármacos
Hepatocelular Síntomas de hepatitis (fatiga, anorexia, náusea o
vómito)
Transaminasemia
Colestasis Ictericia, prurito
Incremento de FA
Patrón colestásico
Mixta (hepatitis + colestasis) Hepatitis + colestasis
*Síndrome sistémico: fiebre, rash, disfunción renal, miocarditis + linfocitosis o eosinofilia
*Síndrome de hepatitis crónica activa: curso crónico o subagudo + malestar general,
incremento IgG, auto anticuerpos inespecíficos.
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16.  Dada la ausencia de
marcadores específicos de la
hepatitis medicamentosa, el
diagnóstico se basa en
elementos circunstanciales y,
con frecuencia, no
concluyentes. Por esto se
han desarrollado escalas
clínicas de valoración y la
identificación del agente
causal.
 Escala CIOMS para la
evaluación de la causalidad
fármaco/hepatopatía tóxica.
Muy probable: > 8
Probable: 6-8
Posible: 3-5;
Improbable: 1-2
Descartado: 0.
Lozano M, Robles M, Lucena MI, Andrade RJ. Hepatotoxicidad por fármacos (2011) Rev Esp Enferm Dig; 103: 472-79.

17. HEPATOTOXICIDAD DE FÁRMACOS
ESPECÍFICOS

18. Acetaminofén
 Hepatotoxicidad asociada a dosis únicas altas (150mgkgdía), lesiones hepáticas
severas con dosis de 350mgkg
 Histopatología  necrosis hepatocelular, patrón centrolubular con infiltrado
inflamatorio mínimo.
 Curso clínico:
Estadio I  0-24 horas de la ingestión. Náusea,s vómitos, malestar
general, sudoración.
Estadio II  24 – 72 horas post-ingestión, inicio de hepatotoxicidad.
Estadio III  72 y 96 horas tras la ingesta. Falla hepática.
Estadio IV  4 y 14 días, recuperación.
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20. Amiodarona
 Benzofurano yodado
 Efectos adversos con dosis altas (10 – 15mgkgdía), con uso crónico (>1mes)
 Mecanismo de hepatotoxicidad:
 Indeterminado
 Probable biotransformación hepática anormal  generación de radicales libres.
 Interfecencia con beta oxidación y forsforilación mitocondrial.
 Patrón clínico  Hepatocelular
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21. Drogas antineoplásicas.
 Patrón de daño hepatocelular
 Mecanismo de daño  estrés oxidativo
 Hepatotoxicidad favorecida por
radioterapia.
 Puede ocasionar EVO (Ara-C, bisulfan,
dacarbazina) hepatomegalia, ascitis,
ictericia, AST elevada.
Nitrosureas
6 mercaptopurina
Ara – C
Cisplatino
Dacarbazina
L- Aspar
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22. Aspirina
 Hepatotoxicicidad es dosis –
dependiente.
 Mayor incidencia en pacientes con
enfermedades reumatológicas.
(inflamación crónica incrementa la
generación de radicales libres)
 Patrón clínico  hepatocelular.
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23. Azatioprina
 Pro-fármaco de 6 mercaptopurina.
 Patrón de daño  Mixto.
 Histología  balonización celular y
colestasis canalicular.

24. Isoniazida
 Patrón de daño hepatocelular
 Toxicidad identificada incluso en dosis profilácticas contra Tb
 Mayor incidencia en > edad y > severidad de Tb
 Acetilisoniazida  CYP2E1 acetilhidrazina  metabolitos reactivos.

25. Ácido valproico
 Elevación de transaminasas en un 11 a 30% de los consumidores.
 Dosis respuesta
 Más frecuente en niños que en adultos.
 Factores de riesgo:
 Edad menor de 2 años.
 Tratamiento anticomicial múltiple
 Retraso mental, malformaciones congénitas.
 Clínica cuadro parecido a hepatitis, coagulopatía, hipoglucemia empobrece el
pronóstico.
 Metabolismo por glucuronidación  pasa a través de membrana mitocondrial 
metabolitos tóxicos + efecto idiosincrático.

26. Carbamazepina:
metabolización vía óxidos
arena. Detoxificación por
enzimas de Fase II.
Ciclosporina: patrón de daño
mixto, metabolismo CYP450.
Eritromicina: patrón de daño
mixto, metabolismo por
CYP3A  metabolito tóxico
Ketoconazol: patrón de daño
mixto, lesión por
idiosincrasia.
Metotrexato: dosis bajas de
forma crónica causan fibrosis
hepática y esteatosis. Como
tratamiento antineoplásico
en dosis altas puede producir
hepatitis aguda.
Fenitoína: Incidencia de 2-4
por 100,000. Patrón de daño
hepatocelular + Síndrome
sistémico