Este documento resume la hipersensibilidad a anticonvulsivantes. Los anticonvulsivantes son una causa común de alergia a medicamentos que se presenta con una amplia gama de manifestaciones cutáneas y sistémicas. Las reacciones cutáneas graves no son raras. El diagnóstico incluye pruebas cutáneas e in vitro, mientras que el tratamiento requiere identificar un anticonvulsivante alternativo seguro.

1. Hipersensibilidad a
anticonvulsivantes
Dr. Mauricio Gerardo Ochoa Montemayor
Residente de segundo año de Alergia e Inmunología Clínica
Asesor: Dr. José Antonio Buenfil López

2. Introducción
Los• anticonvulsivantes (AEDs) son una causa común
de alergia a medicamentos.
Se• presentan con un amplia gama de
manifestaciones, desde rash hasta reacciones
sistémicas.
Las• reacciones cutáneas graves no son raras.
Ye YM, Thong BY, Park HS. Hypersensitivity to Antiepileptic Drugs. Immunol Allergy Clin N Am. 2014 Dr. Ochoa
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3. Historia
Bloch KM, Sills GJ, Pirmohamed M, Alfirevic A. Pharmacogenetics of antiepileptic drug-
induced hypersensitivity Pharmacogenomics (2014) 15(6), 857–868
Knowles SR, Dewhurst N, Shear NH. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: an
update. Expert Opin. Drug Saf. (2012) 11(5)
1934
Silber y Epstein:
Primera reacción a
fenilhidantoína
1938
Primeros efectos
tóxicos reportados
1950
Primer reporte de
caso de reaccióna
fenitoína
1980
Anticonvulsivantes
son reconocidos
como causa de
reacción adversa
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4. Clasificación
Goldenberg MM. Overview of Drugs Used For Epilepsy and Seizures. Etiology, Diagnosis,
and Treatment. Pharmacology and Therapy. July 2010. Vol. 35 No. 7
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5. Epidemiología
• Prevalencia variable dependiendo del
medicamento y la población estudiada.
• Tasa promedio de rash asociado 2.8%
• CBZ (5-17%)
• PHT (5-7%)
• LTG (5-10%)
• Reacciones cutáneas graves 1 en 1000 a 1 en
10,000
Ye YM, Thong BY, Park HS. Hypersensitivity to Antiepileptic Drugs. Immunol Allergy Clin N Am. 2014
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6. Epidemiología
• Incidencia de 1 en 100 en pacientes con
traumatismo craneoencefálico.
• Riesgo por fenitoína: 2.3-4.5 en 10,000
• Riesgo por carbamazepina: 1-4.1 por 10,000
Knowles SR, Dewhurst N, Shear NH. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: an update.
Expert Opin. Drug Saf. (2012) 11(5) Dr. Ochoa
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7. Epidemiología
Fernando SL. Drug-reaction eosinophilia and systemic symptoms and drug-induced
hypersensitivity syndrome. Australasian Journal of Dermatology (2014) 55, 15–23
Dr. Ochoa
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8. Epidemiología
Sasidharanpillai S, Riyaz N, Khader A, Rajan U. Severe Cutaneous Adverse Drug
Reactions: A Clinicoepidemiological Study. Indian J Dermatol 2015;60:102.
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9. Factores de riesgo
Antecedente de reacción a AED
Antecedentes familiares de reacción a AED
Edad
Infecciones virales
Trauma craneoencefálico
HLA-B 1502
HLA-A 3101
Atopia no influye en riesgo de reacciones
Ye YM, Thong BY, Park HS. Hypersensitivity to Antiepileptic Drugs. Immunol Allergy Clin N Am. 2014
Bosak M, Pore ̨bski G, Słowik A, Turaj W. Common allergies do not influence the prevalence of
cutaneous hypersensitivity reactions to antiepileptic drugs. Epilepsy Research 2017.
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10. Factores de riesgo
Población• de 60 pacientes chinos con antecedente de
reacción cutánea grave con AED aromáticos con uso de un
segundo AED como alternativa.
HLA• -A*2404:
Presente• en 10% de pacientes con reactividad cruzada
Presente• en 46% de pacientes tolerantes
HLA• -B*1502: (p=0.668)
Wang W, Hu F-Y, Wu X-T, An D-M. Genetic susceptibility to the cross-reactivity of aromatic
antiepileptic drugs-induced cutaneous adverse reactions. Epilepsy Research 2014.
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11. Factores de riesgo - edad
El• metabolismo de AED es edad-dependiente
Messenheimer• et al: rash por LTG más frecuente en
niños
La• incidencia de SJS por LTG es 10x mayor en niños
Riesgo de• reacciones cutáneas graves es mayor en
<12 años y >64 años.
Ye YM, Thong BY, Park HS. Hypersensitivity to Antiepileptic Drugs. Immunol Allergy Clin N Am. 2014 Dr. Ochoa
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12. Factores de riesgo - medicamentos
El factor de• riesgo más importante para rash con
LTG es antecedente de rash con AED (OR 3.62)
Medicamentos• concomitantes aumentan la
susceptibilidad
AVP + LTG• aumenta el riesgo de reacción a LTG
Las• reacciones más frecuentes: PHT, LTG y CBZ.
• <1% por otros medicamentos
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13. Patogénesis
Se• requiere un periodo de sensibilización de 7-10
días.
La• dosis no se relaciona con el inicio o gravedad de
la reacción
La• mayoría se desencadena por reacciones tipo IV.
CBZ y• sus metabolitos activan las células T
directamente
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14. Patogénesis
David B.K. Golden. Middleton's Allergy: Principles and Practice, 78, 1260-1273
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15. Patogénesis
Bloch KM, Sills GJ, Pirmohamed M, Alfirevic A. Pharmacogenetics of antiepileptic
drug-induced hypersensitivity. Pharmacogenomics (2014) 15(6), 857–868
Interacción
farmacológica
Haptenos
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16. Patogénesis
Chung W-H, Wang C-W, Dao R-L. Severe cutaneous adverse
drug reactions. Journal of Dermatology 2016; 43: 758–766 Dr. Ochoa
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17. Patogénesis
Chung W-H, Wang C-W, Dao R-L. Severe cutaneous adverse drug
reactions. Journal of Dermatology 2016; 43: 758–766
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18. Reactividad cruzada
Bloch KM, Sills GJ, Pirmohamed M, Alfirevic A. Pharmacogenetics of antiepileptic drug-
induced hypersensitivity. Pharmacogenomics (2014) 15(6), 857–868
Existe• una importante reactividad cruzada entre
AED aromáticos.
Alvestad• et al: 1 de cada 5 pacientes con CBZ, PHT,
OXC o LTG presentan rash.
PHT y CBZ• ocasionan sensibilidad mutua.
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19. Características clínicas
Ye YM, Thong BY, Park HS. Hypersensitivity to Antiepileptic Drugs. Immunol Allergy Clin N Am. 2014
Erupciones cutáneas leves Reacción cutánea grave
Eritema maculopapular SJS-TEN
Eritema multiforme DIHS-DRESS
Eritema fijo AGEP
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20. Características clínicas
Sasidharanpillai S, Riyaz N, Khader A, Rajan U. Severe Cutaneous Adverse Drug Reactions: A
Clinicoepidemiological Study. Indian J Dermatol 2015;60:102.
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21. Características clínicas
• Inicio de síntomas 1-12 semanas posterior a la
administración
• Fenitoína: 17-21 días
• Carbamazepina: 21-28 días
Knowles SR, Dewhurst N, Shear NH. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: an update.
Expert Opin. Drug Saf. (2012) 11(5) Dr. Ochoa
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22. Características clínicas
• Manifestaciones cutáneas:
• Rash con o sin afección a otros órganos (2-15%)
• Presente 2 semanas posterior a la administración
• Fenitoína: 5.9%
• Lamotrigina: 4.8%
• Carbamazepina: 3.7%
Knowles SR, Dewhurst N, Shear NH. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: an update.
Expert Opin. Drug Saf. (2012) 11(5) Dr. Ochoa
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23. Características clínicas
Pavlos R, Mallal S, Ostrov D, Buus S. T Cell-Mediated Hypersensitivity Reactions to Drugs.
ADR Tiempo de
inicio
Síntomas
SJS/TEN 2 meses Desprendimiento de la piel
1-10%: SJS / 10-30%: overlap / >30% TEN
Involucro de mucosas, fiebre, transaminasemia,
manifestaciones pulmonares e intestinales,
linfopenia.
Fiebre o rash previo
AGEP 1-3 días o 7-14
días
Eritema edematoso con erupción pustular estéril,
posible eosinofilia
DRESS/
DIHS
2 o más
semanas
Fiebre, rash, eosinofilia y/o linfocitosis, involucro
cutáneo.
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24. Características clínicas
Chung W-H, Wang C-W, Dao R-L. Severe cutaneous adverse drug
reactions. Journal of Dermatology 2016; 43: 758–766
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25. Características clínicas
Chung W-H, Wang C-W, Dao R-L. Severe cutaneous adverse drug reactions. Journal of Dermatology 2016; 43: 758–76
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26. Características clínicas
Chung W-H, Wang C-W, Dao R-L. Severe cutaneous adverse drug reactions. Journal of Dermatology 2016; 43: 758–766
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27. Características clínicas
Blaszczyk B, Szpringer M, Stanislaw J, Czuczwar et al. Single centre 20 year survey of antiepileptic
drug-induced hypersensitivity reactions. Pharmacological Reports. 2013, 65, 399-409.
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28. Características clínicas
Blaszczyk B, Szpringer M, Stanislaw J, Czuczwar et al. Single centre 20 year survey of antiepileptic
drug-induced hypersensitivity reactions. Pharmacological Reports. 2013, 65, 399-409.
Dr. Ochoa
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29. Características clínicas
Knowles SR, Dewhurst N, Shear NH. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: an update.
Expert Opin. Drug Saf. (2012) 11(5) Dr. Ochoa
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30. Características clínicas
Fernando SL. Drug-reaction eosinophilia and systemic symptoms and drug-induced
hypersensitivity syndrome. Australasian Journal of Dermatology (2014) 55, 15–23
Dr. Ochoa
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31. Diagnóstico
Se ha• demostrado la utilidad de las pruebas de
parche por ser más frecuentes las reacciones no-
inmediatas
VPP de• 80-90%
Ye YM, Thong BY, Park HS. Hypersensitivity to Antiepileptic Drugs. Immunol Allergy Clin N Am. 2014 Dr. Ochoa
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32. Diagnóstico
Mahmoud LB, Bahloul N, Ghozzi H, Kammoun B et al. Epicutaneous patch testing in delayed
drug hypersensitivity reactions induced by antiepileptic drugs. Therapie 2017.
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33. Diagnóstico
Grunnet K, TUrrentine JE. Patch Testing in the Diagnosis of Medication
Allergy. Curr Treat Options Allergy 2016
Dr. Ochoa
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34. Diagnóstico
Ye YM, Thong BY, Park HS. Hypersensitivity to Antiepileptic Drugs. Immunol Allergy Clin N Am. 2014
Medicamento Concentración (w/v) % Vehículo
Carbamazepina 1,10 Petrolato
Fenitoína 5,10 Petrolato
Lamotrigina 10,50 Petrolato
Fenobarbital 5,10 Petrolato
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35. Diagnóstico
Medicamento Prick IDR
Carbamazepina 20 mg/ml 2 mg/ml
Fenitoína 50 mg/ml 0.05-0.5 mg/ml
Lamotrigina ND ND
Fenobarbital 200 mg/mgl 2 mg/ml
Jares EJ. Hipersensibilidad a medicamentos: fundamento y manejo clínico. Médica Panaméricana 2017 Dr. Ochoa
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36. Diagnóstico
Barbaud A. Skin Testing and Patch Testing in Non-IgE-Mediated Drug
Allergy. Curr Allergy Asthma Rep (2014) 14:442
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37. Diagnóstico
Pruebas• in vitro
Prueba• de transformación linfocitaria
Prueba• de toxicidad linfocitaria (S 90%)
ELISPOT•
Detección• de CD69
Prueba• de provocación
Limitada a• casos no sugestivos de reacción a AED
o pruebas in vivo/in vitro no disponibles
Ye YM, Thong BY, Park HS. Hypersensitivity to Antiepileptic Drugs. Immunol Allergy Clin N Am. 2014
Mayorga C, Sanz ML, Gamboa P, García-Aviles MC. In Vitro Methods for Diagnosing Nonimmediate
Hypersensitivity Reactions to Drugs. J Investig Allergol Clin Immunol 2013; Vol. 23(4): 213-225
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38. Diagnóstico
Prueba• de transformación linfocitaria
Sensibilidad• de 70%
VPP y VPN altos•
Mejor• sensibilidad dentro del rango óptimo
MPE y SJS/TEN:• 1 semana
DRESS:• 5-8 semanas
Mayorga C, Sanz ML, Gamboa P, García-Aviles MC. In Vitro Methods for Diagnosing Nonimmediate
Hypersensitivity Reactions to Drugs. J Investig Allergol Clin Immunol 2013; Vol. 23(4): 213-225 Dr. Ochoa
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39. Tratamiento
• Suspender el medicamento sospechoso
• Erupciones cutáneas leves: tratamiento sintomático
• SJS-TEN
• Reposición de líquidos
• Termoregulación
• Desbridación
• Esteroides (?)
• IVIG (?)
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40. Tratamiento
Desensibilización•
Contraindicado• en reacciones graves
Podría• ser de utilidad en MPE
Reportes• de desensibilizaciones exitosas a fenitoína y
carbamacepina (1997).
Ye YM, Thong BY, Park HS. Hypersensitivity to Antiepileptic Drugs. Immunol Allergy Clin N Am. 2014 Dr. Ochoa
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41. Tratamiento
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42. Tratamiento
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43. Tratamiento
Lee J, Park EG, Lee M, Lee J. Desensitization to Oxcarbazepine: Long-Term
Efficacy and Tolerability. J Clin Neurol 2017;13(1):47-54 Dr. Ochoa
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44. Prevención
Chung W-H, Wang C-W, Dao R-L. Severe cutaneous adverse drug
reactions. Journal of Dermatology 2016; 43: 758–766
• Evitar el uso de medicamentos específicos en
grupos de riesgo.
• Tamizaje genético
• HLA B*1502 en Taiwan
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45. Conclusiones personales
Las• reacciones de hipersensibilidad son frecuentes
en los grupos de riesgo.
Los AEDs son de gran• importancia por su papel en
las reacciónes graves.
Se• deben conocer los medicamentos involucrados y
alternativas para el inicio y cambio de tratamiento
de epilepsia.
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46. ReferenciasYe YM, Thong BY, Park HS. Hypersensitivity to Antiepileptic Drugs. Immunol Allergy• Clin N Am.
2014
Bloch KM, Sills GJ,• Pirmohamed M, Alfirevic A. Pharmacogenetics of antiepileptic drug-induced
hypersensitivity. Pharmacogenomics (2014) 15(6), 857–868.
Chung W• -H, Wang C-W, Dao R-L. Severe cutaneous adverse drug reactions. Journal of
Dermatology 2016; 43: 758–766
Bosak M, Pore• ̨bski G, Słowik A, Turaj W. Common allergies do not influence the prevalence of
cutaneous hypersensitivity reactions to antiepileptic drugs. Epilepsy Research 2017.
Wang W, Hu F• -Y, Wu X-T, An D-M. Genetic susceptibility to the cross-reactivity of aromatic
antiepileptic drugs-induced cutaneous adverse reactions. Epilepsy Research 2014.
Knowles SR, Dewhurst N, Shear NH. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: an update.•
Expert Opin. Drug Saf. (2012) 11(5).
Goldenberg MM. Overview of Drugs Used• For Epilepsy and Seizures. Etiology, Diagnosis, and
Treatment. Pharmacology and Therapy. July 2010. Vol. 35 No. 7
Fernando SL.• Drug-reaction eosinophilia and systemic symptoms and drug-induced
hypersensitivity syndrome. Australasian Journal of Dermatology (2014) 55, 15–23
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47. Referencias• Fernando SL. Drug-reaction eosinophilia and systemic symptoms and drug-induced
hypersensitivity syndrome. Australasian Journal of Dermatology (2014) 55, 15–23
• Sasidharanpillai S, Riyaz N, Khader A, Rajan U. Severe Cutaneous Adverse Drug Reactions: A
Clinicoepidemiological Study. Indian J Dermatol 2015;60:102.
• Jares EJ. Hipersensibilidad a medicamentos: fundamento y manejo clínico. Médica Panaméricana
2017.
• Barbaud A. Skin Testing and Patch Testing in Non-IgE-Mediated Drug Allergy. Curr Allergy Asthma
Rep (2014) 14:442
• Blaszczyk B, Szpringer M, Stanislaw J, Czuczwar et al. Single centre 20 year survey of antiepileptic
drug-induced hypersensitivity reactions. Pharmacological Reports. 2013, 65, 399-409.
• Mahmoud LB, Bahloul N, Ghozzi H, Kammoun B et al. Epicutaneous patch testing in delayed drug
hypersensitivity reactions induced by antiepileptic drugs. Therapie 2017.
• Grunnet K, TUrrentine JE. Patch Testing in the Diagnosis of Medication Allergy. Curr Treat
Options Allergy 2016
• David B.K. Golden. Middleton's Allergy: Principles and Practice, 78, 1260-1273
• Lee J, Park EG, Lee M, Lee J. Desensitization to Oxcarbazepine: Long-Term Efficacy and
Tolerability. J Clin Neurol 2017;13(1):47-54
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