1. El documento discute los antidiabéticos no insulínicos, incluyendo la metformina, sulfonilureas, inhibidores de la DPP-4 y SGLT-2. 2. Explica que la metformina sigue siendo el tratamiento de primera línea, pero que las otras clases también tienen un papel. 3. Analiza los beneficios y riesgos de cada clase de fármacos, como su eficacia glucémica, efectos sobre el peso, y perfil de seguridad.

1. Antidiabéticos no insulínicos
¿Quién es quién?
@rincondesisifo

2. Declaro que no tengo conflicto de intereses con
ninguna de las empresas que comercializan los
medicamentos de los que voy a hablar a
continuación.
Actualmente trabajo como Farmacéutico de
Atención Primaria del Servicio Andaluz de Salud
en el Área de Gestión Sanitaria Nordeste de
Granada

4. Cuestión de principios…
1.- El TRATAMIENTO de elección de la DM2 es la modificación de los hábitos de vida
(es MUY probable que el paciente esté obeso, fume, no haga deporte…)
2.- ¿Quién dijo que modificar los hábitos de vida es fácil? (La vida empieza donde
acaban los centros de salud).
3.- Un aliado: la atención longitudinal (propia de la AP).
4.- Otro aliado: escucha al paciente (queja vs demanda).
5.- Otro más: la toma compartida de decisiones.
6.- ¿Quién dijo prisa? (el diabético lo será TODA su vida).
7.- No subas los escalones SOLO (el paciente, te necesita).
8.- Si el paciente se queda atrás, vuelve a por él (si no, nada tendrá sentido).
9.- El paciente diabético es un TODO, no una parte (huye del glucocentrismo)
10.- Recuerda que el objetivo de la atención al diabético, es su SALUD, no sus cifras
(sé mínimamente disruptivo).

5. ¡¡No le des la vuelta a la mano!!

9. Monoterapia Metformina
Gliclazida o glimepirida
iDPP4
iSGLT2
Pioglitazona
Repaglinida
Doble terapia
Gliclazida o glimepirida y
aGLP1 o
iDPP4 o
Insulina
iSGLT2 o
Pioglitazona o
Repaglinida
Triple terapia
Insulina
(sipacientesintomático)
Metformina
Metformina
Gliclazida o glimepirida o
aGLP1 o
iDPP4 o
Insulina
iSGLT2 o
Pioglitazona o
Repaglinida

11. Datos del Distrito Nordeste de
Granada. Noviembre 2016

12. Durante los últimos 8 años, el uso de
antihiperglucemiantes en DM2 ha cambiado
drásticamente. De forma global, el control
glucémico no ha mejorado y es deficiente en
¼ de los pacientes más jóvenes. Tampoco
ha cambiado la tasa de hipoglucemias
graves.

13. ¿Continúa siendo metformina
el fármaco de 1ª elección?

14. Apuntes sobre metformina
Ajuste posológico

15. Pacientes con insuficiencia renal
Apuntes sobre metformina

16. Pacientes con insuficiencia renal
Apuntes sobre metformina

17. - La metformina se puede utilizar en pacientes con
función renal reducida (TFG 30-59 ml/min)
ajustando la dosis.
- Si la TFG <30 ml/min continúa la contraindicación.
- Debe evaluarse la función renal al inicio del
tratamiento y después, al menos anualmente.
- OJO con las asociaciones!!

18. ...una cosa más
El uso de metformina en mujeres diabéticas
postmenopáusicas se asocia a una menor incidencia
de cáncer de mama invasivo. Estos resultados
pueden orientar futuros estudios que evalúen el uso
de metformina en la prevención y tratamiento del
cáncer de mama.

19. Hemos proporcionado nuevas evidencias de que las mujeres
diabéticas postmenopáusicas tienen un mayor riesgo de sufrir
un cáncer y morir por esta causa. Aquéllas que tomaron
metformina, en particular las que lo hicieron de forma crónica,
pueden tener un menor riesgo de desarrollar ciertos cánceres
y de morir por este motivo, en comparación con las que
tomaron otros antidiabéticos.

20. Los resultados de nuestro meta-análisis sugieren que la
metformina se asocia a un menor riesgo de sufrir adenomas y
cáncer colorrectal en pacientes con DM2.

21. ¿Sulfonilureas en
segundo escalón?
x

23. ¿Son las SU eficaces en el
control glucémico?

25. Microvasculares
¿Son eficaces desde un punto
de vista clínico?

26. Sobre las hipoglucemias...

27. En relación a las hipoglucemias
¿son todas las sulfonilureas iguales?
NO, todas no son iguales.
Glibenclamida es la sulfonilurea cuyo
uso se asocia a un mayor riesgo de
hipoglucemias y gliclazida, la que
menos.

28. Seguridad de las sulfonilureas

29. 6
5
4
3
2
1

32. A modo de ejemplo…

35. NO, todas no son iguales.
Glibenclamida es la sulfonilurea cuyo
uso se asocia a un mayor incremento
de peso y gliclazida, la que menos.
En relación al aumento de peso
¿son todas las sulfonilureas iguales?

36. Los pacientes que probablemente van a responder
mejor a una SU tienen las siguientes características:
1.- Diagnóstico reciente (<5 años)
2.- Peso 110-160% del ideal
3.- No insulinodependientes o con unas necesidades
de insulina <40 UI/día de insulina
Si se cumplen estos criterios, los fallos primarios son
<15%
Se recomienda utilizar preferentemente GLICLAZIDA
y GLIMEPIRIDA, por tener una eficacia similar y un
mejor perfil de seguridad que otras sulfonilureas
¿Qué perfil de paciente se puede beneficiar
del tratamiento con sulfonilureas?

37. iDPP-4 en el tratamiento
de la DM2

38. Disponible en: http://www3.gobiernodecanarias.org/sanidad/scs/content/f21d26d1-e764-11e4-aa6f-cfdf8d9a72f8/Infarma_vol6_n3_IDPP4.pdf
Foto de familia

39. IDPP-4: Mecanismo de acción
¿Tienen relación los iDPP4 con
la actividad pancreática?

41. ¿Son los iDPP4 eficaces en el
control glucémico?

42. ¿Son los iDPP4 eficaces desde un
punto de vista clínico?

43. Fármaco Ensayo clínico Publicación
Alogliptina EXAMINE N Engl J Med 2013; 369:1327-1335
Linagliptina CAROLINA Finalización prevista 09/2018
Saxagliptina SAVOR-TIMI 53 N Engl J Med 2013; 369:1317-1326
Sitagliptina TECOS N Engl J Med 2015; 373:232-242
Vildagliptina (No autorizada por la FDA) -

44. • Todos los estudios señalan que se comportan de forma
neutra con el peso, es decir, no lo incrementa.
• ¿Y en relación a las sulfonilureas?
¿Disminuyen el peso?
On pooling the means of weight change, we found a pooled weight
reduction at 12, 52, and 104 weeks of 0.8, 0.9, and 1.1 kg respectively in
patients who received DPP4-I compared to a pooled mean weight
gain of 0.8, 1.2, and 1.1 kg respectively in patients who received SU.
Compared with sulphonylureas, DPP4-I were associated with a smaller
decline in HbA1c (WMD, weighted mean differences 0.08%, 95% CI:
0.03–0.14, p = 0.001), and resulted in weight loss of 1.945 kg (95% CI:
-2.237 to -1.653, p < 0.0001)

45. Sobre la seguridad de los iDPP4
RAM GRAVES CON VILDAGLIPTINA
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
T. de la sangre y del sistema linfático
Infecciones e infestaciones
Neoplasias
T. psiquiátricos
T. congénitos, familiares y genéticos
T. musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
T. respiratorios, torácicos y mediastínicos
Trastornos cardiacos
Exploraciones complementarias
T. hepatobiliares
T. generales y alteraciones en el lugar de administración
T. de la piel y del tejido subcutáneo
T. renales y urinarios
T. del sistema nervioso
T. gastrointestinales
T. del metabolismo y de la nutrición
Reacciones adversas graves comunicadas al Sistema Español de Farmacovigilancia (FEDRA)
En general, son fármacos bien tolerados a
corto plazo. Las reacciones adversas más
frecuentes son gastrointestinales
(náuseas, dolor abdominal y diarrea)
cefalea y procesos respiratorios
infecciosos (bronquitis, rinofaringitis y
sinusitis)

46. Aspectos controvertidos de la
seguridad de los iDPP4
4
2
1
3
¿Producen cáncer de páncreas?
¿Producen ICC?
¿Producen artralgias?
¿Producen pancreatitis?
¿Qué otras RAM producen?5

47. Estado de la cuestión…
1 ¿Producen pancreatitis?
2 ¿Producen cáncer de páncreas?

48. Estado de la cuestión…
4
3 ¿Producen ICC?
¿Producen artralgias?

49. Estado de la cuestión…
5 ¿Qué otras RAM producen?

50. • No generalizar el uso de iDPP4. Hacer un seguimiento adecuado
de los pacientes y comunicar cualquier reacción adversa que se
sospeche.
• No utilizarlos sin las debidas cautelas en pacientes con riesgo de
pancreatitis o cáncer de páncreas.
• Utilizarlos con precaución en pacientes diabéticos con antecedentes
de enfermedad cardiovascular o varios factores de riesgo de
padecerla. Vigilar la aparición de síntomas de ICC(alogliptina y
saxagliptina).
• Tener presente que la aparición de artralgias u obstruciones
intestinales en el paciente diabético tratado con iDPP4 puede
deberse al tratamiento.
• A la hora de seleccionar un antidiabético, tener en cuenta que los
iDPP4 se han autorizado en base a una variable subrogada
(HbA1c) y que a día de hoy no han demostrado impacto alguno
sobre la morbimortalidad y las complicaciones asociadas a la DM2.
Recomendaciones de uso adecuado
de los iDPP4

51. SULFONILUREAS
 Gran eficacia hipoglucemiante
(↓%HbA1c ≈1,0-1,5)
 Eficacia clínica (UKPDS,
ADVANCE)
 Perfil de seguridad conocido y
gestionable
 Precio bajo
 Aumentan el peso
 Provocan hipoglucemias
V
E
N
T
A
J
A
S
 Bajo riesgo de hipoglucemias
 Efecto neutro sobre el peso
 Comodidad
 Eficacia hipoglucemiante
discreta (↓ %HbA1c ≈0,6-0,8)
 Menor experiencia clínica
 Sin resultados clínicos
 Riesgos desconocidos
 Precio elevado
D
E
S
V
E
N
T
A
J
A
S
Inhibidores de la DPP4

52. iSGLT-2 en el tratamiento
de la DM2

53. Foto de familia

54. ¿Cómo actúan los iSGLT-2?

56. SGLT2s average A1c reduction = 0.5 – 1 %
¿Son los iSGLT-2 eficaces en el
control glucémico?

57. ¿Son los iSGLT-2 eficaces en el
control glucémico?

58. ¿Disminuyen el peso?

59. ¿Son los iSGLT-2 eficaces desde
un punto de vista clínico?

60. Objetivo: evaluar los efectos de empagliflozina, en comparación con placebo, sobre la morbimortalidad en
pacientes con DM2 de alto riesgo cardiovascular sometidos al tratamiento habitual,
Conclusión: los pacientes con DM2 de alto riesgo cardiovascular tratados con empragliflozina tuvieron, en
comparación con placebo, una menor tasa de eventos de una variable de resultado cardiovascular combinada
y una menor mortalidad por cualquier causa, cuando se añadió dicho fármaco al tratamiento habitual.
¿Qué aporta el EMPA-REG OUTCOME?

61. 1.- Intervencionismo de los empleados de uno de los patrocinadores (Boehringer) quienes, además de participar
en el diseño, supervisaron su desarrollo y -lo que es peor- tuvieron acceso a los datos y al análisis de los mismos.
2.-Los resultados de las dosis de empagliflozina ensayadas se dan de forma conjunta. Y conjuntamente obtienen
en el resultado de la variable principal una significación estadística marginal que, sin embargo, no alcanzan por
separado lo que, según los autores, se debe al bajo número de eventos registrado.
3.- Hay una discordancia entre el resultado de la variable combinada y sus componentes, ya que los IAM (HR:
0,87; IC95% 0,70-1,09) y ACV (HR: 1,24; IC95% 0,92-1,67) no mortales, no alcanzan la significación estadística.
4.- La magnitud del resultado es pequeña e imprecisa. El NNT calculado es de 62 (IC95% entre 31 y 2.151).
5.- El resultado sobre la mortalidad por cualquier causa (HR: 0,68; 0,57-0,82) corresponde a una
variable secundaria y no es, propiamente dicha, un resultado del estudio sino que genera una hipótesis que
deberá ser refutada o confirmada en un ensayo clínico ad hoc.
6.- Los estrictos y extensos criterios de inclusión y, sobre todo, de exclusión merman la validez externa del
ensayo, dejando el posible beneficio al alcance de un reducido subgrupo de diabéticos con múltiples
condicionantes (haber sufrido un evento cardiovascular, no tener una glucemia fuera de control, >240 mg/dl en
ayunas, no padecer una hepatopatía, ni una IRC grave, no ser paciente oncológico, etc, etc).
¿Qué críticas se han hecho al
EMPA-REG OUTCOME?

66. ¿Son seguros los iSGLT2?

69. En monoterapia:
Se recomiendan canagliflozina, dapagliflozina y
empagliflozina, como una opción de tratamiento de la DM2
en adultos en los que la dieta y el ejercicio solos no
proporcionen el control glucémico adecuado y en los que la
metformina esté contraindicada o no sea tolerada, sólo si:
-De otra forma sería prescrito un iDPP4
- No es apropiado utilizar una sulfonilurea o pioglitazona
¿Cuál es su lugar en la terapéutica?

70. Doble terapia
En combinación con metformina, sólo si:
- El paciente no tolera/tiene contraindicada una sulfonilurea
- La persona tiene un riesgo significativo de hipoglucemia o sus consecuencias.
Triple terapia
Se recomiendan como una opción de tratamiento asociadas con:
- Metformina y una sulfonilurea
- Metformina y una glitazona (pioglitazona)
Se recomienda asociarlas a insulina con/sin otros antidiabéticos como una
opción del tratamiento de la DM2
No se recomienda la triple terapia de dapaglifozina con metformina y una
sulfonilurea, excepto en el contexto de un ensayo clínico.
¿Cuál es su lugar en la terapéutica?

71. Lugar en la terapéutica de los iSGLT2

72. • Los iSGLT2 constituyen un interesante subgrupo de antidiabéticos por su
novedoso mecanismo de acción, no dependiente de la insulina.
• Su eficacia antihiperglucemiante es modesta en relación a otros
antidiabéticos.
• El estudio EMPA REG OUTCOME ha demostrado que añadir
empagliflozina a un subgrupo muy específico de antidiabéticos puede
prevenir los eventos incluidos en una variable combinada que incluía la
muerte de origen cardiovascular.
• No obstante lo anterior, los resultados son discretos, proceden de un
solo ECA y están a la espera de ser confirmados o refutados por los
estudios que están en marcha.
• Los iSGLT2 han sido asociados a reacciones adversas graves. Su perfil
de seguridad aún no está del todo perfilado.
• No se recomienda hacer un uso extensivo de los iSGLT. Y en concreto:
• Su posicionamiento terapéutico es la 3ª línea de tratamiento, en
monoterapia (tras metformina y SU) o asociado a metformina o insulina,
en doble terapia o asociado a metformina+ SU o pioglitazona y a
metformina+ insulina en triple terapia, siempre como alternativa a las SU.
Recomendaciones de uso adecuado de los iSGLT2

73. Análogos del GLP-1 en el
tratamiento de la DM

74. Foto de familia
Fármaco Posología Acción
Albiglutida 1 vez/semana
↑ Insulina
↓Glucagón
↓Vac. gástrico
↑ Saciedad
Dulaglutida 1 vez/semana
Exenatida 2 veces/día
Exenatida ER 1 vez/semana
Liraglutida 1 vez/semana
Lixisenatida* 1 vez/día

75. ¿Tienen relación los aGLP-1 con
la actividad pancreática?

76. ¿Son eficaces en el control
de la glucemia?

77. Abril 2018
Abril 2019
Dic 2015
Ago 2015
¿Son seguros desde un punto
de vista cardiovascular?
Semaglutida(*) SUSTAIN-6
Sept 2016
0,5 mg/1 mg
SC semanal
Tiempo transcurrido hasta muerte de
origen CV, IAM y ACV no mortales
~3.300

78. Estudio LEADER

79. Estudio LEADER
Fortalezas
1.- Tamaño muestral, duración del estudio.
2.- Buen diseño. Buena ejecución.
3.- Comportamiento neutro de la liraglutida respecto a la ICC (como otros aGLP1).
Limitaciones
1.- Los eventos ocurridos tras la última visita no fueron registrados.
2.- Seguridad a largo plazo desconocida.
¿ Qué desconocemos?
1.- Validez externa de los resultados en pacientes con menor RCV.
2.- Por la duración del estudio no se conoce el impacto sobre las complicaciones
microvasculares.
3.- Los resultados no son concordantes con los de estudios previos de liraglutida.
4.- No se conoce el mecanismo por el cual ↓mortalidad CV o por cualquier causa dado
que los IAM y ACV no fueron estadísticamente significativos.

80. Estudio SUSTAIN-6

81. Otros resultados de interés incluyen la variación en la HbA1c (-0,7% y -0,5%
en los tratados con 0,5 y 1 mg/semana de semaglutida,
respectivamente vs placebo), peso (-2,9 y -4,3 kg, idem) y presión sistólica (-
1,3 y -2,6 mm Hg, idem).
El número de abandonos por reacciones adversas entre los tratados con
semaglutida se duplicó, frente a placebo (ver tabla 3). Los efectos adversos
más frecuentes fueron de tipo gastrointestinal (náuseas, vómitos y diarreas).
Por último, destacamos que con el comparador activo se registró un mayor
número de retinopatías y menor de nefropatías.
Los resultados en la variable principal son favorables a semaglutida
(HR:0,74; IC95% 0,58 a 0,95) con una RAR: 2,3 (NNT: 44; IC95% 24 a
208)

82. ¿Disminuyen el peso?

83. ¿Son seguros los análogos
del GLP-1?

84. ¿Producen cáncer de páncreas?
¿Producen cáncer medular de tiroides?
¿Qué otras RAM producen?
¿Producen pancreatitis?
4
2
1
3
Aspectos controvertidos de la
seguridad de los aGLP-1

85. ¿Producen cáncer de páncreas?
¿Producen pancreatitis?
2
1

86. ¿Producen cáncer medular de tiroides?
¿Qué otras RAM producen?
4
3
5
¿Producen problemas en el tracto biliar?

89. Lugar en la terapéutica de los
análogos del GLP-1
1.- Si la triple terapia con metformina y otros dos fármacos no es
efectiva, no se tolera o está contraindicada, considerar la terapia
combinada de meformina + SU + un análogo del GLP-1 en pacientes:
- Con un IMC ≥35 kg/m2 algún problema relacionado con la obesidad
- Con un IMC <35 kg/m2 si la insulinoterapia tiene implicaciones
ocupacionales significativas o la pérdida de peso pueda beneficiar
otras patologías relacionadas con la obesidad.
2.- Continuar el tratamiento con análogos del GLP-1 si hay una
respuesta beneficiosa (una reducción de la HbA1c de al menos un 1%
y una pérdida de peso de al menos el 3% en 6 meses.
3.- Asociar un análogo del GLP-1 a insulina con supervisión de un
especialista y el seguimiento de un equipo multidisciplinar.

90. Lugar en la terapéutica de los
análogos del GLP-1

91. • No hacer un uso extensivo de los análogos del GLP-1, ajustando
su uso las recomendaciones de los informes de posicionamiento
terapéutico, cuando están disponibles.
• Debe evitarse su uso en pacientes con historial de pancreatitis y
estar vigilantes ante la aparición de síntomas.En cualquier caso, se
debe comunicar la aparición de cualquier reacción adversa.
• No olvidar que estos fármacos producen hipoglucemias, sobre
todo asociados a otros hipoglucemiantes (SU o insulina).
• Se recomienda no asociarlos a iDPP4.
• Recordar que no están autorizados para su uso en personas con
DM1 ni en el tratamiento de la cetoacidosis.
• Se debe evaluar el tratamiento pasados 6 meses y mantenerlo sólo
si se ha logrado una respuesta favorable(reducción de al menos
1% de HbA1c y una pérdida de peso de al menos un 3%).
Recomendaciones de uso adecuado
de los análogos del GLP-1

95. Para finalizar…
¡No le des la vuelta a la mano!

96. Gracias!!
@rincondesisifo
elrincondesisifo.org